專利名稱：：納米顆粒卡維地洛制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及納米顆粒卡維地洛制劑以及制備和使用該制劑的方法。本發明制劑在治療高血壓(血壓過高)、充血性心力衰竭、癌癥、病毒感染、精神病相關情況以及類似情形。
背景技術：
：關于卡維地洛的背景高血壓增加了心臟和動月永的工作量。如果它持續長時間，則心臟和動脈也許會不能適當地起作用。這能夠損害腦血管、心臟和腎，導致中風、心力衰竭或腎衰竭。高血壓也可增加心臟疾病發作的風險。如果血壓受到控制，那么發生這些問題的可能性較'J、。心力衰竭可被定義為心臟功能異常造成心臟泵送血液的速度達不到組織代謝的要求的情形。癥狀通常是非特異性的，并且包括疲勞、呼吸困難、踝肺以及運動障礙。慢性心力衰竭(CHF)總患病率估計為每1000人有10-20人，全年發病率為每1000人1-5人。隨著年齡增長，患病率和發病率兩者都上升。McDonagh等人的"EpidemiologyandPathophysiologyofHeartFailure,"Medicine,26:111-5(1998)。心力衰竭是發病和死亡的主要原因。Id.CHF被認為比其它慢性內科病癥更損害生活質量。患CHF病人的Id.預后取決于嚴重性(如癥狀和運動能力所示)、年齡和性別，男性病人的預后較差。Id.心力衰竭病人需要終身治療。藥物治療的目的是改善病人的生活和生存質量兩方面。利尿劑和血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑與非藥物計量相結合形成了初期治療的基石出。Davies等人的"ABCofHeartFailure:Management:Diuretics,ACEInhibitors,andNitrates,，，BMJ,320:428-31(2000)。在所選擇病人中可加入地高辛。現今有大量臨床數據證明患CHF病人使用P-阻斷劑的效力是由于左心室收縮功能不全導致的。SharpeN.，"BenefitsofBeta-BlockersforHeartFailure:Provenin1999,，，Lancet,353:1988-9(1999);Califf等人的"Beta-BlockerTherapyforHeartFailure,，，JAMA,283:1335-7(2000)。卡維地洛屬于被稱為P-腎上腺素抑制劑、p-抑制劑或更通常的P-阻斷劑的一類藥。(3-阻斷劑通過影響對身體某些部分中一些神經沖動的響應起作用，結果它們通過減少心臟的工作量而減少了心臟對對血和氧的需要。它們還有助于心臟更有規律地跳動。P-抑制劑還可使心臟心律不齊減輕一些。卡維地洛;故用于治療高血壓(血壓過高)。卡維地洛也用于防止充血性心力衰竭進一步惡化，并結合其它治療例如利尿劑、地高辛和ACE抑制劑。卡維地洛通過減弱交感神經系統的作用可能在心力衰竭中起作用。卡維地洛增大了左心室射血分數，降低心肺血管壓力、降低心搏率并且防止左心室由于連續4吏用而逐步增大。卡維地洛,支用于治療心臟病發作后左心室功能紊亂。當左心室(心臟供血的主要腔室)變硬和增大時出現左心室功能紊亂并且可引起肺充血。(3-阻斷劑由美國食品藥品管理局核準用于心力衰竭，其包括美托洛爾(Toprol-XL)和卡維地洛(COREG)。美托洛爾阻斷P-1受體，卡維地洛阻斷f3-l、p-2和a-受體，兩種藥對于心力衰竭都是有益的，雖然卡維地洛將血壓降低得更多。卡維地洛也可用于治療其它情形。例如最近已經報道卡維地洛具有抗癌活性。見美國專利號6,632,832"卡維地洛及其異構體的抗癌活性"，描述了利用卡維地洛及其異構體來抑制癌細胞的表皮生長因子和血小板衍生生長因子的依賴性增殖。所治療的癌癥示例包括結腸癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、減H癌、肺癌、黑素瘤、惡性^質瘤、口腔癌以及白血病。另外，WO98/38986描述了使用卡維地洛治療和防止病毒感染，以及美國專利號6,365,618"利用精神病藥、卡維地洛治療或預防遲發性運動障礙、遲發性肌張力不全、遲發性靜坐不能的新方法"描述了卡維地洛治療精神病的用途。該參考資料還教導了卡維地洛可用于改善其中使用了多巴胺阻斷藥物的精神病治療，例如躁狂性發作、嚴重抑郁發作以及精神病特別是精神分裂癥和情感分裂性精神障礙。一些美國專利描述了非納米顆粒卡維地洛包括(但不限于)美國專利號4,503,067"。卡唑基-(4)-氧基丙醇胺化合物及治療組合物"，美國專利號5,760,069"用于降低由于充血性心力衰竭導致的死亡率的治療方法"，以及美國專利號5,902,821"。卡唑化合物治療充血性心力衰竭的用途"。關于在臨床試驗中卡維地洛治療，報道的不利情況包括頭昏眼花(關于卡維地洛，約3個病人中有一個)、心博徐緩、血壓過低、水腫、上呼吸道感染、疲勞、頭暈、呼吸淺促、胸痛(關于卡維地洛，約7個病人中有一個)、低心博率和低血壓、腹瀉(關于卡維地洛，約7個病人中有一個)、高血糖(導致重量增加)、陽痿(在COREG⑧臨床試驗中，每50個男人有l-2人出現陽痿)；現實數量可能高至15%(Am.J.Hypertens.,14:27-31，70-73(2001))，抑郁癥、惡心、嘔吐、背痛、失眠或頭痛。在美國，市售卡維地洛的商品名為COREG(GlaxoSmithKline)(在其它國家市售卡維地洛為其它商品名，例如DilitrendTM、DimitoneTM、EucardicTM和KredexTM)。COREG⑧是含有3.125mg、6.25mg、12.5mg或25mg卡維地洛的白色橢圓形薄膜包衣片。6.25mg、12.5mg或25mg片劑是TILTAB片劑。非活性成分由膠態二氧化硅、交聚維酮、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、聚維酮、蔗糖和二氧化鈦。對于不同的病人，卡維地洛的劑量將是不同的。以下信息僅包括卡維地洛的平均劑量。對于口服劑型(片劑)(a)充血性心力衰竭成人一3.125mg—日兩次，與食物一起服用；(b)心臟病發作后高血壓或左心室功能紊亂成人一6.25mg—日兩次與食物一起服用。對于充血性心力衰竭，〈85kg病人的最大推薦劑量是25mg每日兩次，而〉85kg病人是50mg每日兩次。對于高血壓，推薦卡維地洛初始劑量為6.25mg每曰兩次，每日最大劑量為50mg。藥物動力學在口服之后，COREG(卡維地洛)被迅速廣泛地吸收，由于首過代謝程度很大，絕對生物利用度約為25%-35%。口服之后，卡維地洛的表觀平均完全清除半衰期通常在7-10小時范圍內。所達到的血漿濃度與口服劑量成比例。當與食物一起服用時，吸收速度減緩，如達到血漿水平峰值時間延遲所證明的，生物利用度的程度沒有顯著性差異。建議病人與食物一起服用COREG(卡維地洛)以使起立性低血壓的風險減至最小。卡維地洛經歷立體選擇性首過代謝，健康受治療者在口服之后，R(+)-卡維地洛血漿水平高于S(-)-卡維地洛約2-3倍。R(+)-卡維地洛的平均表觀完全清除半衰期在5-9小時范圍內，與之相比，S(-)-ii對映異構體為7-11小時。B.有關納米顆粒活性劑組合物的背景納米顆粒活性劑組合物，其首先被描述在美國專利號5,145,684("'684專利")中，是由可溶性差的治療或診斷劑構成的顆粒，其表面上吸附或結合了非交聯表面穩定劑。'684專利沒有描述卡維地洛的納米顆粒組合物。制備納米顆粒活性劑組合物的方法被描述在例如美國專利號5,518,187和5,862,999中，兩者都是"藥物研磨方法";美國專利號5,718,388,"藥物研磨連續法";以及美國專利號5,510,118"含納米顆粒的治療組合物的制備方法"。納米顆粒活性劑組合物也被描述在例如美國專利號5,298,262"離子型濁點改性劑防止消毒期間顆粒聚集的用途"；5,302,401"減小冷凍干燥期間粒度增長的方法"；5,318,767"可用于醫療圖像的X射線對比組合物"；.5,326,552"采用高分子量非離子型表面活性劑的納米顆粒X射線血池對比劑的新制劑"；5,328,404"采用碘化芳族丙二酸酯的X射線成像方法"；5,336,507"采用帶電磷脂減少納米顆粒聚集的用途"；5,340,564"防止顆粒聚集和增加穩定性的含OlinlO-G制劑"；5,346,702"采用非離子型濁點改性劑使消毒期間納米顆粒聚集減至最小的用途，，;5,349，957"非常小磁性右旋糖酐顆粒的制備和磁性";5,352,459"采用凈化表面改性劑防止消毒期間顆粒聚集的用途，，；5,399,363和5,494,683,兩者都是"表面改性的抗癌納米顆粒"；5,401,492"作為》茲共振增強劑的水不溶性非磁性錳粒"；5,429,824"泰洛沙泊作為納米顆粒穩定劑的用途"；5，447,710"采用高分子量非離子型表面活性劑制備納米顆粒X射線血池對比劑的方法"；5,451,393"可用于醫療圖〗象的X射線對比組合物"；5,466,440"口服胃腸診斷X射線對比劑與可藥用粘土組合的制劑"；5,470,583"含有帶電磷脂以減少聚集的納米顆粒組合物的制備方法"；5,472,683"混合有氨基甲酸酐作為納米顆粒X射線對比劑用于血池和淋巴系統成^象的納米顆粒i貪斷"；5,500,204"作為X射線對比劑用于血池和'淋巴系統成^f象的納米顆粒i貪斷二聚物"；5,518,738"納米顆粒NSAID制劑";5,521,218"用作X射線對比劑的納米顆粒硤二帕胺(Iododipamide)衍生物"；5,525,328"用于血庫和淋巴系統成像的納米顆粒診斷用的Diatrizoxy酉旨X射線對比劑，，；5,543,133"含有納米顆粒的X射線對比組合物的制備方法"；5,552,160"表面改性的NSAID納米顆粒"；5,560,931"作為可消化油或脂肪酸中納米顆粒分散體的混合物制劑"；5,565,188"作為納米顆粒表面改性劑的聚亞烷基嵌段共聚物"；5,569,448"作為納米顆粒組合物的穩定劑涂層的硫酸化非離子嵌段共聚物表面活性劑"；5,571,536"作為可消化油或脂肪酸中納米顆粒分散體的混合物制劑"；5,573，749"混合有羧酸酐作為X射線對比劑用于血庫和淋巴系統成像的納米顆粒診斷"；5,573,750"診斷成像X射線對比劑"；5,573,783"具有保護性外包衣的可再分散納米顆粒薄膜基體"；5,580,579"采用通過高分子量線性聚(氧化乙烯)聚合物穩定的納米顆粒在胃腸道內特定位置粘合"；5,585,108"口服胃腸治療劑與可藥用粘土組合的制劑"；5,587,143"作為納米顆粒組合物穩定劑涂層的環氧丁烷-氧化乙烯嵌段共聚物表面活性劑"；5,591,456"作為分散體穩定劑的具有羥丙基纖維素的磨制萘普生"；5，593,657"通過非離子和陰離子型穩定劑穩定的新鋇鹽制劑"；5,622,938"用于納米晶體的糖基表面活性劑"；5,628,981"口服胃腸診斷X射線對比劑和口服胃腸治療劑的改進制劑"；5,643,552"混合有碳酸肝作為用于血庫和淋巴系統成像的X射線對比劑的納米顆粒診斷"；5,718,388"藥物研磨連續法";5,718,919"含有布洛芬的R(-)對映體的納米顆粒"；5,747,001"含有倍氯米^H內米顆粒分散體的氣霧劑"；5,834,025"減少靜脈注射給藥納米顆粒制劑引起有害的生理反應"6,045,829"采用纖維素類表面穩定劑的艾滋病病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結晶制劑";6,068,858"采用纖維素類表面穩定劑的艾滋病病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結晶制劑的制備方法"；6,153,225"納米顆粒萘普生的注射用制劑，，；6,165,506"納米顆粒萘普生的新固態劑型"；6,221,400"采用艾滋病病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結晶制劑的哺乳動物治療方法"；6,264,922"含納米顆粒分散體的霧狀噴霧劑"；6,267,989"防止納米顆粒組合物中晶體生長和顆粒聚集的方法"；6，270,806"使用PEG衍生脂質作為納米顆粒組合物的表面穩定劑的用途"；6,316,029"迅速分解固態口服劑型"；6,375,986"含有聚合物表面穩定劑與磺琥辛酯鈉的增效組合的固體劑量納米顆粒組合物"；6,428,814"具有陽離子表面穩定劑的生物粘附納米顆粒組合物"；6,431,478"小型磨機"和6,432,381"耙向給藥到上和/或下胃腸道的方法"；6,592，卯3"含有聚合物表面穩定劑與磺基琥珀酸辛基酯鈉鹽的增效組合的納米顆粒分散體，，；6,582,285"衛生濕磨裝置，，；6,656,504"含有無定形環孢霉素的納米顆粒組合物"；6,742,734"用于磨制原料的系統和方法"；6,745,962"小型磨機及其方法";6,811,767"納米顆粒藥物的液滴氣霧劑"；6,卯8,626"具有立即釋放和控釋特征組合的組合物"；6,969,529"含有乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物作為表面穩定劑的納米顆粒組合物"；6,976,647"用于磨制原料的系統和方法"；6,991,191"小型磨機的使用方法"以及7,101,576"納米顆粒甲地孕酮制劑"，將其全部特別引入作為參考。另外，美國專利公開號20070015719"納米顆粒克拉霉素制劑"；美國專利公開號20070003628"納米顆粒氯吡格雷格制劑"；美國專利公開號20070003615"納米顆粒氯吡格雷和阿司匹林組合制劑，，；美國專利公開號20060292214"納米顆粒樸熱息痛制劑"；美國專利7>開號20060275372"納米顆粒格列衛制劑，，；美國專利7>開號20060246142"納米顆粒壹唑啉衍生物制劑"；美國專利公開號20060246141"納米顆粒脂肪酶抑制劑制劑"；美國專利公開號20060216353"納米顆粒皮質類固醇及抗組胺劑制劑"美國專利公開號20060210639"納米顆粒二膦酸鹽組合物"；美國專利公開號20060210638"納米顆粒免疫抑制化合物的注射用組合物"；美國專利公開號20060204588"納米顆粒非那甾胺、度他雄胺或鹽酸坦索羅辛及其混合物的制劑，，；美國專利公開號20060198896"納米顆粒苯并二氮雜萆類的氣霧劑和注射用制劑"；美國專利公開號20060193920"有絲分裂原激活(MAP)激酶抑制劑的納米顆粒組合物，，；美國專利公開號20060188566"多西他賽及其類似物的納米顆粒制劑；美國專利公開號20060165806"納米顆粒坎地沙坦制劑"；美國專利公開號20060159767"納米顆粒比卡魯胺制劑，，；美國專利公開號20060159766"納米顆粒他克莫司制劑";美國專利公開號20060159628"納米顆粒苯并噻吩制劑"；美國專利^^開號20060154918"注射用納米顆粒奧氮平制劑，，;美國專利公開號20060121112"托吡酯藥用組合物"；美國專利公開No.20020012675Al"控釋納米顆粒組合物"；美國專利7>開號20040195413Al"用于磨制原料的組合物及方法"；美國專利公開號20040173696Al"磨制樣i量納米顆粒候選化合物"；美國專利^^開號20050276974"納米顆粒費伯利特制劑"；美國專利公開號20050238725"具有縮氨酸作為表面穩定劑的納米顆粒組合物"；美國專利公開號20050233001"納米顆粒甲地孕酮制劑"；美國專利7>開號20050147664"含有抗體的組合物以及利用其粑向給藥納米顆粒活性劑的方法，，；美國專利公開號20050063913"新美他沙酮組合物"；美國專利7>開號20050042177"西地那非游離石威的新組合物"；美國專利7>開號20050031691"凝膠穩定納米顆粒活性劑組合物"；美國專利公開號20050019412"新格列吡漆組合物，，；美國專利公開號20050004049"新灰黃霉素組合物"；美國專利公開號20040258758"納米顆粒托吡酯制劑"；美國專利公開號20040258757"穩定納米顆粒活性劑的液體劑量組合物"；美國專利公開號20040229038"納米顆粒美洛昔康制劑，，；美國專利公開號20040208833"新氟替卡松制劑，，；美國專利公開號20040156895"含有普魯蘭多糖的固體劑型，，；美國專利公開號20040156872"新尼美舒利組合物"；美國專利公開號20040141925"新去炎松組合物"；美國專利公開號20040115134"新硝苯地平組合物"；美國專利公開號20040105889"低粘度液體劑型"；美國專利公開號20040105778"固體納米顆粒活性劑的Y輻射"；美國專利公開號20040101566"新過氧化苯甲酰組合物"；美國專利7>開號20040057905"納米顆粒丙酸倍氯米+〉組合物"；美國專利7>開號20040033267"血管生成抑制劑的納米顆粒組合物"；美國專利爿^開號20040033202"納米顆粒固醇制劑及新固醇組合"；美國專利/>開號20040018242"納米顆粒制霉菌素制劑"；美國專利7>開號20040015134"藥物傳遞系統及方法"；美國專利公開號20030232796"納米顆粒普利醇制劑和新普利醇組合，，；美國專利公開號20030215502"易碎性減小的速溶劑型";美國專利公開號20030185869"具有溶菌酶作為表面穩定劑的納米顆粒組合物"；美國專利公開號20030181411"有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶抑制劑的納米顆粒組合物"；美國專利公開號20030137067"具有立即釋放和控釋特征結合的組合物，，；美國專利公開號20030108616"含有乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯基酯的共聚物作為表面穩定劑的納米顆粒組合物，，；美國專利公開號20030095928"納米顆粒胰島素"；美國專利公開號20030087308"利用小型磨4幾或微射流4支術的高通量篩選方法"；美國專利公開號20030023203"藥物傳遞系統和方法"；美國專利公開號20020179758"磨制原料的系統及方法"；以及美國專利爿>開號20010053664"衛生濕磨裝置，，，描述了納米顆粒活性劑組合物并且特別引入作為參考。非晶微粒組合物被描述在例如美國專利號4,783,484"顆粒組合物及其用作抗菌劑"；4,826,689"由水不溶解有機化合物制備尺寸均勻顆粒的方法"；4,997,454"由不溶解化合物制備尺寸均勻顆粒的方法"；5,741,522"用于夾氣泡在其內的超微、不聚集的尺寸均勻多孔顆粒及方法，，；以及5,776,496"增強超聲背向散射的超微多孔顆粒"。本領域需要具有生物利用度大、發生率減少、頻率降低或有害情況嚴重性降低、劑量減少及其它改進劑量特征的卡維地洛組合物。本發明滿足這些需要。發明概述本發明涉及含有卡維地洛的納米顆粒組合物。該組合物包括卡維地洛和吸附在或締合在卡維地洛顆粒表面上的至少一種表面穩定劑。該納米顆粒卡維地洛的有效平均粒度小于約2000nm。本發明的優選劑型是固體劑型，雖然可利用任何可藥用劑型。本發明另一方面涉及包括本發明納米顆粒卡維地洛制劑的藥物組合物，該藥物組合物包括卡維地洛、至少一種表面穩定劑和可藥用載體以及任何所需賦形劑。本發明另一方面涉及一種納米顆粒卡維地洛組合物，較之傳統微晶或可溶性卡維地洛制劑，其具有改進的藥物代謝分布。在又一實施方式中，本發明包括這樣的卡維地洛組合物，其中將該組合物給藥到處于禁食狀態的受治療者與將該組合物給藥到處于進食狀態的受治療者相比產生相似或生物等效吸收速率，這是通過測量AUC、Cmax、Tmax或其組合而得到的。本發明的另一實施方式涉及的納米顆粒卡維地洛組合物另外還包括可用于治療高血壓、充血性心力衰竭或有關情形的一種或多種化合物。本發明進一步公開了一種制備本發明納米顆粒卡維地洛組合物的方法。該方法包括4吏卡維地洛與至少一種表面穩定劑接觸一定時間并且穩定劑可與卡維地洛在卡維地洛尺寸縮減之前、期間或之后進行接觸。本發明還涉及使用本發明的納米顆粒卡維地洛組合物治療或預防例如高血壓、充血性心力衰竭、癌、病毒介入的情形，精神病有關情形例如遲發性運動障礙、遲發性肌張力不全和遲發性靜坐不能以及相關情形。前述概要說明和以下詳細說明兩者都是示范性的并且意在提供如權利要求所要求的本發明的進一步說明。對于本領域技術人員來說，從以下本發明的詳細i兌明中將顯而易見本發明的其它目的、優點和新特征。本發明的詳細描述A.介紹本發明涉及包4舌卡維地洛的納米顆粒組合物。該組合物包括卡維地洛并優選包括至少一種吸附在或與該藥物表面締合的表面穩定劑。該納米顆粒卡維地洛的有效平均粒度小于約2000nm。粒卡維地洛制劑的優點包括"(但不^艮口于)(1)'更小片劑或其它固體劑型尺寸，或制劑的給藥頻率更小；(2)與傳統的卡維地洛微晶或可溶性劑型相比，為了得到相同的藥理學效果所需的藥劑量更小；(3)生物利用度增加；(4)藥代動力學曲線例如Tmax,Cmax,和/或AUC得到改進；(5)當進食給藥與對禁食給藥相比較時，納米顆粒卡維地洛組合物有大體上相似或生物等效的藥代動力學曲線；(6)與傳統的卡維地洛微晶或可溶性型相比，納米顆粒卡維地洛組合物的分解速率增大；(7)與傳統的卡維地洛微晶或可溶性型相比，不利事件的發生率、頻率、或嚴重度減小；以及(8)納米顆粒卡維地洛組合物與可用于治療高血壓、充血性心力衰竭及有關情形的其它活性劑聯合使用。本發明還包括納米顆粒卡維地洛組合物和一種或多種無毒性生理可接受載體、助劑或賦形劑，其共同被稱為載體。該組合物可被配制成用于口服的固體、液體或氣霧劑形式、用于非腸道注射(例如靜脈內、肌肉或皮下)、陰道、鼻、直腸、目艮、局部(粉劑、藥膏或藥水)、口腔、腦池內、腹膜內、或局部給藥等。本發明的一種優選劑型是用于口服的固體劑型，雖然任何可藥用劑型都可被采用。可例舉的固體劑型包括(但不限于)片劑、膠嚢、小藥嚢、錠劑、粉劑、丸劑或粒劑。本發明的劑型，包括固體劑型，可以是例如速溶劑型、控釋劑型、凍干劑型、緩釋劑型、持續釋放劑型、脈沖式釋放劑型、立即釋放和控釋混合劑型，或其組合。優選固體劑量片劑制劑。B.定義在此使用幾個定義來描述本發明，如以下及整個本申請中所述。在此使用的術語"有效平均粒度，，是指當例如通過沉降場流動分離法、質子關聯能鐠法、光散射、碟式離心分離法或本領域技術人員已知的其它方法，以重量或其它適當的測量技術(即以體積、數量等)計，至少50%的納米顆粒卡維地洛粒子的粒度為小于約2000nm。在此使用的術語"約，，，本領域普通沖支術人員應理解并且在上下文中使用其之處多少有一點變化。對于本領域普通技術人員來說，如果該術語在上下文中使用其之處給出的使用不清楚，則"約，，是指等于加上或減去該特定范圍的10%。關于在此使用的"穩定"卡維地洛顆粒，該術語意味著(但不限于)一種或多種以下參數(1)由于顆粒中間吸引力或相反粒度隨時間顯著增長，卡維地洛顆粒不會略微絮凝或聚結；(2)卡維地洛顆粒的物理結構不會隨時間改變，例如由非晶相轉化為結晶相；(3)卡維地洛顆粒是化學穩定的；和/或(4)本發明納米顆粒的制備中卡維地洛沒有在熔點或之上進行了加熱步驟。術語"傳統的"或"非納米顆粒活性劑"是指可溶性或有效平均粒度大于約2000nm的活性劑。在此定義的納米顆粒活性劑的有效平均粒度小于約2000nm。在此使用的詞組"水溶性差藥物，，是指那些藥物在水中溶解度小于約30mg/ml，優選為小于約20mg/ml,優選為小于約10mg/ml,或優選為小于約1mg/ml。在此使用的詞組"治療有效量"是指該藥劑量對于給藥到需要這種治療的有效數量受治療者提供特定的藥理學反應。要強調的是，在特定情形下將治療有效量藥物給藥到特定受治療者并不總是對治療此處所述的情形/病癥有效，即使該劑量纟皮那些本領域技術人員認為是治療有效量。C.納米顆粒卡維地洛組合物的優選特征本發明納米顆粒卡維地洛組合物有許多藥理學特征被提高了。1.生物利用度提高18在一種本發明實施方式中，本發明卡維地洛制劑相對于傳統的非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)在相同劑量下顯示出生物利用度提高，并因此達到同等的藥物代謝分布需要給藥較小劑量的藥物。2.藥物代謝分布改進本發明還提供了當給藥到哺乳動物受治療者時具有理想的藥物代謝分布的卡維地洛組合物。卡維地洛組合物的理想藥物代謝分布優選包括(但不限于)(l)在給藥相同劑量下，當化驗給藥之后的哺乳動物受治療者血漿時，優選的是其卡維地洛Cn^大于非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)Cmax;和/或(2)在給藥相同劑量下，當化驗給藥之后的哺乳動物受治療者血漿時，優選的是其卡維地洛AUC大于非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)AUC;和/或(3)在給藥相同劑量下，當化驗給藥之后的哺乳動物受治療者血漿時，優選的是其卡維地洛Tmax小于非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)Tmax。在此使用的理想的藥物代謝分布是初始劑量卡維地洛之后測量的藥物代謝分布。在一種實施方式中，在給藥相同劑量下，納米顆粒卡維地洛組合物在與非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)的比較藥代動力學試驗中表現出Tmax不大于非納米顆粒卡維地洛制劑所表現出的Tmax的約90%,不大于約80%，不大于約70%,不大于約60%,不大于約50%,不大于約30%，不大于約25%,不大于約20%,不大于約15%,不大于約10%,或不大于約5%。在另一實施方式中，在給藥相同劑量下，納米顆粒卡維地洛組合物在與非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)的比較藥代動力學試驗中表現出C^x大于非納米顆粒卡維地洛制劑所表現出的C，x至少為約50%,至少為約100%,至少為約200%,至少為約300%,至少為約400%,至少為約500%,至少為約600%,至少為約700%,至少為約800%,至少為約900%,至少為約1000%,至少為約1100%,至少為約1200%,至少為約1300%,至少為約1400%,至少為約1500%,至少為約1600%,至少為約1700%,至少為約1800%,或至少為約1900%。在又一實施方式中，在給藥相同劑量下，納米顆粒卡維地洛組合物在與非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)的比較藥代動力學試驗中表現出AUC大于非納米顆粒卡維地洛制劑(例如COREG)所表現出的AUC至少為約25%,至少為約50%，至少為約75%,至少為約100%,至少為約125%,至少為約150%,至少為約175%,至少為約200%,至少為約225%,至少為約250%，至少為約275%,至少為約300%,至少為約350%,至少為約400%,至少為約450%,至少為約500%，至少為約550%,至少為約600%,至少為約750%,至少為約700%,至少為約750%,至少為約800%,至少為約850%，至少為約900%,至少為約950%，至少為約1000%,至少為約1050%,至少為約1100%,至少為約1150%,或至少為約1200%。3.本發明卡維地洛組合物的藥物代謝分布不受到受治療者攝取該組合物時進食或禁食的影響在另一本發明實施方式中，納米顆粒卡維地洛組合物中的卡維地洛藥物代謝分布沒有受到受治療者攝取該組合物時進食或禁食的顯著影響。這意味著當納米顆粒卡維地洛組合物在進食與禁食給藥相比較時，吸收的藥量(如AUC測得)或藥物吸收速率(如Tmax和/或Cmax測得)差異很小或無可評估性差異。當進食-禁食給藥比較時，含納米顆粒卡維地洛組合物的AUC、Cmax和/或Tmax(或其任意組合)差異優選為小于約100%,小于約90%,小于約80%,小于約70%，小于約60%,小于約50%,小于約45%,小于約40%,小于約35%,小于約30%,小于約25%,小于約20%,小于約15%,小于約10%,小于約5%,或小于約3%。大體上消除了食物影響的劑型的好處包括受治療者方便度增加，因此增大了受治療者的遵從度，因為受治療者不需要確保他們服藥時是與食物一起或不與食物一起。這是重要的，因為在受治療者遵從度差下，可觀察到處方藥的醫療狀況更壞。在一種本發明實施方式中，本發明包括含納米顆粒卡維地洛的組合物，其中將該組合物給藥到處于禁食狀態的受治療者與將該組合物給藥到處于進食狀態的受治療者是生物等效的，特別是如由美國食品藥品管理局以及相應的歐洲管理機構(EMEA)所給出的Cmax和AUC準則所規定。在U.S.FDA和當前的EuropeanEMEA準則下，兩種產品或方法是生物等效的，如果對于AUC和Cmax的90%置信區間(CI)是在80%-125%之間(為調整目的時Tm^測量與生物等效無關)。以前按照歐洲EMEA準則，為了顯示兩種化合物或給藥條件之間的生物等效性，對于AUC的90%CI必須在80%-125%之間，而對于Cmax的卯％CI必須在70%-143%之間。4.本發明卡維地洛組合物的溶解曲線在另一本發明的實施方式中，本發明的卡維地洛組合物具有意想不到的速溶曲線。給藥之后卡維地洛速溶是優選的，因為更快溶解可導致更快開始起作用并且生物利用度更大。優選本發明卡維地洛組合物具有這樣的溶解曲線，其中在約5分鐘內至少約20%卡維地洛溶解。在本發明的其它實施方式中，至少約30%或至少約40%卡維地洛在約5分鐘內溶解。在還有的其它本發明實施方式中，至少約40%,至少約50%,至少約60%,至少約70%,或至少約80%卡維地洛在約IO分鐘內溶解。最后，在另一本發明的實施方式中，至少約70%,至少約80%,至少約90%,或至少約100%卡維;也洛在約20分鐘內溶解。優選在有差別的介質中測量溶解作用。使這樣的溶解介質對于兩種產品產生不同的活體外溶解曲線，該產品在胃液中具有不同的體內溶解曲線；即該產品在溶解介質中的溶解性能將是在體內溶解性能的預兆。一種示范性溶解介質是含有濃度為0.025M的表面活性劑硫酸月桂酯鈉的水介質。可通過分光光度測定法來進行溶解量的測定。旋轉葉片法(歐洲藥典)可用于測量溶解作用。5.本發明卡維地洛組合物的可再分散性曲線在一種本發明實施方式中，納米顆粒卡維地洛組合物凈皮配制成固體劑型，并且該固體劑型再分散以使再分散卡維地洛顆粒的有效平均粒度小于約2微米。這是重要的，因為如果緊接著給藥本發明納米顆粒卡維地洛組合物之后沒有再分散達到納米顆粒粒度，則該劑型可能失去由卡維地洛形成納米顆粒粒度提供的好處。實際上，本發明納米顆粒卡維地洛組合物受益于卡維地洛的小粒度；如果卡維地洛在給藥時沒有再分散成小粒度，則形成"凝塊"或聚結卡維地洛顆粒，這是由于納米顆粒系統的極高表面自由能以及為達到自由能全面縮減的熱力學驅動力的緣故。由于形成了這種聚結的卡維地洛顆粒，當納米顆粒活性劑分散良好時，該卡維地洛劑型的生物利用度可顯著下降而觀察不到。此外，本發明納米顆粒卡維地洛組合物被認為是在給藥到哺乳動物相關性水介質中的重構/可再分散性致使再分散的卡維地洛顆粒的有效平均粒度小于約2微米所證明的。這種生物相關性水介質可以是表現出所需離子強度和PH的任何水介質，其形成該介質生物相關性的基礎。所需PH和離子強度是人體中發現的那些典型生理條件。該生物相關性水介質可以是例如含水電解質溶液或任4可鹽、酸或石咸的水溶液、或其紐l合，其表現出理想的PH和離子強度。生物相關性PH是本領域眾所周知的，例如在胃部，PH值范圍為略微小于2(但通常大于1)至4或5。在小腸，PH值范圍可為4-6，而在結腸，其范圍可為6-8。生物相關性離子強度也是本領域眾所周知的，處于禁食狀態的胃液的離子強度約為0.1M,同時處于禁食狀態的腸液的離子強度約為0.14M,參見例如Lindahl等人的"CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen,(來自男人和女人的胃部和鄰近空腸的液體特性描述)"Pharm.Res.,14(4):497-502(1997)。人們認為測試溶液的PH值和離子強度比特定的化學內含物更關4建。因此，通過強酸、強石咸、鹽、一個或多個共輒酸石咸對(即弱酸和該酸相應的鹽)、一元和多元電解質等的許多組合可得到適當的PH和離子強度值。典型電解質溶液可以是U旦不限于)HC1溶液，濃度范圍為約0.001-約0.1N,及NaCl溶液，濃度范圍為約0.001-約0.1M,以及其混合物。例如，電解質溶液可以是(但不限于)約0.1NHC1或更小，約0.01NHC1或更小，約0.001NHC1或更小，約0.1MNaCl或更小，約0.01MNaCl或更小，約0.001MNaCl或更小，以及其混合物。在這些電解質溶液中，0.01NHCl和/或0.1MNaCl是最典型的處于禁食狀態的人的生理環境，這是由于鄰近胃腸道的PH和離子強度條件。分別對應于pH3、pH2和pH1,電解質濃度為0.001NHC1、0.01NHC1和0.1NHC1。因此，0.01NHC1溶液模擬胃部得到的典型酸性環境。0.1MNaCl溶液提供遍及整個身體，包括胃腸液，得到的離子強度條件的適當近似值，雖然濃度高于0.1M可用于模擬人胃腸道內進食環境。示范性的鹽、酸、石咸或其組合的溶液，其表現出所需PH和離子強度，包括(但不限于)磷酸/磷酸鹽+鈉、鉀和鈣的氯化鹽，乙酸/乙酸鹽+鈉、鉀和釣的氯化鹽，碳酸/重>5友酸鹽+鈉、鉀和4丐的氯化鹽以及檸檬酸/檸檬酸鹽+鈉、鉀和鈣的氯化鹽。在本發明的其它實施方式中，本發明的再分散卡維地洛顆粒(再分散于水介質、生物相關性或任何其它適當介質中)的有效平均粒度小于約1900nm、小于約1800urn、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約990nm、小于約980nm、小于約970nm、小于約960nm、小于約950nm、小于約940nm、小于約930nm、小于約920nm、小于約910nm、小于約900nm、小于約890nm、小于約880nm、小于約870nm、小于約860nm、小于約850nm、小于約840nm、小于約830nm、小于約820nm、小于約810nm、小于約800nm、小于約790nm、小于約780nm、小于約770nm、小于約760nm、小于約750nm、小于約740nm、小于約730nm、小于約720nm、小于約710nm、小于約700nm、小于約690nm、小于約680nm、小于約670nm、小于約660nm、小于約650nm、小于約640nm、小于約630nm、小于約620nm、小于約610nm、小于約600nm、小于約590nm、小于約580nm、小于約570nm、小于約560nm、小于約550nm、小于約540nm、小于約530nm、小于約520nm、小于約510nm、小于約500nm、小于約490nm、小于約480nm、小于約470nm、小于約460nm、小于約450nm、小于約440nm、小于約430nm、小于約420nm、小于約410nm、小于約400nm、小于約390nm、小于約380nm、小于約370nm、小于約360nm、小于約350nm、小于約340nm、小于約330nm、小于約320nm、小于約310nm、小于約300nm、小于約2卯nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210urn、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140ran、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100、小于約75nm或小于約50nm,由光散射方法、顯微鏡檢查或其它適當方法測量。利用本領域已知的任何適當方法可測試可再分散性。參見例如美國專利號6,375,986"含有聚合物表面穩定劑和磺基丁二酸二辛鈉的協同組合的固體劑量納米顆粒組合物"的實施例部分。6.其它藥物賦形劑根據本發明的藥物組合物還可包括一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、分解劑、泡騰劑、及其它賦形劑。這樣的賦形劑是本領域已知的。填充劑的例子是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的例子是各種纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素，例如AvicelPH101和andAvicelPHI02,微晶纖維素以及硅酸化微晶纖維素(ProSolvSMCCTM)。合適的潤滑劑，包括對待壓縮的粉劑的流動性起作用的試劑，是膠體二氧化硅，例如Aerosil200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。甜味劑的例子是任何天然或人造的甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環石黃酸鹽、天冬甜素和安賽蜜(acsulfame)。調味劑的例子是]^&8加3\￥661@(MAFCO的商標)、泡泡糖調味香料和水果調味香料等。防腐劑的例子是山梨酸鉀、對羥基苯甲酸曱酯、對鞋基苯曱酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥苯曱酸的其它酯例如對羥基苯甲酸丁酯，醇例如乙醇或苯甲醇、酚化合物例如苯酚，或四元化合物例如氯化千烷銨。適當的稀釋劑包括可藥用惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類和/或任意前述的混合物。稀釋劑的例子包括微晶纖維素如AvicelPH101和andAvicelPHI02;乳糖如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21;磷酸氬4丐如Emcompress;甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；以及葡萄糖。適當的分解劑包括少許交聯的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和改良淀粉、交聯的羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉及其混合物。泡騰劑的例子是泡騰對例如有機酸和碳酸鹽或重碳酸鹽。適當的有機酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸以及酸酐和酸鹽。適當的^友酸鹽和重^友酸鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氳鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽。另一方面，僅泡騰對的碳酸氳鈉組分可以存在。7.藥物4戈謝分布組合物組合在本發明又一實施方式中，形成了所需藥物代謝分布的第一納米顆粒卡維地洛組合物是一起給藥、循序給藥或與產生所需不同藥物代謝分布的至少一種其它卡維地洛組合物結合。多于兩種卡維地洛組合物可#皮一起給藥、順序給藥或其結合。雖然第一納米顆粒卡維地洛組合物具有24納米顆粒粒度，然而另外的一種或多種卡維地洛組合物可以是納米顆粒的、溶解的或具有納米顆粒粒度。在以下方面第二、第三、第四等卡維地洛組合物可不同于第一卡維地洛組合物并且彼此不同，例如(1)卡維地洛的有效平均粒度；(2)卡維地洛的劑量。這種組合物的組合可減小所需給藥頻率。如果第二卡維地洛組合物具有納米顆粒粒度，則優選第二組合物的卡維地洛顆粒具有至少一種表面穩定劑與藥物顆粒的表面締合。該一種或多種表面穩定劑可以是與第一-^維地洛組合物具有的表面穩定劑相同或不同。優選地，在需要一起給藥"速效"制劑和"長效"制劑之處，這兩種制劑^皮組合在一種組合物中，例如一種雙釋》文組合物中。8.控釋的納米顆粒卡維地洛組合物在一種本發明的實施方式中，將納米顆粒卡維地洛組合物配制成控釋劑型。控釋曲線包括例如緩釋、延長釋藥、脈沖式釋放和延遲釋放曲線。與立即釋放組合物形成對比，根據預定曲線控釋卡維地洛組合物使卡維地洛傳送到受治療者經過一段延長的時間。與傳統的迅立即釋放放劑型相比，這種釋放速率可提供治療有效的卡維地洛水平持續一段延長的時間并因此提供了長期的藥理學或診斷響應。這種長期響應提供了許多固有好處，這些好處是相應的短期作用、立即釋放制劑不能達到的。美國專利申請號20020012675Al"控釋納米顆粒組合物"中描述了控釋劑型納米顆粒活性劑，特此將其引入作為參考。通常，控釋卡維地洛組合物包括納米顆粒卡維地洛、至少一種表面穩定劑和至少一種速度控制聚合物。速度控制聚合物的類型取決于所利用的速度控制劑型的類型。有幾種不同類型的速度控制劑型。在本發明第一方面中，納米顆粒卡維地洛、至少一種表面穩定劑和一種或多種輔助貝武形劑材料一皮壓縮成片劑形式，緊接著涂覆速度控制聚合物材料。在第二方面中，納米顆粒卡維地洛、至少一種表面穩定劑、速度控制聚合物材料和一種或多種輔助賦形劑材料被一起壓縮形成控釋骨架。控釋骨架可任選地被涂覆速度控制聚合物來提供另外的控釋性能。在第三方面中，納米顆粒卡維地洛、至少一種表面穩定劑和一種或多種輔助賦形劑材料在涂覆速度控制聚合物材料之前被壓縮成多層片劑形式。在第四方面中，納米顆粒卡維地洛和至少一種表面穩定劑被分散于速度控制聚合物材料中并且被壓縮成多層片劑，該多層片劑可任選地被涂覆速度控制聚合物來提供另外的控釋性能。另一方面，該多層片劑的第一層包括根據本發明的控釋組合物，而第二層包括傳統的含活性劑組合物(例如卡維地洛或不同的活性劑)，例如立即釋放組合物。在第五方面中，納米顆粒卡維地洛和至少一種表面穩定劑被混入含有被滲透膜包圍的滲透劑的層或多層片劑中，半滲透膜限定了孔口。在該實施方式中，半滲透膜能透過水介質，例如胃腸液，但在溶液或其它形式中時不能透過溶解性差的卡維地洛。這種滲透性傳送系統是本領域眾所周知的，其中通過半滲透膜輸入流體？I起滲透劑膨脹從而驅使卡維地洛通過半滲透膜限定的孔口。在第六方面中，納米顆粒卡維地洛、至少一種表面穩定劑、一種或多種輔助賦形劑和速度控制聚合物材料結合成多粒子形式。優選該多粒子形式包括離散的粒子、小球、小藥片或其組合。在最終的口服劑型中，多粒子形式可以被裝入膠嚢，例如硬或軟膠嚢中。另一方面，多粒子形式可被引入其它最終劑型例如小藥嚢中。在包括離散粒子或小球的多粒子形式情形中，該多粒子形式可以任選地與附加的輔助賦形劑一起被壓縮成片劑形式。壓縮的多粒子片劑可任選地被涂覆速度控制聚合物材料以便提供另外的控釋性能。速度控制聚合物的選擇首先取決于待利用的控釋系統類型即涂層系統或骨架系統。利用了涂層系統的速度控制組合物使用可形成水不能溶解主鏈的聚合物，例如聚(烷基甲基丙烯酸酯)作為速度控制聚合物。水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)也可用于涂層系統，但是它們必須與可形成水不能溶解主鏈的聚合物協同使用以得到控釋制組合物。因此，如果在沒有可形成水不能溶解主鏈的聚合物的條件下將水溶性聚合物PVP和PEG用于涂層系統，則所得組合物是立即釋放組合物。骨架控釋系統可用作速度控制聚合物，其分子量高得足以形成粘性水凝膠的一種水溶性聚合物。水溶性聚合物例如羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基曱基纖維素(HPMC)具有變"級，，或分子量；高分子量聚合物是非常粘和堅固的，由該聚合物產生的粘性凝膠控制水和藥物釋放的擴散，得到速度控制性能。參見"FormulatingforControlledReleasewithMETHOCELPremiumCelluloseEthers,"TheDowChemicalCompany(1995)。示范性速度控制聚合物包括(但不限于)能夠阻止卡維地洛從本發明的組合物或劑型中釋放的親水性聚合物、疏水性聚合物以及親水性和疏水性聚合物的混合物。用于在給藥后產生卡維地洛有效控釋的特別有益的速度控制聚合物包括植物分泌液(阿拉伯樹膠)、海藻提取物(瓊脂)、植物種子樹膠或粘液(瓜爾膠)、谷類樹膠(淀粉)、發酵樹膠(右旋糖酐)、動物產品(明膠)、羥烷基纖維素例如羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)和羧基曱基纖維素鈉(CMC)、瓜爾膠、果膠和角叉菜膠。另外的聚合物包括聚氧化乙蜂、烷基纖維素例如乙基纖維素和甲基纖維素、羧曱基纖維素、親水性纖維素衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素、苯三曱酸乙酸纖維素、聚醋酸乙烯基酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚乙縮醛二乙氨基乙酸乙烯基酯、聚(甲基丙烯酸烷基酯)和聚('醋酸乙烯基酯)。其它合適的疏水性聚合物包括由丙烯酸或甲基丙烯酸及其各自的酯、蠟、蟲膠和氳化植物油衍生的聚合物和/或共聚物。兩種或多種速度控制聚合物可被組合使用。這些聚合物是市場上可購得的和/或可通過本領域已知的方法制備。9.與其它活性劑結合使用的卡維地洛組合物本發明卡維地洛組合物可另外包括可用于治療高血壓、充血性心力衰竭(或相關情形例如血脂障礙、高血脂、血膽脂醇過多和心血管病癥)、病毒感染、癌、精神病或相關情形的一種或多種無卡維地洛化合物。本發明的組合物與這樣的不同活性劑一起配制，或本發明組合物可與該活性劑一起給藥或順序給藥。這樣的活性劑的例子包括(但不限于)地高辛、CETP(膽固醇酯轉移蛋白)抑制劑例如(torcetrapib)、膽固醇降低化合物(例如依替米貝(Zetia))、降血糖劑、他汀類或羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑、抗高血壓藥、ACE抑制劑以及硝酸鹽。抗高血壓藥的例子包括(但不限于)利尿劑("水丸")、|3阻斷劑、a阻斷劑、a-(3阻斷劑。交感神經抑制劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素受體阻斷劑(正式藥名血管緊張素-受體-拮抗劑，簡稱為"沙坦類，，)。可用于治療高血糖癥的藥物例子包括(但不限于)(a)胰島素(Humulm,Novolin),(b)磺酰脲類,例如格列本脲(Diabeta,Micronase),醋石黃己脲(Dymelor),氯石黃丙脲(Diabinese),才各列美脲(AmaryKB)),格列吡。秦(Glucotrol),格列齊特，妥拉磺脲(Tolinase)和甲苯石黃丁脲(Orinase),(c)才各列奈類(meglitinides)例如瑞才各歹寸奈(repaglinide)(Prandin)和夷卩才各歹寸奈(nateglinide)(Starlix),(d)縮二胍例如曱福明二曱雙胍(Glucophage,Glycon,),(e)漆唑烷二酮例如羅才各列酉同(rosiglitazone)(Avandia)和p比才各列酮(pioglitazone)(Actos)禾口(f)g葡沖唐苦酵沖中制劑，例^口P可卡并唐(Precose)和米才各列醇(Glyset)。他汀類或羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑的例子包4舌(<旦不卩艮于)洛伐他丁(Mevacor，Altocor);普伐^也汀(Pravachol);辛^/f也汀(Zocor);velostatin;阿4乇4戈<也汀(Lipitor)及其它6-[2-(取代吡咯-l-基)烷基p比喃-2-酮及衍生物如美國專利號4,647,576中所描述)；氟伐他汀(Lescol);fluindostatin(SandozXU-62-320);曱瓦龍酸內酯衍生物的吡唑類似物，如PCT申請WO86/03488中所7>開；西立伐4也汀(也稱為cerivastatin,Baycol)及其它吡啶基二羥基庚烯酸，如歐洲專利491226A中所公開；Searle'sSC-45355(3-取代戊二酸衍生物)；二氯乙酸酯；甲瓦龍酸內酯的咪唑類似物，如PCT申請WO86/07054中所公開；3-羧基-2-羥基-丙烷磷酸衍生物如法國專利號2,596,393中所公開；2,3-二-取代吡咯、呋喃及蓬吩^f汙生物，如歐洲專利號0221025中所公開；甲瓦龍酸內酯的萘基類似物如美國專利號4,686,237中所公開；八氳化萘，例如美國專利號4,499,289中所公開的那些；洛伐他汀(lovastatm)的酮類似物，如歐洲專利申請號0,142,146A2中所公開；次膦酸化合物；羅蘇伐他汀(Crestor);匹伐他汀(Pitava)以及其它鞋曱基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑。D.組合物本發明提供包括納米顆粒卡維地洛和至少一種表面穩定劑的組合物，優選該表面穩定劑吸附在或締合在卡維地洛顆粒表面上。這里可用的表面穩定劑與卡維地洛顆粒或其自身不發生化學反應。優選地，該表面穩定劑的各個分子基本上沒有分子間交聯。該組合物可包括兩種或更多種表面穩定劑。本發明還包括納米顆粒卡維地洛組合物和一種或多種無毒性的生理學可接受載體、助劑或賦形劑，全部稱為載體。可將該組合物配制成用于注射(例如靜脈內、肌肉或皮下)、口服固體、液體或氣霧劑形式、陰道、鼻、直腸、眼、局部(粉劑、藥膏或藥水)、口腔、腦池內、腹膜內、或局部給藥等。例如，本發明組合物可配制成(a)用于選自以下的給藥方式口、肺部、直腸、目艮、結腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部、口腔、鼻、耳和局部給藥；(b)配制成選自以下的劑型液體分散體、口服懸浮劑、凝膠、氣霧劑、藥膏、乳膏、片劑和膠嚢；(c)配制成選自以下的劑型控釋制劑、速溶制劑、凍干制劑、緩釋制劑、持續釋放制劑、脈沖式釋放制劑以及立即釋放和控釋混合制劑；或(d)其任意組合。1.卡維地洛卡維地洛可以是結晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、或其混合物。在此使用的術語"卡維地洛"包括外消旋混合物、卡維地洛異構體，例如R(+)-卡維地洛和/或S(-)-卡維地洛，包括旋光異構體、卡維地洛的羥基呼唑衍生物、卡維地洛的可藥用鹽，以及其衍生物。卡維地洛是一種具有a!-阻斷活性的非選擇性的b-腎上腺素阻斷劑。它是(±)-1-(咔唑基-4-氧基)-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇。它是具有如下結構的外消旋混合物。卡維地洛是分子量為406.5并且分子式為C24H26N204的白色到黃白色粉劑。它大量地溶解于二甲亞砜中；溶解于二氯曱烷和甲醇中；少量地溶解于95%乙醇和異丙醇中；擺吏溶于乙基醚中；以及幾乎不溶于水、胃液(才莫擬，TS,pHl.l)以及腸液(才莫擬，無胰酶TS,pH7.5)。卡維地洛、其異構體、或其衍生物可#^居例如美國專利號4,503,067;5,760,069;5,902,821;6,699,997和6,730,326中所詳述的那些規定程序來制備，特此將其全部引入作為參考。2.表面穩定劑優選地，本發明的納米顆粒卡維地洛組合物包括至少一種表面穩定劑。本發明也可采用多于一種表面穩定劑的組合。本發明可采用的有益的表面穩定劑包括(但不限于)已知的有機和無機藥物賦形劑。這樣的賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。示范性表面穩定劑包括非離子型、離子型、陰離子型、陽離子型和兩性離子表面活性劑。表面穩定劑的典型實例包括清蛋白，包括(但不限于)人血清清蛋白和牛血清清蛋白、羥丙基甲基纖維素(現稱為hypromellose)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鹽、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃荒膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧亞乙基烷基醚(例如聚乙二醇醚，如聚乙二醇1000單鯨蠟基醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如市售Tweens⑧如Tween20@和Tween80(ICI專用化學品))；聚乙二醇(例如Carbowaxs3550@和934(美國聯碳UnionCarbide));聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有氧化乙烯和甲醛的4-(1,1,3,3-四曱基丁基)-苯酚聚合物(也稱為四丁酚醛、superione和triton)、泊洛沙姆(例如luronicsF68⑧和F108,其為氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；泊洛沙胺(例如Tetromc卯8⑧，也稱為Poloxamine908,其為將氧化丙烯和氧化乙烯順序添加到乙二胺而得的四官能化嵌l殳共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,NJ.));Tetromc1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-200,其為烷芳基聚醚磺酸鹽(RohmandHaas);CrodestasF-110,其為蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Crodalnc.);對-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、也稱為01m-10G⑧或表面活性劑10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);以及SA90HCO,其為C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基(3-D吡喃麥芽糖苷；正十二烷基(3-D吡喃葡萄糖苷；正十二烷基(3-D麥芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基-P-D』比喃葡萄糖苷；正庚基P-D-硫代葡糖苷；正己基p-D吡喃葡萄糖苷；^酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正壬基-P-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-曱基葡萄糖酰胺；正辛基-(3-D吡喃葡萄糖苷；辛基(3-D硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯基酯的無規共聚物，例如PlasdoneS630等等。有益的陽離子表面穩定劑例子包括(但不限于)聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素類、藻酸鹽、磷脂和非聚合化合物，例如兩性離子穩定劑、聚N-甲基吡啶鐠、氯化蒽基吡啶鏃、陽離子磷脂、殼聚糖、多熔素、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸曱酯三曱基銨溴化物溴化物(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基銨溴化物(HDMAB)以及聚乙烯吡咯烷酮-曱基丙烯酸2-二曱基氨乙基酯硫酸二甲基酯。其它有益的陽離子穩定劑包括(但不限于)陽離子脂類、硫鎩、磷櫞和季銨化合物，例如氯化十八烷基三甲銨、苯曱基-二(2-氯乙基)乙基銨溴化物、氯化或溴化椰子油三曱基銨、椰子油曱基二羥乙基銨氯化物或溴化物、癸基三乙基銨氯化物、癸基二曱基羥乙基銨氯化物或溴化物、C12.15二甲基羥乙基銨氯化物或溴化物、椰子油二甲基羥乙基銨氯化物或溴化物、十四烷基三曱基銨甲基硫酸鹽、十二烷基二甲基苯甲基銨氯化物或溴化物、、十二烷基二甲基(乙氧基)4銨氯化物或溴化物、N-烷基(C12-18)二曱基苯曱基銨氯化物、N-烷基(C14-18)二甲基苯甲基銨氯化物、N-十四烷基二曱基苯曱基銨氯化物一水合物、二曱基二癸基銨氯化物、N-烷基和(dw4)二甲基1-萘曱基銨氯化物、卣化三甲銨、烷基-三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽、十二烷基三甲基銨氯化物、乙氧基化的烷基酰胺基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化的三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基銨氯化物、N-二癸基二曱基銨氯化物、N-十四烷基二甲基苯曱基銨、氯化物一水合物、N-烷基(Cl2—14)二甲基1-萘曱基銨氯化物和十二烷基二曱基苯曱基銨氯化物、二烷基苯烷基銨氯化物、十二烷基三甲基銨氯化物、烷基苯曱基甲基銨氯化物、烷基苯甲基二曱基銨溴化物、C12,C15,Cn三甲基銨溴化物、十二烷基苯甲基三乙基銨氯化物、聚-二烷基二曱基銨氯化物(DADMAC)、二甲基銨氯化物、烷基二甲基銨卣化物、三(十六烷基)曱基銨氯化物、癸基三曱基銨溴化物、十二烷基三乙基銨溴化物、十四烷基三乙基銨溴化物、十四烷基三曱基銨溴化物、甲基三辛基銨氯化物(ALIQUAT336TM)、POLYQUAT10TM、溴化四丁銨、苯曱基三曱基銨溴化物、膽堿酯(例如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、司拉氯銨化合物(例如硬脂酰三甲基氯化銨和二硬脂酰二曱基氯化銨)、溴化或氯化十六烷基銨基吡啶輸、季銨化的聚氧乙基烷基胺的卣化鹽、MIRAPOL和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany).烷基吡啶鹽、胺類例如烷基胺、二烷基胺、鏈烷醇胺、多乙烯多胺、丙烯酸N,N-二烷基氨烷基酯和乙烯基嘧啶、胺鹽例如十二烷基胺乙酸酯、硬脂酰胺乙酸酯、烷基吡啶镥鹽和烷基咪唑镥鹽以及氧化胺；酰亞胺一氮唑像鹽；質子化的季丙烯酰胺；甲基化的季聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基銨氯化物]和聚-[N-曱基乙烯基吡啶氯化物];以及陽離子瓜爾膠。這類示范性陽離子表面穩定劑及其它有益的陽離子表面活性劑被描述在J.CrossandE.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker,1994);P.andD.Rubingh(Editor),CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker,1991);和J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker,1990)中。非聚合物表面穩定劑是任意的非聚合的化合物，例如苯扎氯銨、碳餘化合物、磷鐳化合物、氧镥化合物、卣鐳化合物、陽離子有機金屬化合物、季磷化合物、吡啶輸化合物、苯胺鶴化合物、銨化合物、羥銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物以及具有下式NR^R2R3R4(+)的季銨化合物，對于具有下式NR4R2R3RZ+'的化合物(i)R廣R4都不是CH3;(ii)R廣R4中的一個是CH3;(iii)R廣R4中三個是CH3;(iv)R廣R4全部是CH3;(v)R廣R4中兩個是CH3,RrR4中的一個是C6H5CH2,以及R廣R4中的一個是7個碳或更少原子的烷基鏈；(vi)RrR4中兩個是CH3,!^國114中的一個是0^5012,以及R廣R4中的一個是19個碳或更少原子的烷基鏈；(vii)R!-R4中兩個是CH3,以及R廣R4中的一個是C6H5(CH2)n32族，其中n>l;(viii)RrR4中的兩個是CH3,R廣R4中的一個是C6H5CH2,以及RrR4中的一個包括至少一個雜原子；(ix)R廣R4中的兩個是CH3,RrR4中的一個是C6H5CH2,以及R廣R4中的一個包括至少一種卣素；(X)R4-R4中兩個是CH3，R4-R4中的一個是C6H5CH2,以及R廣R4中的一個包括至少一個環片段；(xi)R廣R4中兩個是CH3，以及R4-R4中的一個是苯環；或者(xii)RrR4中兩個是CH3,以及R!-R4中兩個是純脂族片段。這樣的化合物包括(但不限于)山崳基爺基二曱基氯化銨、氯化芐乙氧基銨、氯化十六烷基吡啶镥、山崳基三曱基氯化銨、勞拉氯銨、西他氯銨、西曲溴銨、西曲氯銨、苯基乙胺氫氟化物、氯化氯烯丙基六亞曱基四胺(Quaternium-15)、二硬脂基二曱基氯化銨(Quaternium-5)、十二烷基二曱基乙基苯甲基銨氯化物(Quaternmm-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18硅酸鎂鋰、二曱氨基乙基氯化物鹽酸鹽、半胱氨酸鹽酸鹽、二乙醇銨POE(10)油基醚磷酸酯、二乙醇銨POE(3)油基醚磷酸酯、牛脂卡基二曱基氯化銨、二甲基二十八烷基銨膨潤土、司拉氯銨、度米芬、苯曱地那銨、十四烷基二甲基芐基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、二鹽酸乙二胺、鹽酸胍、鹽酸吡哆辛、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、氯化曱基節基乙氧銨、肉豆蔻基三甲基溴化銨、油基三曱基氯化銨、聚季胺鹽-1、鹽酸普魯卡因、椰子甜菜堿、司拉氯銨膨潤土、司拉氯4妄水輝石(hectonite)、硬脂酰三羥乙基丙二胺二氫氟化物、牛脂三曱基氯化銨和十六烷基三曱基溴化銨。特別優選的表面穩定劑包括(但不限子)聚合物表面穩定劑，特別是當與十二烷基硫酸鈉和/或磺基丁二酸二辛鈉(DOSS)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、PlasdoneS-630,其為醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的無規共聚物，以及其組合。該表面穩定劑是市場上可購得的和/或能夠通過本領域已知的方法制備。這些表面穩定劑大多數是已知的藥物賦形劑并且詳細地描述在藥物賦形劑手冊中，由美國藥學協會和英國藥學會共同出版(ThePharmaceuticalPress,2000),特在此將其引入作為參考。3.納米顆粒卡維地洛粒度本發明組合物包括納米顆粒卡維地洛，其具有下列有效平均粒度小于約2000nm(即2微米)，小于約1900nm,小于約1800nm,小于約1700nm,小于約1600nm,小于約1500nm,小于約1400nm,小于約1300nm,小于約1200nm，小于約1100nm,小于約1000nm,小于約9卯nm,小于約980nm，小于約970nm,小于約960nm,小于約950nm,小于約940nm,小于約930nm,小于約920nm,小于約910nm,小于約900nm,小于約890nm,小于約880nm,小于約870nm,小于約860nm,小于約850nm,小于約840nm,小于約830nm,小于約820nm,小于約810nm，小于約800nm,小于約790nm,小于約780nm,小于約770nm,小于約760nm,小于約750nm,小于約740nm,小于約730nm,小于約720nm,小于約710nm,小于約700nm,小于約690nm，小于約680nm,小于約670nm,小于約660nm,小于約650nm,小于約640nm,小于約630nm,小于約620nm,小于約610nm,小于約600nm，小于約590nm,小于約580nm,小于約570nm，小于約560nm,小于約550nm,小于約540nm,小于約530nm,小于約520nm,小于約510nm,小于約500nm,小于約490nm,小于約480nm,小于約470nm,小于約460nm,小于約450nm,小于約440nm，小于約430nm,小于約420nm,小于約410nm,小于約400nm,小于約390nm,小于約380nm,小于約370nm，小于約360nm,小于約350nm,小于約340nm,小于約330nm,小于約320nm,小于約310nm,小于約300nm,小于約290nm,小于約280nm,小于約270nm,小于約260nm,小于約250nm,小于約240nm,小于約230nm,小于約220nm,小于約210nm,小于約200nm,小于約190nm,小于約180nm,小于約170nm,小于約160nm,小于約150nm,小于約140nm,小于約130nm,小于約120nm，小于約110nm，小于約100，小于約75nm,或小于約50nm,由光散射法、顯微鏡方法、或其它適當方法測得。"有效平均粒度為小于約2000nm"是指以重量或其它適當測量方法(即以體積、數量等)至少50%卡維地洛粒子的粒度小于有效平均值，即小于約2000nm、1900nm、1800nm等(如以上所列)，這是在通過上述方法測量時所得的。在本發明其它實施方式中，通過以重量或其它適當測量方法(即以體積、數量等)，至少約為60%,至少約為70%,至少約為80%,至少約為卯％,至少約為95%或，至少約為99%卡維地洛粒子(例如分別為D60,D70,D80,D90,D95和D99粒度)的粒度小于有效平均值，即小于約2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等(如以上所列)，在本發明另一實施方式中，如上所述"有效平均粒度"是指該組合物的粒度(即本發明包括具有平均粒度小于約2000nm、...小于約1000nm、小于約990nm、小于約980nm、小于約970nm等等)。在本發明中，納米顆粒卡維地洛組合物的D50值是這樣的粒度，以重量或其它適當測量方法(即以體積、數量等)，50%卡維地洛粒子的粒度低于其值。類似地，D90是這樣的粒度，以重量或其它適當測量方法(即以體積、數量等)，90%卡維地洛粒子的粒度小低于其值，以及D99是這樣的粒度，以重量或其它適當測量方法(即以體積、數量等)，99%卡維地洛粒子的粒度小低于其值。4.卡維地洛和表面穩定劑濃度卡維地洛與一種或多種表面穩定劑的相對量可差異很大。各個組分的最佳量可取決于例如所選擇的特定表面穩定劑、親水親油平銜:(HLB)、熔點、以及穩定劑水溶液的表面張力等。在一種實施方式中，卡維地洛濃度可/人約99.5%到約0.001%不等，從約95%到約0.1%不等，或從約90%到約0.5%不等，以重量計，基于卡維地洛和至少一種表面穩定劑的組合總重量，不包括其它賦形劑。在另一實施方式中，至少一種表面穩定劑的濃度可從約0.5%到約99.999%不等，從約5.0%到約99.9%不等，或從約10%到約99.5%不等，以重量計，基于卡維地洛和至少一種表面穩定劑的組合總干重，不包括其它賦形劑。5.示范性納米顆粒卡維地洛片劑制劑以下給出了本發明幾種示范性納米顆粒卡維地洛片劑制劑。這些例子并不是試圖在任何方面限制權利要求，而是提供本發明方法中可利用的本發明卡維地洛的示范性片劑制劑，該示范性片劑還可包括包衣劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>示范性納米顆粒卡維地洛片劑制劑#3<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>E.制備卡維地洛制劑的方法
技術領域：
：本發明另一方面，提供了一種制備本發明納米顆粒卡維地洛制劑的方法。可利用例如碾磨(包括但不限于濕磨)、均化作用、沉淀、蒸發、脫水冷凍法、；溪板乳液技術、超臨界流體技術、納米-電噴射技術或其任意組合來制備本發明組合物。美國專利號5,145,684中描述了制備納米顆粒活性劑組合物的示范性方法。美國專利號5,518,187"藥物研磨方法"；美國專利號5,718,388"藥物研磨連續法"；美國專利號5,862,999"藥物研磨方法"；美國專利號5,665,331"納米顆粒藥劑與晶體生長改性劑的共微量沉淀"；美國專利號5,662,883for"納米顆粒藥劑與晶體生長改性劑的共微量沉淀"；美國專利號5,560,932"納米顆粒藥劑的微量沉淀"；美國專利號5,543,133"含有納米顆粒的X射線對比組合物的制備方法"；美國專利號5,534,270"穩定的藥物納米顆粒的制備方法";美國專利號5,510,118"含有納米顆粒的治療組合物的制備方法，，；以及美國專利號5,470,583"含有帶電磷脂以減少聚集的納米顆粒組合物的制備方法，，中也描述了制備納米顆粒活性劑組合物的示范性方法，特此將其全部引入作為參考。在通過任何適當方法制備了納米顆粒卡維地洛組合物之后，所得卡維地洛組合物可用于適當的給藥劑型。對于碾磨和均化作用，優選用于粉碎方法的分散介質是含水的。然而，卡維地洛在其中溶解性和分散性差的任何介質可用作分散介質。非水分散介質的例子包括(但不限于)含水鹽溶液、紅花油及溶劑例如乙醇、A又丁醇、己:t克和乙二醇。可將卡維地洛加入于其中它基本上不溶解的液體介質中以形成預混合料。表面穩定劑可存在于預混合料中，其可在粒度減小期間，或可在粒度減小之后將其加入藥物分散體中。可直接使用預混合料，通過使預混合料經過機械方法來降低分散體中的卡維地洛平均粒度以達到所需尺寸，優選小于約5微米。優選在采用球磨來研磨時直接使用預混合料。另一方面，利用適當的攪拌作用例如Cowles型混合才幾，可將卡維地洛和表面穩定劑分散于液體介質中，直至觀察到均勻分散體，其中對于棵眼看不見大團塊。優選在采用再循環介質磨來研磨時，對預混合料進行這樣的預磨分散步驟。提供用于減小卡維地洛粒度的機械力的有效方法包括(但不限于)球磨、介質研磨和均化作用，例如用微流體化器⑧(MicrofluidicsCorp.)。研磨時間可差別很大并且主要取決于特定的機械方式和所選擇的加工條件。對于球磨，可能需要加工時間為5天以內或更長。另一方面，在使用高剪切介質研磨機下，加工時間小于l天(停留時間為l分鐘至幾小時)是可能的。優選地，使卡維地洛粒子在沒有使卡維地洛顯著分解的溫度下尺寸減小。小于約3(TC-小于約4(TC的加工溫度是通常優選的。如果需要，可用傳統的冷卻裝置來冷卻加工設備。預期的是例如通過用冷卻液》會磨膛加水套或浸漬其來控制溫度。通常，本發明方法在室溫和對于研磨方法是安全并且有效的加工壓力條件下是方便進行的。環境加工壓力是球磨、立式球磨和振動球磨機的特點。1.研磨以得到納米顆粒卡維地洛分散體研磨卡維地洛以得到納米顆粒分散體，包括將卡維地洛粒子分散于卡維地洛在其中溶解性差的液體分散介質中，緊接著在具有研磨介質的條件下應用機械方法以使卡維地洛粒度減至所需有效平均粒度。對于隨所需尺寸范圍和所選擇的顆粒穩定劑而變化的介質尺寸和組成，研磨介質可以是同類或不同種類的。術語研磨被定義為包括其中有輸入力輸入顆粒系統以在所述系統內產生剪切力導致粒度減小的任何方法。分散介質可以是例如水、紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。優選的分散介質是水。可在具有至少一種表面穩定劑的條件下減小卡維地洛粒子尺寸。另一方面，可使卡維地洛粒子與一種或多種表面穩定劑在研磨后接觸。其它化合物，例如稀釋劑可在粉碎過程期間被加入卡維地洛/表面穩定劑組合物中。可連續地或以間歇方式制備分散體。在一種本發明的實施方式中，在研磨過程期間加熱卡維地洛和一種或多種表面穩定劑的混合物。如果使用聚合物表面穩定劑，則溫度升至該聚合物表面穩定劑的濁點以上，但是低于實際的或降低的卡維地洛熔點。采用加熱對于研磨加工的按比例擴大可能是重要的，因為它可有助于一種或多種活性劑的溶解。所應用的便于減小卡維地洛粒度的機械方法可采用分散磨的形式。合適的分散磨包括球磨、立式球磨、振動球磨機以及介質研磨例如砂磨機和玻珠研磨機。優選介質研磨，這是由于提供想要的粒度減小需要的研磨時間相對較短。對于介質研磨，預混合料的表觀粘度優選為約100-約1000厘泊，并且對于球磨，預混合料的表觀粘度優選為約1-約100厘泊。該范圍往往會提供有效粒度減小和介質磨耗之間的最佳平衡，但決不是限制。介質研磨是一種高能量研磨加工。將卡維地洛、表面穩定劑和液體置于儲器中并且在含有介質和旋轉軸/葉輪的膛中再循環。旋轉軸攪動介質，其使得卡維地洛受到壓緊和剪切力，由此減小卡維地洛粒度。球磨是一種采用研磨介質、藥物、穩定劑和液體的低能量研磨加工。將原料置于以最優速度旋轉的研磨容器中以使該介質成瀑布落下并且由于壓緊減小了藥物粒度。所使用的介質必須具有高密度，因為用于減小粒子的能量是由重力和研磨介質的質量提供的。研磨介質用于粒度減小步驟的研磨介質可選自硬介質，優選為平均尺寸小于約3mm,更優選為小于約1mm的球形或微粒狀。理想的是該介質可提供本發明粒度，其具有較短加工時間并且對于研磨設備磨損較小。研磨介質的原料選擇不被認為是嚴格的。氧化鋯例如用氧化鎂、硅酸鋯、陶瓷、不銹鋼、二氧化鈥、氧化鋁穩定的95%ZrO,用釔穩定的95。/oZrO,以及玻璃研磨介質是示范性研磨原料。研磨介質可包括優選為大體上球形例如珠粒的粒子，基本上由聚合物樹脂或玻璃或硅酸鋯或其它適當的組合物組成。備選地，研磨介質可包括具有粘附在其上的聚合樹脂涂層的芯。通常，合適的聚合物樹脂是化學和物理學上惰性的，大體上不含有金屬、溶劑和單體，并且具有足夠的硬度和脆性以使其能夠避免在研磨期間成為碎片或被粉碎。合適的聚合樹脂包括交聯的聚苯乙烯，例如用二乙烯基苯交聯的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚縮醛例如Delrin(E丄duPontdeNemoursandCo.);氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)例如Teflon(E.IduPontdeNemoursandCo.),及其它含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纖維素醚和酯例如纖維素乙酸酯；聚羥基甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸羥乙酯；以及含硅聚合物例如聚硅氧烷等等。硅聚合物可以是能生物降解的。示范性可生物降解的聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚酐類、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(亞氨碳酸酯)、聚(N-酰基羥脯氨酸)酯、聚(N-棕櫚酰羥脯氨酸)酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己內酯)及聚(磷腈)。對于可生物降解聚合物，來自介質學上可接受產:。聚合樹脂可具有約0.8-約3.0g/c二的密度。、'優選研磨介質的尺寸范圍為約0.01-約3mm。對于精磨，研磨介質尺寸優選為約0.02-約2mm,并且更優選為約0.03-約1mm。在一種本發明的實施方式中，卡維地洛粒子是連續制造的。這種方法包括將卡維地洛連續地引入磨膛，使卡維地洛與研磨介質接觸，同時在膛中使卡維地洛粒度減小，以及連續地從磨膛中取出納米顆粒卡維地洛。利用傳統的分離技術，在次級加工中例如通過簡單過濾，通過篩網過濾器或篩網進行篩分等，可將研磨介質與研磨過的納米顆粒卡維地洛分離開來。也可釆用其它分離技術例如離心過濾。另一方面，在研磨加工期間可利用篩網在完成粒度減小之后除去研磨介質。2.沉淀得到納米顆粒卡維地洛組合物形成所需納米顆粒卡維地洛組合物的另一種方法是通過微量沉淀反應。這是在具有一種或多種表面穩定劑以及一種或多種膠體增強穩定性的表面活性劑而沒有任何微量有毒溶劑或溶解的重金屬雜質的條件下，制備溶解性差的活性劑的穩定分散體的一種方法。這種方法包括例如(1)使卡維地洛溶解于適當的溶劑中；(2)將來自步驟(1)的制劑加入含有至少一種表面穩定劑的溶液；以及(3)利用適當的非溶劑使來自步驟(2)的制劑沉淀。該方法可接下來通過透析或膜滲濾除去任何所形成的鹽(如果存在)，以及通過常規方法濃縮該分散體。3.均化作用得到納米顆粒卡維地洛組合物均化作用是一種不使用研磨介質的技術。卡維地洛、表面穩定劑和液體(或卡維地洛粒度減小之后加入卡維地洛和液體與表面穩定劑)組成被推入加工區的加工料流，該加工區在微流體化器中被稱為相互作用室。將待處理產物引入泵中，并且然后迫使其出來。微流體化器@的起動注水閥將空氣清除出泵。一旦該泵充滿了產物，起動注水閥就關閉并迫使產物通過相互作用室。相互作用室的幾何形狀產生強大的剪切力、沖擊力以及空化作用，其引起卡維地洛粒度減小。特別地，在互作用腔里面，加壓產物,皮分成兩股物流并且被加速到特別高的速度。然后引導所形成的噴射流朝向彼此并且在相互作用室中碰撞。所得產物具有非常細和均勻的粒子或小滴尺寸。微流體化器⑧還提供了熱交換器使產物能夠冷卻。特此引入作為參考的美國專利號5,510,118提及了一種使用微流體化器@得到納米顆粒活性劑粒子的方法。其它化合物，例如稀釋劑可在粉碎過程之前、期間或之后被加入卡維地洛/表面穩定劑組合物中。可連續地或以間歇式方式來制造分散體。4.低溫工藝得到納米顆粒卡維地洛組合物形成所需納米顆粒卡維地洛組合物的另一種方法是利用噴霧冷凍成液體("SFL")來完成。該工藝包括卡維地洛與穩定劑的有機溶液或有機水溶液，將其注入低溫液體例如液氮。卡維地洛溶液液滴在足以4吏結晶和顆粒生長最小化的速率下凍結，由此形成納米結構卡維地洛粒子。取決于溶劑系統和加工條件的選擇，納米顆粒卡維地洛可具有不定粒子形態。在分離步驟中，可在避免卡維地洛粒子結塊和成熟的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補充技術，超速冷凍("URF")也可用于所制得的表面積極大增加的相當納米結構卡維地洛顆粒。URF包括在^氐溫基質之上的卡維地洛與穩定劑的有才幾溶液或有才幾水溶液。5.乳液方法得到納米顆粒卡維地洛組合物形成所需納米顆粒卡維地洛組合物的另一種方法是利用^t板乳液。^t板乳液形成具有受控粒度分布和速溶性能的納米結構卡維地洛顆粒。該方法包括制備一種水包油乳液，然后用含有卡維地洛和穩定劑的非水溶液使其膨脹。卡維地洛顆粒的粒度分布是使卡維地洛具有在該方法中能夠被控制并最優化的性能之前的乳液滴尺寸的直接結果。此外，通過選擇使用溶劑和穩定劑，達到乳液穩定性，不具有或具有抑制的奧斯特瓦爾德熟化。隨后除去溶劑和水，并將穩定的納米結構卡維地洛顆粒回收。通過對加工條件的適當控制，可得到各種卡維地洛顆粒形態。6.采用超臨界流體技術得到納米顆粒卡維地洛組合物Pace等人的已公布國際專利申請號WO97/14407(公開日1997年4月24日)公開了平均尺寸為100nm-300nm的水不溶解生物活性化合物粒子，它是通過將該化合物溶解于溶液中，然后在具有適當表面改性劑的條件下將該溶液噴射入壓縮氣體、液體或超臨界流體中。"超臨界流體"是溫度和壓力在其熱力學臨界點之上的任何物質。超臨界流體的通常例子包括(但不限于)二氧化碳、乙烷、乙烯、丙烷、丙烯、三氟甲烷(氟仿)、氯三氟曱烷、三氯氟曱烷、氨水、水、環己烷、正戊烷和曱苯。7.采用納米-電噴射技術得到納米顆粒卡維地洛組合物在電噴射電離作用中，迫使一種液體通過帶電非常小、通常是金屬的毛細管。該液體含有所需物質，例如卡維地洛(或"被分析物")，其被溶解于大量溶劑中，其通常比分析物揮發性大得多。也經常將揮發性酸、堿或緩沖劑加入該溶液中，該凈皮分析物作為溶液中的離子以質子化形式或作為陰離子而存在。由于同性電荷相斥，該液體迫使其自身離開毛細管并形成直徑約為10nm的小滴的薄霧或氣霧。該氣霧滴噴射至少部分是通過以下方法產生的，該方法包括形成泰勒錐(Taylorcone)以及來自該錐尖端的噴射。一種中性載氣，例如氮氣，有時被用于幫助該液體成噴霧狀以及促使小液滴中的中性溶劑蒸發。由于小液滴蒸發，懸浮于空氣中，迫使帶電的被分析物分子靠近在一起。由于帶電相似的分子靠近在一起，液滴變得不穩定并且液滴再次破碎，這稱為庫侖分裂，因為是帶電的被分析物分子之間的庫侖排斥力驅動它。該方法重復其自身直至被分析物沒有溶劑并且是獨立的離子。在納米技術中，可使用電噴射方法在表面上沉積單一顆粒例如卡維地洛顆粒。這是通過噴射膠體并且確定平均起來每滴不多于一種粒子來完成的。結果使周圍溶劑干燥導致形成所需類型的單一粒子氣霧流。在這里該方法的電離性能對于應用不是至關緊要的，但是可用于該粒子的請爭電沉淀。F.治療方法
技術領域：
：本發明還涉及利用本發明納米顆粒卡維地洛組合物來治療或預防以下情形的方法，例如高血壓、充血性心力衰竭、癌癥、病毒感染、與精神病相關的情況，如遲發性運動障礙、遲發性肌張力不全和遲發性靜坐不能以及相關情形。另外，本發明納米顆粒卡維地洛組合物可用于改進精神病的治療，其中使用了多巴胺阻斷藥物，例如躁狂發作、嚴重抑郁發作以及精神病特別是精神分裂癥和情感分裂性精神障礙。例如，納米顆粒卡維地洛組合物可用于治療或預防高血壓、充血性心力衰竭及相關情形。另外，納米顆粒卡維地洛組合物可用于治療癌癥，例如結腸癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤、惡性膠質瘤、口腔癌以及白血病。本發明的組合物利用特別有利于治療由癌細胞的表皮生長因子和/或血小板衍生生長、蛋白激酶C(PKC)活性和/或環氧化酶2酶作為媒介引起的癌癥。這種治療包括將本發明納米顆粒卡維地洛制劑給藥到受治療者，此處使用的術語"受治療者"是用于意指動物優選為哺乳動物，包括人或43非人。術語病人和受治療者可互換使用。適用于注射劑的組合物可包括生理學可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液、以及用于重組成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑。水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑、或賦形劑的合適例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適當的混合物、植物油(例如橄欖油)以及可注射有機酯例如油酸乙酯。例如通過使用包衣如卯磷脂，通過在分散體情形下維持所需的粒度，并通過使用表面活性劑可保持適當的流動性。納米顆粒組合物還可含有助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可確保防止微生物生長。包含等滲劑例如糖、氯化鈉等可能也是理想的。通過4吏用延遲吸收劑例如一石更脂酸鋁和凝月交可導致可注射藥物形式的延時吸收。普通技術人員將領會到卡維地洛的有效量可完全根據經驗來確定，并且能夠以純潔形式使用，或存在這種形式可藥用鹽、酯或藥物前體形式。本發明納米顆粒組合物中的卡維地洛實際劑量水平是可變的，以得到對于給藥的特定組合物和方法可有效地獲得所需治療反應的卡維地洛量。因此所選擇的劑量水平取決于所需的治療效果、給藥路線、給藥的卡維地洛的效力、所需治療延續時間及其它因素。劑量單位組合物可包含諸如可用于配制每日或其它適當的定量給藥周期(例如每隔一天、每星期、每雙周、每月等)這類的亞多劑量的量。然而，不言而喻的是，用于任何特定病人的特定劑量水平將取決于各種因素待達到的細胞或生理反應類型和程度；所使用的特定劑或組合物的活性；所使用的特定試劑或組合物；年齡、體重、一般健康；性別；以及病人的日常飲食；給藥時間；給藥途徑；以及該試劑的排泄速率；治療延續時間；藥物與特定劑組合4吏用或同時^f吏用；以及醫藥領域中眾所周知的類似因素。給出以下實施例來舉例說明本發明。然而，不言而喻的是本發明的精神和范圍不限于這些實施例中所述的特定條件或細節，但應該僅由隨后的權利要求書的范圍限定。此處確定的全部參考文獻，包括美國專利據此特別引入作為參考。實施例1該實施例的目的是制備一種納米顆粒卡維地洛制劑。5%(w/w)卡維地洛(Verion,Inc.(Lionville,PA))的水分散系與1.25%(w/w)羥丙基纖維素(HPC-SL)及0.05%(w/w)石黃基丁二酸二辛基酯鈉鹽(DOSS)混合。然后利用具有0.8mm氧化釔處理過的氧化4告介質(Tosoh,CeramicsDivision)的50%介質在滾壓機(U.S.Stoneware,Mahwah,NJ)中在170rpm下將該混合物研磨46小時。采用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.,AshbourneCo.,Meath,Ireland),用顯微鏡檢查磨過的卡維地洛樣品，顯示離散顆粒分散良好，該樣品看來是可接受的。研磨之后，采用HoribaLA910粒度分析器，在去離子蒸餾水中測量磨過的卡維地洛顆粒粒度。磨過的卡維地洛的平均粒度為160nm,具有小于228nm的D90,納米顆粒卡維地洛分散體的PH值為9.6。在室溫儲藏三天之后，卡維地洛顆粒保留在分散體中(即未觀察到沉淀或晶體生長)，沒有觀察到明顯的粒度增長或聚結。三天時間之后，卡維地洛平均粒度為163nm，具有小于229nm的D90。然后在模擬生物流體中測量納米顆粒卡維地洛分散體的穩定性。為了在模擬生物流體中測試，將該組合物于模擬胃液(氯化鈉和胃蛋白酶于HCl和水中)、0.01NHC1(其模擬胃里發現的典型酸性環境)、以及才莫擬腸液(磷酸二氫鉀、水、氫氧化鈉和胰酶)中在40。C培養1小時。結果示于下表l。表1:模擬生物流體中納米顆粒卡維地洛組合物的穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>該結果證明納米顆粒卡維地洛組合物在室溫下是穩定的。此外，該組合物在模擬生物流體中培養時沒有表現出顯著的粒度增長。這些結果可預言體內生物利用度極好。實施例2該實施例的目的是制備一種納米顆粒卡維地洛制劑。5%(W/W)卡維地洛(Verion,Inc.(Lionville,PA))的水分散系與1.25%(w/w)羥丙基曱基纖維素(HPMC)及0.05%(w/w)磺基丁二酸二辛基酯鈉鹽(DOSS)混合。然后利用0.8mm氧化釔處理的氧化鋯研磨介質(Tosoh,CeramicsDivision)(具有50%介質)在滾壓機(U.S.Stoneware,Mahwah,NJ)上將該混合物研磨，將該混合物在170rpms的速度下研磨46小時。采用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.,Meath,Ireland),用顯4敖4竟4全查納米顆粒卡維地洛樣品，顯示離散顆粒分散良好，該樣品看來是可接受的。研磨之后，采用HonbaLA910粒度分析器，在去離子蒸餾水中測量磨過的卡維地洛顆粒粒度。磨過的卡維地洛的平均粒度為160nm,具有D90小于235nm,磨過的卡維地洛分散體的PH值為9.8。在室溫儲藏三天之后，卡維地洛顆粒保留在分散體中(即未觀察到沉淀或晶體生長)，沒有觀察到明顯的粒度增長或聚結。三天時間之后，卡維地洛平均粒度為157nm,具有小于223nm的D90。然后在模擬生物流體中測量納米顆粒卡維地洛分散體的穩定性。為了在模擬生物流體中測試，將該組合物于模擬胃液(氯化鈉和胃蛋白酶于HC1和水中)、0.01NHC1(其才莫擬胃里發現的典型酸性環境)、以及模擬腸液(磷酸二氫鉀、水、氫氧化鈉和胰酶)中在40。C培養1小時。結果示于下表2。表2:模擬生物流體中納米顆粒卡維地洛組合物的穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>該結果證明納米顆粒卡維地洛組合物在室溫下是穩定的。此外，該組合物在模擬生物流體中培養時沒有表現出顯著的粒度增長，雖然實施例1中制備的制劑被證明在^t擬生物流體中培養時聚結更少。這些結果可預言體內生物利用度良好。實施例3該實施例的目的是制備一種納米顆粒卡維地洛制劑。5%(w/w)卡維地洛(Verion，Inc.(Lionville，PA))的水分散系與1.25%(w/w)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及0.05%(w/w)石黃基丁二酸二辛基酯鈉鹽(DOSS)混合。然后利用0.8mm氧化釔處理的氧化鋯研磨介質(Tosoh,CeramicsDivision)(具有50%介質)在滾壓機(U.S.Stoneware,Mahwah,NJ)上將該混合物研磨，將該混合物在170rpms的速度下研磨5天。采用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.,Meath,Ireland),用顯微鏡檢查磨過的卡維地洛樣品，顯示離散顆粒分散良好，該樣品看來是可接受的。研磨之后，采用HoribaLA910粒度分析器，在去離子蒸餾水中測量磨過的卡維地洛顆粒粒度。磨過的卡維地洛的平均粒度為107nm,具有D90為小于167nm。磨過的卡維地洛分散體的PH值為9.2。然后在模擬生物流體中測量納米顆粒卡維地洛分散體的穩定性。為了在模擬生物流體中測試，將該組合物于模擬胃液(氯化鈉和胃蛋白酶于HCl和水中)、0.01NHC1(其才莫擬胃里發現的典型酸性環境)、以及才莫擬腸液(4f酸二氳鉀、水、氬氧化鈉和胰酶)中在40。C培養1小時。結果示于下表3。表3:模擬生物流體中納米顆粒卡維地洛組合物的穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>該結果證明納米顆粒卡維地洛組合物在模擬生物流體中培養時沒有表現出顯著的粒度增長。這些結果可預言體內生物利用度極好。實施例4該實施例的目的是制備一種納米顆粒卡維地洛制劑。5%(w/w)卡維地洛(Verion,Inc.(Lionville,PA))的水分散系與1.25%(w/w)PluromcS-630(醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的無規共聚物)及0.05%(w/w)磺基丁二酸二辛基酯鈉鹽(DOSS)混合。然后利用0.8mm氧化釔處理的氧化鋯研磨介質(Tosoh,CeramicsDivision)(具有50%介質)在滾壓機(U.S.Stoneware,Mahwah,NJ)上將該混合物研磨，將該混合物在170rpms的速度下研磨46小時。采用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.,AshbourneCo.,Meath,Ireland),用顯樣吏4竟才企查納米顆粒卡維地洛樣品，顯示離散顆粒分散良好，該樣品看來是可接受的。研磨之后，采用HoribaLA910粒度分析器，在去離子蒸餾水中測量磨過的卡維地洛顆粒粒度。磨過的卡維地洛的平均粒度為189nm,具有D90小于279nm,磨過的卡維地洛分散體的PH值為8.9。在室溫儲藏三天之后，卡維地洛顆粒保留在分散體中(即未觀察到沉淀或晶體生長)，沒有觀察到明顯的粒度增長或聚結。三天時間之后，卡維地洛平均粒度為160nm,具有D卯為小于224nm。然后在模擬生物流體中測量納米顆粒卡維地洛分散體的穩定性。為了在才莫擬生物流體中測試，將該組合物于模擬胃液(氯化鈉和胃蛋白酶于HCl和水中)、0.01NHCl(其才莫擬胃里發現的典型酸性環境)、以及模擬腸液(磷酸二氫鉀、水、氫氧化鈉和胰酶)中在40。C培養1小時。結果示于下表4。表4:模擬生物流體中納米顆粒卡維地洛組合物的穩定性組合物模擬胃液0.01NHCl模擬腸液5%卡維地洛1.25%S-6300.05%DOSS顆粒生長可接受的聚結該結果證明納米顆粒卡維地洛組合物在室溫下是穩定的。此外，該組合物在模擬生物流體中培養時沒有表現出顯著的粒度增長，雖然實施例1和3中制備的制劑被證明在模擬生物流體中培養時聚結更少。這些結果可預言體內生物利用度良好。那些本領域技術人員將顯而易見的是在不背離本發明精神或范圍的條件下，可對本發明方法和組合物進行改型和變化。因此，其意圖是本發明包括本發明的改型和變化，倘若它們出現在所附權利要求書及其等價物范圍內。48權利要求1.一種穩定的納米顆粒卡維地洛組合物，其包括(a)有效平均粒度小于約2000nm的卡維地洛、其鹽、或其旋光異構體的顆粒；以及(b)至少一種表面穩定劑。2.權利要求l中所述的組合物，其中所述卡維地洛選自結晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、及其混合物。3.權利要求1中所述的組合物，其中所述納米顆粒卡維地洛的有效平均粒度選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約990nm、小于約980nm、小于約970nm、小于約960nm、小于約950nm、小于約940nm、小于約930nm、小于約920nm、小于約910nm、小于約900nm、小于約8卯nm、小于約880nm、小于約870nm、小于約860nm、小于約850nm、小于約840nm、小于約830nm、小于約820nm、小于約810nm、小于約800nm、小于約7卯nm、小于約780nm、小于約770nm、小于約760nm、小于約750nm、小于約740nm、小于約730nm、小于約720nm、小于約710nm、小于約700nm、小于約690nm、小于約680nm、小于約670nm、小于約660nm、小于約650nm、小于約640nm、小于約630nm、小于約620nm、小于約610nm、小于約600nm、小于約590nm、小于約580nm、小于約.570nm、小于約560nm、小于約550nm、小于約540nm、小于約530nm、小于約520nm、小于約510nm、小于約500nm、小于約490nm、小于約480nm、小于約470nm、小于約460nm、小于約450nm、小于約440nm、小于約430nm、小于約420run、小于約410urn、小于約400nm、小于約390nm、小于約380nm、小于約370nm、小于約360nm、小于約350nm、小于約340nm、小于約330nm、小于約320nm、小于約310nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100、小于約75nm和小于約50nm。4.權利要求3中所述的組合物，其中所述"有效平均粒度"選自平均粒度、D50、D60、D70、D80、D90、D95和D99粒度。5.權利要求1中所述的組合物，其中所述組合物被(a)配制成用于選自以下的給藥方式口、肺部、直腸、眼、結腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部、口腔、鼻、耳和局部給藥；(b)配制成選自以下的劑型液體分散體、口服懸浮液、凝膠、氣霧劑、軟膏、乳膏、片劑和膠嚢；(c)配制成選自以下的劑型控釋制劑、速熔制劑、凍干制劑、緩釋制劑、持續釋放制劑、脈沖式釋放制劑以及立即釋放和控釋混合制劑；或者(d)其任意組合。6.權利要求5中所述的組合物，其中所述卡維地洛組合物一皮配制成控釋劑型。7.權利要求1中所述的組合物，其中所述組合物還包括一種或多種可藥用賦形劑、載體或其組合。8.權利要求1中所述的組合物，其中(a)卡維地洛的存在量選自從約99.5%-約0.001%、從約95%-約0.1%以及從約90%-約0.5%重量，基于卡維地洛和至少一種表面穩定劑的混合總重量，不包括其它賦形劑；(b)至少一種表面穩定劑的存在量選自從約0.5%-約99.999%重量、從約5.0%-約99.9%重量以及從約10%-約99.5%重量，基于卡維地洛和至少一種表面穩定劑的混合總干重，不包括其它賦形劑；或者(c)(a)和(b)的組合。9.權利要求l中所述的組合物，其中至少一種表面穩定劑選自非離子型表面穩定劑、離子型表面穩定劑、陰離子型表面穩定劑、陽離子型表面穩定劑和兩性離子表面穩定劑。10.權利要求1中所述的組合物，其中至少一種表面穩定劑選自清蛋白、人血清清蛋白、牛血清清蛋白、氯化十六烷基吡啶鐿、明膠、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧亞乙基烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基銨溴化物、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、具有氧4t乙烯和曱醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、帶電的磷脂、二辛基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、十二烷基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺、正癸基J3-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基(3-D吡喃麥芽糖苷；正十二烷基(3-D吡喃葡萄糖苷；正十二烷基(3-D麥芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基(3-D-硫代葡糖苷；正己基p-D吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正壬基-p-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-曱基葡萄糖酰胺；正辛基-P-D吡喃葡萄糖苷；辛基(3-D硫代吡喃葡萄糖苷；溶菌酶；PEG-石粦脂，PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、醋酸乙烯基酯和乙烯基吡咯烷酮的無規共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多糖、陽離子纖維素、陽離子藻酸鹽、陽離子非聚合化合物、陽離子磷脂、陽離子脂類、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基銨溴化物、硫鏡化合物、聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二甲基氨乙基酯硫酸二曱基酯、十六烷基三甲基澳化銨、膦镲化合物、季銨化合物、苯曱基-二(2-氯乙基)乙基銨溴化物、氯化椰子油三曱基銨、溴化椰子油三曱基銨、椰子油曱基二羥乙基銨氯化物、椰子油甲基二羥乙基銨溴化物、癸基三乙基銨氯化物、癸基二甲基羥乙基銨氯化物、癸基二曱基羥乙基銨氯化物溴化物、C12-15二甲基羥乙基銨氯化物、C12.15二曱基羥乙基銨氯化物溴化物、椰子油二曱基羥乙基銨氯化物、椰子油二甲基羥乙基銨溴化物、、十四烷基三甲基銨曱基硫酸鹽、十二烷基二曱基苯曱基銨氯化物、十二烷基二甲基苯曱基銨溴化物、十二烷基二曱基(乙氧基)4銨氯化物、十二烷基二曱基(乙氧基)4銨溴化物、N-烷基(C12-18)二甲基苯甲基銨氯化物、N-烷基(C14-18)二甲基苯曱基銨氯化物、N-十四烷基二曱基苯曱基銨氯化物一水合物、二曱基二癸基銨氯化物、N-烷基和(C12—14)二甲基1-萘甲基銨氯化物、卣化三甲銨、烷基-三曱基銨鹽、二烷基-二曱基銨鹽、十二烷基三甲基銨氯化物、乙氧基化的烷基酰胺基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化的三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基銨氯化物、N-二癸基二曱基銨氯化物、N-十四烷基二甲基苯曱基銨、氯化物一水合物、N-烷基(Cl2_14)二甲基1-萘曱基銨氯化物、十二烷基二甲基苯甲基銨氯化物、二烷基苯烷基銨氯化物、十二烷基三甲基銨氯化物、烷基苯曱基曱基銨氯化物、烷基苯甲基二甲基銨溴化物、Cu三曱基銨溴化物、d5三曱基銨溴化物、Cn三曱基銨溴化物、十二烷基苯甲基三乙基銨氯化物、聚-二烷基二甲基銨氯化物(DADMAC)、二曱基銨氯化物、烷基二甲基銨卣化物、三(十六烷基)甲基銨氯化物、癸基三甲基銨溴化物、十二烷基三乙基銨溴化物、十四烷基三乙基銨溴化物、甲基三辛基銨氯化物、POLYQUAT10TM、溴化四丁銨、苯曱基三曱基銨溴化物、膽堿酯、苯扎氯銨、司拉氯銨化合物、溴化十六烷基吡啶鐮、氯化十六烷基吡啶鏡、季銨化的聚氧乙基烷基胺的卣化鹽、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、烷基吡啶鎩鹽、胺類、胺鹽、氧化胺；酰亞胺一氮唑镥鹽、質子化的季丙烯酰胺；甲基化的季聚合物以及陽離子瓜爾膠。11.權利要求1中所述的組合物，其中當給藥之后在哺乳動物受治療者的血漿中化^r時，卡維地洛的AUC大于一皮以相同劑量給藥非納米顆粒狀卡維地洛制劑的AUC。12.權利要求1中所述的組合物，其中當給藥之后在哺乳動物受治療者的血漿中化^險時，卡維地洛的Cmax大于一皮以相同劑量給藥非納米顆粒狀卡維地洛制劑的Cmax。13.權利要求1中所述的組合物，其中當給藥之后在哺乳動物受治療者的血漿中化驗時，卡維地洛的Tmax小于被以相同劑量給藥非納米顆粒狀卡維地洛制劑的Tmax。14.權利要求1中所述的組合物，其中在進食條件下將所述組合物15.權利、要求1中^述的組合物，其中:進食條件下給藥到受治療人之后與在禁食條件下給藥到受治療人相比，所述組合物表現出生物等效性。16.權利要求15中所述的組合物，其中生物等效性是通過(a)在80%-125%之間的AUC的90%置信區間，以及(b)在80%-125%之間的Cmax的90%置信區間而確立的。17.權利要求1中所述的組合物，其被配制成固體劑型，其中在給藥后，所述卡維地洛顆粒再分散成小于約2微米的有效平均粒度。18.權利要求17中所述的組合物，其中所述再分散卡維地洛粒度選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約990nm、小于約980nm、小于約970nm、小于約960nm、小于約950nm、小于約940nm、小于約930nm、小于約920nm、小于約910■、小于約900nm、小于約890nm、小于約880nm、小于約870nm、小于約860nm、小于約850nm、小于約840nm、小于約830nm、小于約820nm、小于約810nm、小于約800nm、小于約790nm、小于約780nm、小于約770nm、小于約760nm、小于約750nm、小于約740nm、小于約730nm、小于約720nm、小于約710nm、小于約700nm、小于約690nm、小于約680nm、小于約670nm、小于約660nm、小于約650nm、小于約640nm、小于約630nm、小于約620nm、小于約610nm、小于約600nm、小于約590nm、小于約580nm、小于約570nm、小于約560nm、小于約550nm、小于約540nm、小于約530nm、小于約520nm、小于約510nm、小于約500nm、小于約490nm、小于約480nm、小于約470nm、小于約460nm、小于約450nm、小于約440nm、小于約430nm、小于約420nm、小于約410nm、小于約400nm、小于約390nm、小于約380nm、小于約370nm、小于約360nm、小于約350nm、小于約340nm、小于約330nm、小于約320nm、小于約310nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100、小于約75nm以及小于約50nm。19.權利要求1中所述的組合物，其:f皮配制成固體劑型，其中所述卡維地洛顆粒在生物相關性介質中再分散，以使卡維地洛再分散顆粒的有效平均粒度具有小于約2000nm。20.權利要求19中所述的組合物，其中所述卡維地洛再分散顆粒具有選自下列的有效平均粒度小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約990nm、小于約980nm、小于約970nm、小于約960nm、小于約950nm、小于約940nm、小于約930nm、小于約920nm、小于約910nm、小于約卯Onm、小于約890nm、小于約880nm、小于約870nm、小于約860nm、小于約850nm、小于約840nm、小于約830nm、小于約820nm、小于約810nm、小于約800nm、小于約790nm、小于約780nm、小于約770nra、小于約760nm、小于約750nm、小于約740nm、小于約730nm、小于約720nm、小于約710nm、小于約700nm、小于約690nm、小于約680nm、小于約670nm、小于約660nm、小于約650nm、小于約640nm、小于約630nm、小于約620nm、小于約610nm、小于約600nm、小于約590nm、小于約580nm、小于約570nm、小于約560nm、小于約550nm、小于約540nm、小于約530nm、小于約520nm、小于約510nm、小于約500nm、小于約490nm、小于約480nm、小于約470nm、小于約460nm、小于約450nm、小于約440nm、小于約430nm、小于約420nm、小于約410nm、小于約400nm、小于約390nm、小于約380nm、小于約370nm、小于約360nm、小于約350nm、小于約340nm、小于約330nm、小于約320nm、小于約310nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100、小于約75nm以及小于約50nm。21.權利要求1中所述的組合物，另外還包括一種或多種非卡維地洛活性劑。22.權利要求21中所述的組合物，其中所述一種或多種非卡維地洛活性劑選自抗高血壓藥物、可用于治療充血性心力衰竭的活性劑和可用于治療心血管疾病的活性劑。23.權利要求22中所述的組合物，其中所述一種或多種非卡維地洛活性劑選自地高辛、硝酸鹽、利尿劑、(3阻斷劑、a阻斷劑、a-P阻斷劑、交感神經抑制劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻斷劑和血管緊張素受體阻斷劑。24.—種制備納米顆粒卡維地洛組合物的方法，該方法包括使卡維地洛、其旋光異構體、或其鹽的顆粒與至少一種表面穩定劑接觸一定時間并且在足以形成有效平均粒度小于約2微米的卡維地洛組合物的條件下進行。25.權利要求24中所述的方法，其中所述接觸包括研磨、濕磨、均化、沉淀、蒸發、冷凍、產生超臨界流體顆粒、^t板乳液技術、納米-電噴射技術或其組合。26.—種用于治療或預防高血壓的方法，該方法包括向需要治療或預防的受治療者給藥一種有效量的組合物，該組合物包括(a)有效平均粒度小于約2微米的卡維地洛納米顆粒；(b)至少一種表面穩定劑；以及(c)至少一種可藥用載體。27.—種用于治療充血性心力衰竭的方法，該方法包括向需要治療或預防的受治療者給藥一種有效量的組合物，該組合物包括(a)有效平均粒度小于約2微米的卡維地洛納米顆粒；(b)至少一種表面穩定劑；以及(c)至少一種可藥用載體。全文摘要本發明指向具有改進的藥代動學曲線、改進的生物利用度、溶解速率和效率的納米顆粒卡維地洛組合物。在一種實施方式中，該納米顆粒卡維地洛組合物的有效平均粒度小于約2000nm。文檔編號A61K9/14GK101426477SQ200780013936公開日2009年5月6日申請日期2007年2月9日優先權日2006年2月28日發明者G·利弗西奇,S·詹金斯申請人:伊蘭制藥國際有限公司