用于優化替代療法和擴展用于成癮的整體療法的藥物集的新型藥物組合物的制作方法

專利名稱：用于優化替代療法和擴展用于成癮的整體療法的藥物集的新型藥物組合物的制作方法
專利說明用于優化替代療法和擴展用于成癮的整體療法的藥物集的新型藥物組合物 本發明涉及生活必需品領域，和更具體而言涉及治療學領域。
更具體而言，本發明涉及藥物組合物，其用于以有力的方式幫助成癮性藥物的常用者恢復戒除，并由此使得他們恢復正常的社會和/或職業活動。
成癮(或依賴)可定義為一種行為障礙，其特征在于強迫性地尋求引起這種依賴的產品，而不顧對于健康、家庭生活、職業生活等的有害后果，具有依賴性的人完全意識到這一點。
這種行為失控在重復消費后出現，但對于海洛因和鴉片制劑，從濫用這些物質到成癮的過程可以非常短。這取決于一些對于每個個體來說固有的遺傳和環境參數。
這種依賴歸因于過量和重復地刺激阿片樣物質受體，特別是μ型受體(Matthes等人，Nature，1996，383，819-823)，更特別地在形成邊緣系統的腦結構(腹側被蓋區、伏隔核(noyau accumbens)、杏仁核、前額皮質等)中。然后逐漸出現神經元功能的改變，其維持了這種依賴狀態，而且尤其引起該物質的效果的非常強并且非常長時間的暫留。
這些的特征在于以下效果消費者的鎮靜、欣快、內在張力減小。此外，存在稱為“快感(rush)”的“高潮”愉悅效果，其是例如在注射海洛因后產生的。這種物質和阿片樣物質或非常易成癮的其他藥物(例如可卡因)的作用反過來引起神經元控制系統的興奮，這導致相反的作用，即焦慮、煩躁不安等。這種相反的作用特別在停止消費藥物時出現。這就是“戒斷綜合征”，其是非常痛苦的，并在大多數情況下，在短時間內導致重復復發。
減少這種使依賴性人依戀于其藥物的非常痛苦的狀態的一種方式是，尋求通過避免“快感”的著迷狀態和治療導致成癮的主要行為障礙的起因來穩定患者。
通過用也能刺激阿片樣物質受體但強度較小的物質代替海洛因或其他成癮性性阿片樣物質，已經獲得了最驚人的成功，并且這有著多種不同的原因。對于一些原因，涉及導致該阿片樣物質緩慢且長時間浸滲腦的藥物動力學問題。因此，受體決不會像用海洛因刺激它們一樣受到強烈刺激，但是它們所受的刺激足以使患者不會遭受缺少狀態，和不會遭受對于給自己提供該“物質”的無法控制的需要(渴望)。這就是美沙酮(完全激動劑)的情形，其在美國自1964年以來用于海洛因的替代療法，并于1973年通過FDA批準。越來越多使用的另一種物質是丁丙諾啡，它是阿片樣物質受體μ的部分激動劑，具有長的作用時間。因而，即使采用高劑量，丁丙諾啡也不能導致先前所述的快感。
這些替代療法提供了顯著效果但具有一個主要的缺點。它們僅引起成癮行為的常常是相對的減輕。替代療法已使得醫學界認可和考慮對海洛因依賴進行藥理學治療。與在世界上一樣，它們的貢獻在法國是不容置疑的。
現有技術(US 2005/014786、US 2005/171110、US 2005/080087、WO 2005/016286)已經描述了以拮抗劑形式對于CB1-CB2大麻素受體的特異性作用，而本專利申請描述了以直接或間接的方式對于D1、D2和/或D3多巴胺能受體進行的同時的激動性調節。
這個構思與前面的文獻是足夠不同的，因為根據本發明，這些阿片樣物質，即多巴胺能激動劑，如美沙酮或丁丙諾啡所能夠的那樣，以與麻醉性藥物相同的方式作用于與麻醉性藥物相同的受體上。與替代療法不同而且與前面所引文獻中提出的看法(根據所述看法，所述產品以與大麻素的麻醉性效應相反的方式起作用)相反，根據本發明的組合物更確切地說以納洛酮的方式起作用。從所涉及的受體的調節和從具體的潛在的和動力學的刺激作用出發，而不是從拮抗作用出發，本發明應當能夠找到一種治療應用。
這是因為，參考文獻US 2005/01476A1中所描述的發明準確地說不是對成癮的治療，而應被視為更加寬泛的精神病治療(從精神分裂癥到焦慮)，在其中可能找到關于成癮治療的地方，因為大麻的使用在該領域中是一個主要問題。然而，缺乏特異性使得能夠把關于任何向精神性物質的描述作為可能的成癮治療，但是在很大程度上沒有就造成濫用的分子和藥物的激動性作用(阻斷劑)來證明其特異性。換句話說，現有技術的參考文獻主要治療疾病的癥狀性征候，而這正是先前參考文獻(US 2005/171110)的作者所確認的大麻素受體的調節劑可以減少或改善對物質的濫用，或者成癮帶來的問題。這就是為什么將大麻素受體的調節劑與用于治療成癮性病癥的藥劑相組合能引起劑量的降低，或者改善用于常見的成癮相關病癥的治療劑的效用。
因此，本發明是治療的確定組合，所述治療任選地將用于各種精神病學應用，但尤其是用于成癮的治療。這并不意味著，本發明的不同化合物可以被添加至已經使用的其他藥劑，而是意味著，在不能預先或通過已知的其他診斷方法被定義為精神病的患者群體中，與單獨攝取一種或另一種分子相比，這兩種分子的特定組合會更好地發揮作用。
本發明的結果在于改進目前的維持治療方案，這與其他治療方案相反，關于其他治療方案，如此長時間地增加劑量直到出現鎮靜狀態。本治療的原則在于設置第二種分子，其主要是為維持治療提供盡可能低但必需的劑量。
現有技術的參考文獻描述了可添加至固定的現有治療的治療。但它們沒有將其描述為這樣的治療，即所述治療通過兩種特定成分的聯合能夠保證獲得比分開地施用一種或另一種成分所獲得的治療效果更好的治療效果。
這就是為什么與先前的參考文獻(根據這些參考文獻，抗多巴胺能的藥物劑例如氟哌啶醇或奧氮平可以與常規的抗精神病藥相聯合)不同，本發明闡明了這樣的事實在所給定的多巴胺能系統上的雙重作用可以治療符合精神病診斷的藥癮者。
本發明從直接和間接的同時作用中獲得功效，確切地說，本發明的效果在于對多巴胺能神經元的作用。
文獻WO2004/100992(Pfizer)描述了旨在改善“新一代”類型的抗精神病治療的新型成分，例如通過常規抗精神病藥進行的治療，其中該文獻的作者添加了苯并二氮雜

或者GABA能的調節劑。
該文獻既未描述對藥癮者的治療也未描述對成癮的治療，而是描述了精神病治療的改進。
根據其治療原則，將一種激動劑和一種多巴胺能拮抗劑相加，而非一種激動劑+另一種激動劑，在該文獻中可見對這一治療原則的描述，但無論是丁丙諾啡還是美沙酮都未出現在由前述作者所描述的分子的詳盡假定列表中。
文獻WO2005/181071描述了一項旨在在抑郁癥的治療中取得改進的革新，其中對傳統治療有抗性的抑郁癥被認為是由于涉及一元胺的傳遞的新假說而引起的。該文獻既未描述對藥癮者的治療也未描述對成癮的治療，而是描述對精神病治療的改進。該發明者依靠的是多巴胺能拮抗劑+SSRI(選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑)，或者激素的調節劑+SSRI這樣的聯合。因此，該治療原則聯合了激動劑和拮抗劑，盡管在該文獻中完全沒有對這種原則的描述。
更精確而言，兩種活性成分中沒有一個是多巴胺能系統的直接激動劑。實際上，所述作者在兩者之一中使用了間接激動劑(SSRI)，其是一種非常慢或者甚至延遲的多巴胺能激動劑。這有助于以確定的方式使得該系統變性和分化，本專利申請的目標即得來于此。特別地，在文獻US2005/181071所提供的多巴胺能激動劑分子的詳盡的假定列表中，無論是丁丙諾啡還是美沙酮都未被列舉作為多巴胺能激動劑。
歸根結底，本發明不涉及對于大麻素受體(CB1和CB2)的影響。而且，本發明不涉及兩種相反的作用(激動性的或拮抗性的)，而主要涉及尤其是兩種同時的激動性作用。由此應當能夠獲得由這些同時作用所帶來的穩定的多巴胺能作用。為了獲得這樣的結果，采用直接的和間接的激動劑的聯合。“直接作用”是指這樣的作用，根據該作用，所施用的分子直接在多巴胺能神經元上激活反應，該反應可以是抑制作用或刺激作用。“間接作用”是指激活神經調節劑，該神經調節劑繼而(或因而)刺激多巴胺能神經元。
因此，本發明的目標在于治療的完全確定的組合，所述治療可以任選地被精神病學應用所拒絕，但其十分特別地與成癮現象有關。這并不意味著，所涉及的分子可以被添加至已經使用的其他分子，而是意味著，在不能預先或對于已知的其他診斷被定義為精神病的患者群體中，與單獨攝取一種或另一種分子相比，這兩種分子的所要求保護的特定組合會更有效地發揮作用。
本發明的目標在于，改進替代療法(OST維持)目前治療方案，其他療法則不是這樣通常的原則在于增加劑量直到出現鎮定狀態。根據本技術，優選設置第二種分子以便使替代療法的劑量水平處于盡可能低但卻是必需的水平。
這些治療學方法和神經科學的發展已經在成癮的更大領域中擴大了認識。
盡管如此，在幾十萬患者中進行替代療法期間而出現的持久的病癥意味著其效用的局限性。如果對藥物變得節制是相對較容易的，那么堅持下去則是更為困難的。
迄今為止，該領域的研究進展還沒有為可轉換至能夠產生成癮的其他產品的治療提供確切的指示。但是，已知所有這些產品作用于3個基本系統(阿片物質的、GABA能的和多巴胺能的)，并且它們都最后引起多巴胺能傳遞的增加。
在本專利申請中，本發明基于這樣的原則，根據所述原則，重要的是在依賴性患者中同時使用兩種直接的和間接的促多巴胺能分子。這種特定的調節通過幫助重建在成癮期間由于反復攝取化合物而失調的系統來使得能夠逐步恢復更接近于穩定的神經元狀態。這對于鴉片制劑的替代療法有用，但也對于補充療法有用。
本發明，本專利申請的目標，在于下列事實完全出乎意料，對于依賴于海洛因和阿片樣物質以及還在較小程度上依賴于精神興奮藥(例如可卡因)的人的治療導致了內部精神緊張狀態(這種狀態導致強迫性地尋找成癮性物質)的快速改善，所述治療通過具有促多巴胺能(下文稱為直接促多巴胺能)作用的多巴胺能受體(特別是D2和/或D3類型)的配體和第二種化合物的組合來實現，所述第二種化合物可看作是促多巴胺能的，其不直接作用于多巴胺能受體而以間接的方式調節多巴胺的釋放[阿片樣物質-其中包括美沙酮、丁丙諾啡、LAM(左旋-α-醋美沙多)或所有因具有作用于阿片樣物質受體這種性質而被要求保護的藥物其他物質......](下文稱為間接促多巴胺能)。
因此，當施用兩種物質(一種是直接促多巴胺能的，和一種是間接促多巴胺能的)時，所述聯合能夠至少在治療的前幾周期間就產生抗成癮效果。
這一發現并未被完全解釋，它是臨床實驗研究的成果。
依賴性個體的身體狀態的改善是這樣的，即使得能夠非常快速地建立起以成癮為特征的強迫行為的深層原因的研究。
因此，本發明的目標特別地在于優選地以試劑盒形式的藥物組合物，其包含兩種藥劑的組合，所述藥物組合物用于同時或順次施用以促進戒斷，該藥物組合物由兩種激動劑的聯合以用于通過口服、腸胃外或經皮途徑施用的藥物組合物的形式組成一種特別是D1、D2和D3受體的直接促多巴胺能的，和另一種間接促多巴胺能的(能夠調節多巴胺的釋放)，其中包括阿片樣物質的替代產品。
優選地，多巴胺能激動劑為D1、D2或D2/D3類型的激動劑。
在多巴胺能激動劑之中，使用得最多的分子是 -氨磺必利(以促多巴胺能的劑量)， -利培酮， -奧氮平。
還可以使用調節多巴胺釋放的其他藥物，例如舒必利、甲氧氯普胺或甚至還有氟哌啶醇。
間接促多巴胺能激動劑可被定義為可以結合或不結合于阿片樣物質受體之上或之中的物質，它只微弱地表現出欣快活性和/或者只表現出有限的成癮效應。在這方面，可提及美沙酮、丁丙諾啡、稱為LAM的產品、烯丙嗎啡、naltrexate、左洛啡烷，以及一般而言，任何被描述為具有此類性質的物質。還可涉及古柯乙烯。
因此，本發明在于施用這種聯合，施用形式為以經規定的單一藥物組合物的形式同時施用，或者以含有分開形式的每種所述活性成分的試劑盒的形式施用，從而可以以可變的劑量，或以不同的節奏或按不同的次序，或以不同的形式進行施用。
因此，可以這樣施用這兩種活性成分的聯合以兩種相同的藥物形式，例如片劑、膠囊劑、糖衣丸劑、滴劑；或者以不同的形式，例如不同顏色的膠囊劑或具有不同組成的溶質的滴劑。
活性成分的濃度也可以根據治療需要、治療所追求的目標和副作用的出現而不同，從大的劑量到較低的劑量。
已經知道氨磺必利或其鹽(特別是S(-)氨磺必利)的用途，其用于治療精神分裂癥的情感或認知癥狀，用于治療孤獨癥或治療由精神安定藥引起的遲發性運動障礙(PCT/EP99/05325)。專利PCT/EP99/05325還公開了S(-)氨磺必利可用于抵抗藥物成癮，但無任何另外的精確描述。
氨磺必利是在US 4,401,822中描述為抗阿撲嗎啡物質的一系列苯甲酰胺類的許多代表性化合物中的一種。外消旋或對映體純的形式[S(-)]的氨磺必利的合成，以及它們的鹽的合成，描述于申請PCT/EP99/05325中。
在藥理學水平上，氨磺必利被描述為將[3H]雷氯必利從邊緣的D2受體上置換出來。氨磺必利由于其中樞作用而可以認為是在患有精神分裂癥的受試者中的抗精神病藥劑，尤其是，其顯示出比已知的抗精神病的精神安定產品更小的副作用，例如錐體外系綜合征等。
因此，氨磺必利是已知的迄今已用于其他神經精神病學適應癥的藥劑。
作為本聯合的目標，所述藥劑的效果迅速顯現，并已經在一些臨床前研究中，注意到積極效果，考慮了浸滲效果。
在根據本發明的藥物組合物的范圍內，所施用的劑量是可變的，其根據所期望的效果、對成癮性藥物依賴的時間長短以及所期望的對抗成癮的作用強度而變化。
直接促多巴胺能物質的劑量將可以在1mg至600mg/單次攝取之間變化。間接促多巴胺能化合物的劑量將在0.2mg至2000mg/單次攝取之間變化，優選在0.2mg至300mg/單次攝取之間變化。
在本發明的一個優選實施方案中，所述組合由直接促多巴胺能化合物的片劑(包含25mg-500mg活性成分)和劑量為0.2mg-500mg/單次攝取的間接促多巴胺能物質的片劑形成。所述直接促多巴胺能化合物優選為氨磺必利，所述間接促多巴胺能物質優選選自美沙酮、丁丙諾啡、稱為LAM的產品、烯丙嗎啡、naltrexate、左洛啡烷和古柯乙烯。
特別有用的另一個實施方案將是以試劑盒的形式提供所述組合，所述試劑盒包含例如兩個用于固體或液體制劑的小瓶，其中一個小瓶含有直接促多巴胺能物質的溶液，另一個小瓶含有間接促多巴胺能物質的溶液或懸浮液，例如美沙酮的糖漿劑或含水混懸劑。
在根據本發明的組合的另一個實施方案中，可以制備相組合的形式，特別是含有這兩種活性成分的干燥形式，從而實現同時施用。因而，可以考慮雙層片劑或具有雙核的糖衣丸劑，其在藥物形式的一部分中含有直接促多巴胺能物質，在另一部分中含有間接促多巴胺能物質。劃痕片劑也可以是容易施用的形式。
還可以制備可注射的形式。它們使得能夠同時施用所述組合的兩種活性成分。特別地，經證實，它們可用于制備具有延長的作用的貯庫形式。也可以考慮具有延長的效果的經皮形式。
還可以制備含有確定劑量的每種活性成分的固定的聯合物，所述活性成分是游離的形式，或物理上相組合的形式，或化學上相組合的形式，例如與聚羧酸或酸性樹脂的復鹽。這些聯合物應當在臨床試驗過程中固定，然而，如果打算追求產品的廣泛分配和獲得有利的結果，則它們是不太易于使用的。
常見的劑量學方案一般是使用低劑量的促多巴胺能藥劑，然后逐漸增加劑量以獲得“平臺”效應。
對于氨磺必利，日劑量為50-500mg，并且每一次攝取量為50-400mg。
對于利培酮，劑量是每天1-4mg。
間接促多巴胺能產品，特別是美沙酮的施用將在5至120mg/單次攝取之間變化。丁丙諾啡、硫酸嗎啡或烯丙嗎啡的劑量將是按比例地相同的數量級。
根據本發明的聯合物的兩種組分的施用次序并不是決定性的，并可以根據治療的需要來調節。看起來優選的是確保首先施用間接促多巴胺能物質，然后施用直接促多巴胺能產品。相反地，可以首先施用直接促多巴胺能產品，隨后施用間接促多巴胺能物質。在所有方式中，更合適的是這兩種活性成分同時施用。
本發明的目標還在于由直接促多巴胺能產品或其鹽中的一種和間接促多巴胺能產品或其鹽中的一種的聯合所組成的藥物組合物，其在惰性的、無毒的可藥用賦形劑或載體中含有例如50-500mg的氨磺必利和0.2-30mg的間接促多巴胺能產品。如此對劑量進行調節，首先增加劑量，然后當達到閾效應時，減少一種或另一種促多巴胺能產品的劑量。所述間接促多巴胺能產品選自納曲酮、烯丙嗎啡和丁丙諾啡，優選丁丙諾啡。
本發明的另一個目標在于生產試劑盒，所述試劑盒包含直接多巴胺能物質例如氨磺必利的藥物學上合適的第一劑和美沙酮的藥物學上合適的第二劑，所述氨磺必利以堿的形式或鹽的形式、外消旋形式或對映體形式存在，劑量為100-400mg/單次攝取，所述美沙酮的劑量為5-200mg/單次攝取。
本發明的另一個目標在于生產由利培酮和間接促多巴胺能物質的聯合所組成的藥物組合物，所述間接促多巴胺能物質選自烯丙嗎啡、美沙酮、丁丙諾啡和nallorphan，例如利培酮的劑量為1-4mg/單次攝取。
本發明還涉及由舒必利和丁丙諾啡的聯合所組成的抗成癮藥劑，所述舒必利以外消旋的或光學活性的形式、游離的形式或通過無機酸或有機酸成鹽的形式。
根據本發明的另一個實施方案，藥物組合物還可以包含精神安定藥，例如吩噻嗪。
根據本發明的組合物用于以每天1至2次的頻率，例外地，以每天3次的頻率進行施用，以確保用藥劑恒定地浸滲受試者。
藥理學和臨床試驗顯示了根據本發明的組合物的功效，所述試驗的細節在附圖中給出。
本發明還涉及用于對抗不同形式的合法或非法藥物成癮的方法，所述方法包括給顯示出合法或非法藥物成癮現象的受試者施用足夠且有效量的直接多巴胺能激動劑和間接促多巴胺能激動劑的聯合，所述施用是以單個或分開的藥物形式同時進行，或者通過首先施用以確定的藥物形式的間接促多巴胺能化合物，隨后施用以其他藥物形式的直接多巴胺能激動劑，例如以試劑盒的形式，來不連續地進行。
在上文中描述的方法十分特別適合用于對抗對于含鴉片的藥物(例如海洛因)的成癮。該方法還可用于對抗引起成癮的活性成分例如安非他明及其衍生物、酒精、可卡因、大麻和MDMA的使用或濫用。
實驗部分 本研究的特定目的 1.證明使用低劑量的氨磺必利(直接的促多巴胺能作用)和丁丙諾啡(間接的促多巴胺能作用)的聯合，在長期施用后，使得能夠降低對嗎啡的行為致敏。
2.證明以允許緩釋的制劑形式使用間接促多巴胺能化合物的益處。
1.鴉片制劑和阿片樣物質系統 1.1 阿片樣物質受體 阿片樣物質受體的激活使得能夠獲得大量的生理學和藥理學反應。這是因為，阿片樣物質系統尤其參與應激、疼痛、情緒、心血管功能和食物攝取的調控(Vaccarino等人，2000)。
使用具有高比活性的經放射性標記的配體使得能夠在哺乳動物的中樞神經系統中發現立體特異性的、可飽和的且高親和力的受體。這些對于外源性鴉片制劑特異性的膜結合位點已經由三個研究組(Simon等人，1973；Terenius，1973；Pert和Snyder，1973)闡明。更近些年，這些受體已經被克隆，并定義為三種類型δ、μ和κ(Kieffer等人，1992；Chen等人，1993；Yasuda等人，1993)。從它們的序列來看，清楚地顯示阿片樣物質受體屬于具有7個跨膜結構域的受體的大家族，所述受體結合異源三聚G蛋白(Dohlman等人，1987)。在人中這些受體具有60％的序列同源性，最保守的序列是跨膜結構域和胞內環。此外，它們在中樞神經系統范圍內以不同的方式分布。阿片樣物質受體μ廣泛地存在于整個中樞神經系統中，在某些區域例如基底神經節、邊緣結構、丘腦核和對于傷害感受來說重要的區域中具有非常高的濃度。δ和κ受體具有更少的分布，它們特別地存在于腹側和背側紋狀體的范圍內(對于δ受體)，以及存在于背側紋狀體和視前區的范圍內(對于κ受體)(Mansour等人，1988)。
已經在不同的組織、細胞類型或神經元制備物中廣泛地研究了與阿片樣物質受體相關的信號轉導級聯。已經顯示，這三種受體與調節許多效應器的Gi/Go蛋白相偶聯。這是因為，阿片樣物質受體抑制腺苷酸環化酶活性(Sharma等人，1977)并從而引起細胞內cAMP的水平降低，降低鈣的傳導(Hescheler等人，1987；Surprenant等人，1990)，刺激鉀通道(North等人，1987)，并增加細胞內鈣的水平(Jin等人，1992)。更近些年，已經表明，通過激活MAP-激酶途徑，這些受體能夠產生促細胞分裂信號(Fukada等人，1996)。
1.2 內源性阿片樣肽 阿片樣物質受體的內源性配體是內啡素(Hughes等人，1975)。它們是在突觸間隙中從具有致密核心的大的囊泡釋放的神經肽，它的釋放是由于刺激了其中它們與其他神經遞質共同存在的神經元。內啡素來自于不同的前體，并以異質的方式存在于中樞神經系統的不同神經元群體中。阿黑皮素原(或POMC)產生β-內啡肽和相關的肽，腦啡肽原A是腦啡肽(Met-腦啡肽和Leu-腦啡肽)和相似的肽的來源，以及強啡肽原產生新內啡肽和強啡肽(Akil等人，1998)。
1.3 降解腦啡肽的酶和這些酶的合成抑制劑 腦啡肽在釋放后具有非常短的壽命(低于1分鐘)。這種壽命短暫不是像大部分通常的神經介質一樣歸因于重攝取系統，而是歸因于酶促降解。通過用最初稱為腦啡肽酶但此后經證明與中性內肽酶(NEP)相同的肽酶切割Gly-Phe鍵，和用氨肽酶N(APN)在Tyr-Gly鍵的水平上進行切割，而使Met-腦啡肽(Try-Gly-Gly-Phe-Met)和Leu-腦啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)迅速水解(Roques 1986)。這兩種酶屬于同一組的含鋅金屬肽酶。
已經合成了這些酶的許多抑制劑以便延長腦啡肽的壽命，并從而延長它們的作用(Roques1993)。然而，為了完全保護內源性阿片樣肽不受酶促降解，必需抑制NEP和APN(Bourgoin等人，1986)。
已經開發了多個系列的腦啡肽的混合抑制劑(Roques，1986)，其中包括RB101，其是能夠穿透血腦屏障的分子(Fournié-Zaluski等人，1992)，但具有低的口服生物利用率。
腦啡肽分解代謝的抑制劑增加了腦啡肽的細胞外濃度而不影響它們的釋放(Daugé等人，1996；Bourgoin等人，1986；Waksman等人，1985)。這些分子的優點是，即使處于很高的劑量，它們也永遠不會引起如嗎啡一樣強的藥理學反應(Ruiz-Gayo等人，1992；Abbadie等人，1994)，因而沒有鴉片制劑的常見副作用(便秘、口干、搔癢、月經不規則，以及更嚴重時的胃腸道紊亂和呼吸抑制)。
1.4 鴉片制劑 最先了解并用于醫療的阿片樣物質受體的外源性配體是嗎啡，其是一種源于印度罌粟的生物堿。
其他物質具有與嗎啡相同的藥理學特征。海洛因(二乙酰嗎啡，二醋嗎啡)被代謝成嗎啡，其已經在1898年引入醫療領域中以治療結核病。現在，這種物質被毒物癖者大量吸食，因為其快速滲入腦中，并在那里產生稱為“高潮”的反應。
現今，其他含鴉片激動劑用于替代療法，它們正是美沙酮和丁丙諾啡。美沙酮是合成的鴉片制劑，并且如嗎啡一樣是μ受體的優先激動劑。
其他合成的鴉片制劑如DAMGO和DPDPE通常在實驗藥理學中分別用作μ和δ受體的選擇性配體(Handa等人，1981；Mosberg等人，1983)。
存在另一類的阿片樣物質受體的外源性配體阿片樣物質拮抗劑。其中可以提及納洛酮，其在治療上用于治療對鴉片制劑的急性中毒。該分子以相同的親和力結合至μ和δ受體。另一種已知的拮抗劑是納屈吲哚，其以非常高的親和力結合在δ受體上(Fang等人，1994)。其廣泛用于實驗藥理學中。
2.成癮 2.1 引言依賴或成癮 根據WHO的定義，依賴/成癮是一種綜合征，其中對于產品的消費變成了比對于先前認為最重要的其他行為的需求更高的欲求。依賴是處于反復攝取藥物的狀態，其特征為對于導致對其的強迫性尋求的藥物的迫切需要。依賴具有兩個不同的方面身體方面和精神方面。
身體部分強迫毒物癖者消費藥物以避免感到戒斷綜合征的特殊疼痛(除特殊情況外，不是致死性的，盡管感覺疼痛劇烈)。其可能在幾天后消失。
精神部分是毒物癖者渴望重新開始消費藥物，其與通過強化/獎賞系統引起的腦的強烈刺激相關聯，并且是許多在毒物癖者中復發的原因。其可以持續數年。
2.2 對鴉片制劑的依賴和耐受 耐受是生物體對物質的適應過程，其表現為該物質效果的逐漸減弱，并且導致需要增加劑量以獲得相同的效果。在動物中，耐受導致在重復施用藥物后由藥物誘導的行為效果的降低。
由一些外源性配體如嗎啡引起的阿片樣物質系統的慢性激活導致形成以強迫性地尋求藥物為特征的依賴。在動物中，尤其是在大鼠中，大量的實驗模型使得能夠證明鴉片制劑的行為效果。諸如自我施藥或條件性位置偏愛的技術已經證明了海洛因和嗎啡的強化效果(McBride等人，1999)，所述效果似乎主要是由阿片樣物質受體μ介導的(Matthes等人，1996)。
2.3 戒斷 突然中斷藥物的消費在毒物癖者中表現為身體和精神的癥狀。鴉片制劑的戒斷尤其表現為高血壓和腹部痛性痙攣以及快感缺失和病理性心境惡劣。
在動物中，鴉片制劑的戒斷可以通過施用阿片樣物質拮抗劑(納洛酮)引起。從而，在依賴嗎啡的大鼠中觀察到數種行為改變理毛行為、咀嚼、眨眼增加，以及腹瀉或者還有體重減輕。
2.4 成癮的理論(Robinson和Berridge) 已經假設了幾種關于成癮的理論，其中一種提出了作為愉悅基礎的系統與負責欲望的系統之間相分離的假說。據此，第一種系統在獎賞后導致快樂的愉悅，并且被認為以阿片樣物質系統為基礎。第二種系統介入獎賞(欲望)的動機和尋求之中，并且牽涉中腦邊緣多巴胺能神經元。強迫行為的增加歸因于中腦邊緣多巴胺能神經元的致敏(Robinson和Berridge的理論，參見Robinson和Berridge，2001)。
多巴胺能系統受到許多神經遞質、抑制劑或激活劑的影響。還顯示，許多兒茶酚胺能、5-羥色胺能、谷氨酸能、GABA能、膽堿能和肽能的系統在鴉片制劑依賴中經受了重大的改變(Nieto等人，2002；Ammon-Treiber等人，2005)。
此外，內源性阿片樣物質系統在成癮行為中發揮了重要作用。因而，許多研究已經顯示，經遺傳修飾的、不再表達編碼μ型阿片樣物質受體的基因的小鼠，不僅不再對鴉片制劑，而且也不再對酒精、大麻素類和可卡因產生依賴(Becker等人，2002；Matthes等人，1996)。此外，在不再表達編碼D2多巴胺能受體的基因的小鼠(其是不能對嗎啡產生欲望的小鼠)(Maldonado等人，1997)中觀察到，它們表達非常高水平的前腦啡肽原，即腦啡肽(內源性阿片樣肽)的前體(Baik等人，1995)。
3.多巴胺能系統和氨磺必利 3.1 多巴胺能系統 多巴胺作用于兩類受體“D1-樣受體”和“D2-樣受體”。D1-樣受體(D1和D5)通過Gs與腺苷酸環化酶偶聯，并使得能夠產生cAMP，其起動許多依賴蛋白激酶A的代謝反應。D2-樣受體(D2、D3和D4)與Gi/o偶聯并抑制cAMP的合成，這特別是促進了超極化K+通道的開放。
多巴胺能神經元組織成細胞群，它們高度分枝并且支配大腦的幾種結構。位于中腦和間腦連接處的兩個主要的多巴胺能群是黑質紋狀體系統(命名為A8和A9)和中腦-皮質-邊緣(mésocorticolimbique)系統(A10群)。
神經元A8和A9始于黑質(中腦的腹外側部分)并投射至紋狀體。它們在運動功能的調節中發揮重要作用。這些黑質紋狀體神經元的變性是造成帕金森病的原因(German等人，1989)。
多巴胺能神經元A10(DA-A10)的胞體位于腹側被蓋區(VTA)(Oades等人，1987)，它們投射于邊緣系統的所有結構上伏隔核、嗅結節、杏仁核、中隔、海馬和額皮質。它們直接或間接地交換來自整個機體的信息，但特別地是與杏仁核進行交換，其在情緒知覺中的作用是已知的；和與海馬進行交換，其記憶由該多巴胺能途徑激活所引起的感覺。極簡單而言，可以說這些多巴胺能神經元A10在大腦音樂會中起著樂隊指揮的作用，尤其是在涉及情緒、刺激的快樂值(愉悅)、警覺、注意、認知活動和記憶時。精神分裂癥、躁狂發作、譫妄陣發、兒童運動功能亢進看起來與所述神經元的活動過強相關。相反地，精神分裂癥(快感缺乏，病理性退隱)的缺失性表現、和某些抑郁癥狀態與它們的活動減退相符合。多巴胺能神經元A10活動的整體提高(尤其是在伏隔核區中)與愉悅感相關。
可以通過腦內注射神經毒素6-羥多巴胺來特異性地破壞多巴胺能神經元A10。在胞體區中(在腹側被蓋區中)或在胞體投射的區域中(伏隔核)注射該產品以不可逆的方式破壞這些神經元。已顯示，多巴胺神經元A10的此類損傷產生一種強烈的快感缺乏狀態。此外，在嚙齒動物中，可卡因、安非他明和尼古丁不再表現出精神興奮效應，并且這些藥物產生的位置偏愛被取消了(渴望效應消失)。最后，其中A10區域的多巴胺神經元已被破壞的動物不再自身施用這些藥物(強化效應消失)。更具體地，已經表明，正是其中釋放了多巴胺的伏隔核的多巴胺能終止參與了所述渴望和強化效應(Fibiger等人，1987；Zito等人，1985；Shimura等人，2002)。
與剛剛看到的相反，去甲腎上腺素或5-羥色胺神經元的特異性損傷沒有達到這些物質的成癮力(Fletcher等人，1999)。
多巴胺神經元主要集結在兩個中腦核中。一個是被蓋或腹側被蓋區(VTA，或中腦A10區)，它的軸突投射支配皮質(尤其是在其前部中)、邊緣系統(尤其是中隔和杏仁核)和基底核(殼核和伏隔核)。這些纖維的主要部分通過端腦內側束(MTF)，并且涉及處理認知-情感范疇的信息。
實際上，該神經元網絡連接屬于獎賞/強化系統，該系統產生十分強的腦刺激以便在進行物種或個體生存所必需的行為時感受到愉悅(“快樂作用”)。這正是被所述藥物改變了方向的動機回路(circuitdemotivation)。因而，通過產生愉悅，這些藥物促使個體產生強迫性行為，其中藥物的使用替代了生存行為。
另一種多巴胺能核是黑質(塞梅林神經節或中腦A9區)，其發射軸突至紋狀體(尾狀核和殼核)并參與運動的控制。改變紋狀體中多巴胺釋放水平的藥物可擾亂運動機能。
3.2 多巴胺依賴機制 嗎啡的施用刺激了黑質和VTA中的多巴胺能神經元的活性，這導致尾狀核-殼核中和伏隔核中多巴胺釋放的增加(Matthews和German，1984；Spanagel等人，1990；DiChiara和North，1992)。
通常認為，這種增加是由于所述阿片樣物質的間接作用。這是因為，在位于網狀黑質和VTA中的GABA能中間神經元的表面上存在的μ受體的激活將導致解除由這些中間神經元對多巴能神經元所施加的抑制(Johnson和North，1992；Bontempi和Sharp，1997)。
3.3 氨磺必利，根據所使用的劑量具有促-或抗-抗多巴胺能活性 氨磺必利是一種在化學上與苯甲酰胺類類似的分子。在低劑量時，氨磺必利對于額皮質的突觸前受體D2和D3具有拮抗劑作用(凈效果促進多巴胺釋放的增加)。相反地，當以高劑量使用時，氨磺必利在邊緣系統的范圍內抑制突觸后受體D2和D3(凈效果阻斷)。此外，其沒有錐體束外的作用，因為在紋狀體的范圍內僅具有弱的活性(Perrault等人，1996)。所有這些因素使得該分子成為非典型的抗精神病藥，目前其用于治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀。
材料和方法 1.動物和處理 用于該研究的動物是OF1品系的雄性小鼠，在試驗開始時小鼠重約20g(Charles River，France)。它們整天生活在日光照循環在一年期間自始至終均恒定(7:30-19:30)并且溫度保持為大約22℃的環境中。讓小鼠自由獲取水和食物，并且這些試驗遵照動物試驗倫理的國際慣例來進行。
2.方法 2.1 運動活性的測量 將小鼠單獨置于隔絕噪音的塑料籠(255cm×205cm)中，并曝露于51ux的光照強度下。在60分鐘內通過光電管獲取動物的移動，并通過計算機進行記錄。實驗在注射產品后立刻進行。在該研究中，術語“運動活性(activitél ocomotrice)”僅考慮動物的水平移動。
2.2 行為致敏(Sensibilisation comportementale) 已經假設了幾種關于成癮的理論，其中一種提出了作為愉悅基礎的系統與負責欲望的系統之間相分離的假說。據此，第一種系統在獎賞后導致愉悅，并且被認為以阿片樣物質系統為基礎。第二種系統介入獎賞(欲望)的動機和尋求之中，并且牽涉中腦邊緣多巴胺能神經元。強迫行為的增加歸因于中腦邊緣多巴胺能神經元的致敏(Robinson和Berridge的理論)。運動活性受到廣泛多樣的因素的影響。然而，在藥物對運動和動機的刺激效應之間存在某些相似之處，這暗示了在施用藥物后觀察到的運動激活有一個動機起因。
3.統計分析 將單因素(處理)的方差分析(ANOVA)用于全部所進行的行為測試，隨后，如果在ANOVA中p<0.05，則進行Student-Newman-Keuls檢驗。在所有這些情況中，一旦p<0.05，就認為具有顯著性。
結果 1.確定所使用的氨磺必利的劑量 具有多巴胺能拮抗活性的分子降低運動活性。正是利用這種性質來確定，在何種劑量下，氨磺必利在小鼠中具有多巴胺能拮抗活性(即對于D2和D3突觸后受體的效應，而不是對于D2和D3自身受體)。受試的劑量為0.5mg/kg、2mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg。
從10mg/kg開始，運動活性顯著降低。相反地，在低劑量(0.5mg/kg)時，觀察到運動活動過強。因此，選擇這一引起促多巴胺能應答的劑量用于實驗的其余部分。
2.氨磺必利和丁丙諾啡的聯合可降低嗎啡預處理后的行為致敏 所使用的實驗方案可描述如下
氨磺必利(AMS)的劑量0.5mg/kg 丁丙諾啡(Bup)的劑量0.1mg/kg 獲得的結果顯示(見

圖1) 1.與用鹽水長期處理的動物相比，用嗎啡從第1天至第7天作長期處理的動物在第15天顯示出行為致敏。
2.在第8天和第14天之間通過單獨施用氨磺必利或丁丙諾啡進行處理，這未能使得這種行為致敏降低。
3.在第8天和第14天之間使用氨磺必利+丁丙諾啡進行處理，這使得行為致敏顯著降低(p<0.05)。有趣的是注意到，與對照組不再有顯著的差異。
3.證明使用以允許緩釋的制劑形式的促多巴胺能化合物的益處 反復施用在生理鹽水中的可卡因引起非常快速出現的行為致敏。在幾天的戒斷期以及隨后重新注射可卡因之后，結果表明，動物總是表現這種致敏。這正是促使尋找具有更寬地展開的生物利用率的可卡因形式例如古柯乙烯的原因。這一性質可以通過采用合適的蓋侖氏形式而得到加強。
因此，將古柯乙烯置于油溶液中，這被描述為可以使產品緩慢釋放。
所使用的實驗方案可以下面的方式舉例說明
在6天期間用可卡因處理動物(20mg/kg，i.p.)。在第1天、第3天和第6天于緊接著注射(i.p.)后的1小時期間測量動物的運動活性。然后，使動物戒斷6天，之后在第13天再次注射鹽水、可卡因(20mg/kg，i.p.)或古柯乙烯(20mg/kg，i.p.)并且在1小時期間重新測量動物的運動活性。
有趣的是，注意到在用古柯乙烯乳狀液長期處理后沒有觀察到任何行為致敏，然而該文獻描述了當用它是在生理鹽水中的溶液時，有行為致敏(Prinssen等人，1996)。這很好地驗證了，用合適的動力學，可以以有效的方式刺激多巴胺能系統而不使該系統致敏，正如采用允許產生很大峰值效應的施用方式的情況一樣。
另外，可以清楚地表明，當注射古柯乙烯乳狀液時，用可卡因預處理的動物(它們在再注射該產品時表現出行為致敏)根本不表現這種行為。因此，該結果看來表明以這種藥物制劑形式的古柯乙烯不導致與人中的欣快相當的行為，然而其同時激活多巴胺能系統，因為在施用古柯乙烯后觀察到運動活性的增加(沒有致敏)(見圖2)。
圖1顯示了在以10mg/kg的劑量注射嗎啡后第15天動物的運動活性的變化。根據該流程，動物從第1天至第7天接受嗎啡或者生理鹽水，從第8天至第14天接受生理鹽水或者丁丙諾啡、氨磺必利、丁丙諾啡和氨磺必利
圖2顯示了，在一個小時期間測量的總體運動活性水平。在6天中用可卡因(20mg/kgi.p.)或生理鹽水處理動物。然后，使動物戒斷6天，之后再次注射可卡因(20mg/kgi.p.)、古柯乙烯(20mg/kgi.p.)或生理鹽水。**p<0.01
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Zito K.A.，G.Vickers and D.C.Roberts，Disruption of cocaine and heroin self-administration following kainic acid lesions of the nucleus accumbens，Pharmacol BiochemBehav 1985，231029-3權利要求
1.新型藥物組合物，其活性成分是用于同時或順次使用的兩種藥劑的組合，所述藥物組合物由具有促多巴胺能活性的直接的多巴胺能受體激動劑化合物，即D1、D2和/或D3受體的配體，和部分或完整的間接的促多巴胺能產品的聯合組成，其特征在于，所述直接的多巴胺能受體激動劑化合物特別地選自氨磺必利、利培酮、舒必利、甲氧氯普胺、氟哌啶醇和奧氮平。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述具有促多巴胺能活性的直接的多巴胺能受體激動劑化合物是還呈現出第二種5-羥色胺能組分的分子，例如奧氮平。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述具有促多巴胺能活性的直接的多巴胺能受體激動劑化合物是經拆分的形式的氨磺必利，尤其是S(-)氨磺必利。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述間接的促多巴胺能產品是能夠結合在阿片樣物質受體上或者結合在能夠以間接的方式激發多巴胺能系統的系統上的物質，其選自美沙酮、丁丙諾啡、稱為LAM的產品、烯丙嗎啡、naltrexate、古柯乙烯和左洛啡烷。
5.根據權利要求1的藥物組合物，其還含有精神安定藥。
6.根據前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中所述直接的促多巴胺能產品和間接的促多巴胺能產品的聯合以具有確定組成的經規定的單一藥物組合物的形式存在。
7.根據權利要求1至6中任一項的藥物組合物，其中所述直接的促多巴胺能產品和間接的促多巴胺能產品的聯合以試劑盒的形式存在，所述試劑盒含有分開形式的每種活性成分。
8.根據前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中所述兩種活性成分的聯合以兩種相同的藥物形式存在。
9.根據前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中所述兩種活性成分的聯合以兩種不同的藥物形式存在。
10.根據前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中所述間接的促多巴胺能物質的劑量是0.2-2000mg/單次攝取。
11.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述間接的促多巴胺能物質的劑量是0.2mg-300mg。
12.根據權利要求1的藥物組合物，其中外消旋的或S(-)異構體形式的氨磺必利的劑量是50mg-400mg/單次攝取。
13.根據權利要求1和權利要求12的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由劑量為25mg-500mg/單次攝取的氨磺必利的片劑和劑量為0.2-500mg/單次攝取的間接的促多巴胺能物質的片劑形成，所述間接的促多巴胺能物質選自烯丙嗎啡、美沙酮、丁丙諾啡、稱為LAM的產品、naltrexate、古柯乙烯和左洛啡烷。
14.根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物以試劑盒的形式存在，所述試劑盒含有兩個小瓶，其中一個裝有直接的促多巴胺能物質的固體或液體制劑，另一個裝有間接的促多巴胺能物質的液體制劑。
15.根據權利要求1的藥物組合物，其由以外消旋或對映體純的形式的氨磺必利或其鹽和美沙酮的聯合組成，其特征在于，所述藥物組合物包含100-400mg/單次攝取的氨磺必利和5-200mg/單次攝取的美沙酮。
16.根據權利要求1的藥物組合物，其以試劑盒的形式存在，所述試劑盒包含氨磺必利的藥物學上合適的第一劑和丁丙諾啡的藥物學上合適的第二劑，所述氨磺必利以堿的形式或鹽的形式、外消旋形式或對映體形式存在，劑量為50-500mg/單次攝取，所述丁丙諾啡的劑量為0.2-30mg/單次攝取。
17.根據權利要求1的藥物組合物，其由利培酮和間接的促多巴胺能物質的聯合組成，所述間接的促多巴胺能物質選自烯丙嗎啡、美沙酮、丁丙諾啡和nallorphan，其特征在于，所述藥物組合物包含1-4mg的利培酮。
18.根據權利要求1的藥物組合物，其由氨磺必利和丁丙諾啡、納曲酮或烯丙嗎啡的聯合組成，其特征在于，所述藥物組合物包含50-500mg/單次攝取的氨磺必利和0.2-30mg/單次攝取的丁丙諾啡或納曲酮或烯丙嗎啡。
20.根據權利要求1的藥物組合物，其用于以每天1-3次的頻率施用。
21.藥物組合物在制備用于預防或治療不同形式的合法或非法藥物成癮的藥劑中的用途，所述藥物組合物包含前面所定義的具有直接的促多巴胺能活性的物質和前面所定義的間接的促多巴胺能物質，所述藥劑優選為試劑盒的形式。
全文摘要
本發明涉及生活必需品領域，和更具體而言涉及治療學領域。更具體而言，本發明涉及藥物組合物，其用于使成癮性藥物的常用者進行戒除，所述藥物組合物是兩種藥劑的組合形式，其由多巴胺能受體(特別是D1、D2和D3受體)的具有直接促多巴胺能活性的部分或完整配體和間接促多巴胺能產品以用于通過口服、腸胃外或經皮途徑施用的藥物組合物的形式組成。本發明還涉及用于對抗不同形式的合法或非法藥物成癮的方法。
文檔編號A61P25/30GK101420944SQ200780013606
公開日2009年4月29日 申請日期2007年2月19日 優先權日2006年2月17日
發明者M·桑切斯 申請人:特里馬蘭有限公司