穩定的皮質類固醇混合物的制作方法

專利名稱：：穩定的皮質類固醇混合物的制作方法穩定的皮質類固醇混合物優先權要求和相關申請的交叉參考根據35U.S.C.119(e)，本申請要求2006年2月15日申請的美國臨時專利申請60/774,073的優先權，將其全部引入本發明作為參考。根據35U.S.C.§119(e),本申請還要求2006年2月15日申請的美國臨時專利申請No.6(V774，151的優先權，并將其全部引入本發明作為參考。根據35U.S.C.§120(e)，本申請還要求2006年2月15日申請的美國臨時專利申請No.60/774,152的優先權，將其全部引入本發明作為參考。本申請涉及2007年2月15日申請的名稱為"質量損失減少的皮質類固醇的滅菌方法，,，代理案號為31622-717/201的共同未決申請__/—,—，將其全部引入本發明作為參考。本申請涉及2007年2月15日申請的名稱為"皮質類固醇溶液的生產方法，,，代理案號為31622-718/201的共同未決申請—/—,—，將其全部引入本發明作為參考。
背景技術：
：布地奈德(budesonide)的水溶液已有過報道。參見，例如WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651中4是及的布地奈德溶液包含作為增;容劑的SEB7-p-CD(Captisol)(CyDex)。盡管這些申請教導在某些情況下用氮氣凈化過濾的布地奈德溶液，但是就得到的布地奈德溶液的穩定性而言，將需要進一步增強該溶液的穩定性。因此，本領域需要這樣的制備方法，制備穩定的皮質類固醇組合物的方法。還需要穩定的皮質類固醇組合物。發明概述本發明的實施方案滿足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質類固醇混合物的新方法。該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分。這樣生產的皮質類固醇混合物的穩定性增強。在某些優選的實施方案中，該混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60°/。的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明所使用的術語"效價"是指溶液中皮質類固醇(例如布地奈德)的濃度。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了皮質類固醇混合物，其中在將皮質類固醇溶液暴露于40。C和75%的相對濕度的加速條件下3個月后，顯示出混合物中的皮質類固醇降解不超過約2%。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在加速條件下(4(TC和75%的相對濕度)12個月后，顯示出皮質類固醇效價損失不超過10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在加速條件下(40。C和75%的相對濕度)12個月后，顯示出布地奈德效價損失不超過10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了皮質類固醇混合物的制備方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生產皮質類固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水，其中皮質類固醇混合物在常規或加速條件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露12個月或更長的時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%，約0.5%到約3%,約0.7°/。到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%,低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚醚環糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60°/。的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了制備布地奈德混合物的方法，包括在壽毛氧條件下在混合容器中混合布地奈德混合物的成分以生產布地奈德混合物，其中的成分包括作為起始原料的布地奈德和水，其中布地奈德混合物在常規或加速條件下(例如，30°C,40°C或6(TC)暴露12個月或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3°/。，約0.7°/。到約2%,約0.8%到約2°/。或約1%到約2%，低于約10%,低于約7.5%，低于約5%,低于約4%，低于約3%，低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為布地奈德溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-(3-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25°C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25°C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質類固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生產皮質類固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水，其中皮質類固醇混合物在患者常規儲存條件下暴露6個月或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3%,約0.7%到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60°/。的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質類固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生產皮質類固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水，其中皮質類固醇混合物在常規或加速條件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露12個月或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,9約0.2%到約4%,約0.5°/。到約3%,約0.7%到約2°/。，約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%，低于約4%,低于約3%,低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD),特別是SBE7-p-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25°。和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效^N員失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質類固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生產皮質類固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水，其中皮質類固醇混合物在常M^或加速條件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露24個月或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3%，約0.7%到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%，低于約5%,低于約4%，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包括一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了皮質類固醇混合物，其中皮質類固醇混合物在常M^或加速條件下(例如，30°C，40。C或60°C)暴露6周或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4°/。，約0.5%到約3%，約0.7%到約2%，約0.8°/。到約2%或約1%到約2%，低于約10%，低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%，低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25r和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了皮質類固醇混合物，其中皮質類固醇混合物在常規或加速條件下(例如，30°C，4(TC或60°C)暴露3個月或更多個月后顯示出約0.1%到約5%，約0.2%到約4%，約0.5%到約3%,約0.7%到約2%,約0.8%到2%或約1%到約2°/0，低于約10%,低于約7.5%，低于約5%，低于約4%,低于約3%,低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇;容液，其任選地包含一種或多種其它成分。<壬選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-(3-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了皮質類固醇混合物，其中皮質類固醇混合物在常規或加速條件下(例如，30°C，40。C或60°C)暴露6個月或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3%,約0.7%到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%，低于約7.5%,低于約5%，低于約4°/。，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2°/。或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包括一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-(3-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于腦。本發明的實施方案進一步滿足了上述以及其它的需求，其提供了皮質類固醇混合物，其中皮質類固醇混合物在常規或加速條件下(例如，30°C，4(TC或60°C)暴露12個月或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%，約0.5%到約3%，約0.7%到約2%，約0.8%到約2%或約1°/。到約2%,低于約10%，低于約7.5%，低于約5%,低于約4%，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25°。和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明的實施方案進一步滿足上述以及其它的需求，其提供了皮質類固醇混合物，其中皮質類固醇混合物在常規或加速條件下(例如，3crc，40。C或60°C)暴露24個月或更長時間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%，約0.5%到約3%,約0.7%到約2%，約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%，低于約3°/0,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優選的實施方案中，混合物為皮質類固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它原料包括增溶劑，尤其是環糊精增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規10%<本發明的新特征在所附的權利要求書中進行了特別闡述。通過參考下面闡述例證性實施方案的詳細的說明書及其附圖，將更好地理解本發明的某些實施方案的特征與優勢，這些實施方案中運用了本發明的原理圖1為圖解#4居本發明的布地奈德溶液生產方法的實施方案的流程圖。參考文獻的引用本說明書中提及的所有出版物和專利申請都引入本發明作為參考，以至于如同特意地并且單獨地指出將每一篇出版物或專利申請都引入本發明作為參考。特別注意以下WIPO公開的專利申請，其中每一份均指定美國，并且特意地將它們全部引入本發明WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651。發明詳述本發明提供制備穩定化的皮質類固醇混合物的方法，特別是如皮質類固醇溶液的穩定化的皮質類固醇混合物，最特別是如穩定化的布地奈德溶液的穩定化的布地奈德混合物。本發明包括在混合容器中氧分壓已經降低，即所謂的耗氧條件下混合皮質類固醇，水和其它成分，如增溶劑、pH調節劑、抗氧化劑、防腐劑和調節溶液張力的試劑。這種耗氧條件可以采用惰性氣體，如氮氣(N2)或氬氣(Ar)向溶劑水噴射以排除溶劑中的氧氣(02),在混合過程中保持混合物處于惰性氣體混合物之下，保持混合物處在氧減少的氣氛下，在混合前、混合時和/或混合后對混合設備抽真空，和/或上述方式的組合來獲得。此外，該方法可以包括在溶液已經被過濾除去生物污染物(例如，通過0.1-0.5|im孔隙大小的過濾器，尤其是0.1-0.22|im孔徑的過濾器，如MilliporeCVGL71TP30.22pm過濾器)后和/或在將混合物分配成單位劑量期間和之后，將混合物保持在耗氧條件下。參見2007年2月15日申請的名稱為"皮質類固醇溶液的生產方法"，代理案號為31622-718/201的共同未決申請—/—,—，將其全部引入本發明作為參考。與僅噴射混合物(在其已經被最終滅菌后)相比，在混合期間保持混合物處于耗氧條件下被認為提供了較好的混合物隨時間穩定性。在某些實施方案中，本發明提供了制備皮質類固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生產皮質類固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水。在某些實施方案中，皮質類固醇混合物為布地奈德混合物，在某些優選的實施方案中為布地奈德水溶液。在某些實施方案中，本發明還包括將皮質類固醇混合物在儲存罐中儲存一定時間。儲存時間可以變化，但是在某些優選的實施方案中(例如，當皮質類固醇為布地奈德)，儲存時間應該適于進4亍測試(例如，效價測試，雜質檢測，和/或其它制藥領域技術人員已知的測試)。在某些優選的實施方案中，儲存罐的內容物處于耗氧條件下。在某些實施方案中，皮質類固醇混合物隨后被分裝到藥學上可接受的容器中(例如，瓶，安瓿，小瓶等)。在某些優選的實施方案中，皮質類固醇混合物在耗氧條件下被分裝到藥學上可接受的容器中。在某些實施方案中，藥學上可接受的容器隨后被置于袋子中，袋子可以被密封以隔絕周圍環境中的氧氣，日光，污染物和/或其它干擾。在某些優選的實施方案中，將藥學上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進行的。在某些實施方案中，皮質類固醇混合物為溶液。在某些實施方案中，皮質類固醇混合物還包含增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)，例如SBE7-p-CD。在某些優選的實施方案中，皮質類固醇為布地奈德。在某些備選的實施方案中，皮質類固醇溶液還包含其它藥物活性成分，如短效P2激動劑，優選為沙丁胺醇。可應用的耗氧條件包括一種或多種下述過程向水(例如，注射用水；"WFI")，皮質類固醇混合物或二者噴射惰性氣體(例如混合過程中)；向水(例如混合前)，混合物(例如混合過程中和/或之后)或二者施加惰性氣體；或者對水(例如混合前)，混合物(例如混合過程中和/或之后)或二者抽真空。在某些實施方案中，惰性氣體選自氮氣(N2),氬氣(Ar)及其混合物，目前優選氮氣。本發明還提供由上述方法制備的皮質類固醇混合物(特別是布地奈德溶液)。本發明還提供了皮質類固醇混合物，將該皮質類固醇混合物暴露在40。C和75%的相對濕度的加速條件下，進行至少約3個月，至少約6個月，至少約9個月或至少約12個月時間的穩定性測試后，皮質類固醇效價損失不超過約2%。在本申請中，效價是通過在穩定性測試起始時刻(tj和一個或多個預定的時間點，如3，6,9和/或12個月時分析有代表性的皮質類固醇混合物的容器(樣品)來測定的。通過合適的檢測方法在每一時間點確定每一樣品中皮質類固醇的濃度，通過已知方法(例如，對相同批次的多個樣品取平均值)確定每一時間點(Ct:t=時間點)皮質類固醇的效價。然后通過應用/>式Pt=100%(CVCo)來確定百分比效價，其中Pt為t時刻樣品中剩余的皮質類固醇的效價(以％表示)，Ct為t時刻混合物中皮質類固醇的濃度(以如嗎/ml的單位表示)，Co為穩定性測試起始時刻(定義為to)混合物中皮質類固醇的濃度(與Ct相同單位)。Po定義為14100°/。。在某些優選的實施方案中，混合物為溶液。在某些優選的實施方案中，皮質類固醇混合物還包括增溶劑，如磺基烷基醚環糊精(SAE-CD),例如SBE7-P-CD。在某些優選的實施方案中，皮質類固醇為布地奈德。在某些優選的實施方案中，混合物還包括其它藥物活性成分，如短效P2激動劑，優選為沙丁胺醇。在某些實施方案中，混合物是通過以下方法生產的，該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生產皮質類固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水。在某些實施方案中，該方法還包括將皮質類固醇混合物儲存于儲存罐中。在某些優選的實施方案中，在耗氧條件下將混合物儲存于儲存罐中。在某些實施方案中，該方法還包括將皮質類固醇混合物分裝到藥學上可接受的容器中。在某些優選實施方案中，皮質類固醇混合物在耗氧條件下被分裝到藥學上可接受的容器中。在某些實施方案中，藥學上可接受的容器被進一步包裝到藥學上可接受的袋子中。在某些實施方案中，將藥學上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進行的。本發明增強了皮質類固醇組合物的穩定性。在某些實施方案中，在5°C條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于10%長達3,6,9和12個月。在25。C和60。/。的相對濕度條件下，本發明還保持皮質類固醇效價損失低于10%長達3,6，9和12個月。在35。C和65%的相對濕度條件下，本發明也保持皮質類固醇效價損失低于10%長達3，6,9和12個月。此夕卜，在40。C和75%的相對濕度條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于10%長達3,6，9和12個月。在某些實施方案中，在5。C條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于5%長達3,6,9和12個月。在25°。和60%的相對濕度條件下，本發明還保持皮質類固醇效價損失低于5%長達3,6，9和12個月。在35。C和65%的相對濕度條件下，本發明也保持皮質類固醇效價損失低于5%長達3,6,9和12個月。此外，在40°。和75%的相對濕度條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于5%長達3,6,9和12個月。在某些特定的實施方案中，在5。C條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于3%長達3，6,9和12個月。在25。C和60%的相對濕度條件下，本發明還保持皮質類固醇效價損失低于3%長達3，6,9和12個月。在35。C和65%的相對濕度條件下，本發明也保持皮質類固醇效價損失低于3%長達3,6，9和12個月。此外，在40。C和75%的相對濕度條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于3%長達3，6，9和12個月。在某些優15選的實施方案中，在5。C條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于2%長達3，6，9和12個月。在25。C和60%的相對濕度條件下，本發明還保持皮質類固醇效價損失低于2%長達3，6,9和12個月。在35。C和65%的相對濕度條件下，本發明也保持皮質類固醇效價損失低于2%長達3，6,9和12個月。此外，在40。C和75%的相對濕度條件下，本發明保持皮質類固醇效價損失低于2%長達3,6，9和12個月。因此，本發明的方法包括在耗氧條件下(例如在惰性氣體如氮氣下，在真空下或二者)進行皮質類固醇和水的至少部分混合，增強所得到的皮質類固醇溶液的穩定性。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60。/。的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。本發明增強了布地奈德組合物的穩定性。在某些實施方案中，在5°C條件下，本發明保持布地奈德效價損失低于10%長達3，6,9和12個月。在25。C和60%的相對濕度條件下，本發明還保持布地奈德效價損失低于10%長達3,6，9,12，18和24個月。在35。C和65%的相只于濕度條件下，本發明也保持布地奈德效價損失低于10%長達3,6,9和12個月。此外，在40。C和75%的相對濕度條件下，本發明保持布地奈德效價損失低于10%長達3,6，9和12個月。在某些實施方案中，在5。C條件下，本發明保持布地奈德效i^介損失^f氐于5%長達3，6,9和12個月。在25。C和60%的相對濕度條件下，本發明還保持布地奈德效價損失低于5%長達3,6，9和12個月。在35。C和65%的相對濕度條件下，本發明也保持布地奈德效價損失低于5%長達3，6,9和12個月。此外，在40。C和75%的相對濕度條件下，本發明保持布地奈德效價損失低于5%長達3，6,9和12個月。在某些特定的實施方案中，在5'C條件下，本發明保持布地奈德效價損失低于3%長達3,6,9和12個月。在25。C和60°/。的相對濕度條件下，本發明還保持皮布地奈德效價損失低于3%長達3,6,9和12個月。在35。C和65%的相對濕度條件下，本發明也保持布地奈德效價損失低于3%長達3,6，9和12個月。此外，在40。C和75%的相對濕度條件下，本發明保持布地奈德效價損失低于3%長達3，6,9和12個月。在某些優選的實施方案中，在5。C條件下，本發明保持布地奈德效價損失低于2%長達3,6,9和12個月。在25°。和60°/。相對濕度條件下，本發明還保持布地奈德效價損失低于2%長達3，6,9和12個月。在35。C和65。/。的相對濕度條件下，本發明也保持布地奈德效價損失低于2%長達3，6,9和12個月。此外，在40。C和75%的相對濕度條件下，本發明保持布地奈德效價損失低于2%長達3,6，9和12個月。因此，本發明的方法包括在耗氧條件下(例如，在惰性氣體如氮氣下，在真空下或二者)進行布地奈德和水的至少部分混合，增強所得到的布地奈德溶液的穩定性。在某些實施方案中，本發明的皮質類固醇溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出皮質類固醇效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明的布地奈德溶液在常規條件下(25。C和60%的相對濕度)24個月后顯示出布地奈德效價損失低于10%。在某些實施方案中，本發明提供制備皮質類固醇混合物的方法，其包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分。該方法得到的皮質類固醇混合物的穩定性增強。通常，混合物包含皮質類固醇和水。在優選的實施方案中，盡管耗氧條件下制備皮質類固醇懸浮液被認為將會改善所得的懸浮液的穩定性，但是皮質類固醇混合物仍為溶液。因此，在優選的實施方案中，該混合物包括具有增強皮質類固醇在水中溶解性的作用的增溶劑。在特別優選的實施方案中，混合物包括足量的具有該特性的增溶劑以使所有皮質類固醇實質上溶解，從而得到皮質類固醇溶液。下面較詳細地說明了特別適宜的增溶劑；然而，優選的增溶劑屬于已知為磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)的增溶劑家族；特別優選的SAE-CD化合物為屬于SBE-P-CD化合物亞族的化合物，尤其是SBE7-P-CD。通常認為該方法適用于許多種皮質類固醇，如下面更詳細說明的那些。然而，優選的皮質類固醇為布地奈德，它已經被證明是迄今為止特別難以在穩定性溶液中制備。因此，皮質類固醇溶液的優選實施方案為包含SBE7-卩-CD,水和任選的調節和/或維持溶液的pH和張力所必需的其它成分。其它任選的增溶劑包括聚山梨酯80。在某些實施方案中，皮質類固醇溶液可以包含其它藥物活性成分。適宜的其它藥物活性成分為與皮質類固醇活性成分一起治療一種或多種肺部病征的成分。這些其它藥物活性成分是已知的并且是在本領域中公開的。優選的其它藥物活性成分包括水溶性活性成分，尤其是水溶性P2激動劑，如短效P2激動劑，其中就本發明而言，沙丁胺醇是優選的實施方案。然而，正如下文中更詳細討論的，其它活性成分可以取代本發明的皮質類固醇組合物中的沙丁胺醇或與沙丁胺醇一起包括在本發明的皮質類固醇組合物中。通常認為在混合操作過程中，希望把混合物保持在耗氧條件下。術語"耗氧的"是指氧分壓低于在沒有用來降低分壓的干預的相同條件下觀察到的氧分壓。氧分壓可以被降低，例如通過對混合物抽真空以排出混合物和覆蓋氣體中的氧，或通過施加惰性氣體如N2或Ar正壓，從而使混合物中的氧被惰性氣體取代。在某些情況下，可以組合使用這些方法以達到降低混合物上氧分壓的期望結果。例如，可以先向溶劑水噴射惰性氣體(在其被釋放到混合容器之前或之后)；然后在混合操作過程中向混合物施加惰性氣體超壓；然后混合物可以從混合容器被排放到被惰性氣體覆蓋的儲存罐中。在其它的實施方案中，可以先用向溶劑水噴射惰性氣體(在其被釋放到混合容器之前或之后)；然后在混合操作過程中對混合物實施一個或多個真空緊接著惰性氣體超壓的循環；然后混合物可以從混合容器被排放到被惰性氣體覆蓋的儲存罐中。典型的真空-惰性氣體超壓循環包括1-10分鐘(優選約5分鐘)的真空步驟，隨后是約1000至約3000,約1000至約2500mbar或約1000至約1500mbar(優選約1200mbar的N2)的惰性氣體超壓。該過程可以包括從1個到約10個，約1個到5個，1個到3個，以及最特別的2個這種循環。因此，本發明提供制備包含水和皮質類固醇的皮質類固醇混合物的方法，其中的耗氧條件包括在混合前向水噴射惰性氣體。如上所述，這種條件的某些實施方案也可以包括其它條件，如在混合操作過程中施用的惰性氣體超壓，在混合操作過程中抽真空，在混合操作過程中至少一次的真空和惰性氣體超壓循環等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲存裝置并向儲存裝置施加約1000至約3000mbar或更大的惰性氣體(優選為約2000mbar)超壓。可以使用的惰性氣體包括氮氣和氬氣，其中氮氣是優選的。同樣如上所述，優選的混合物包含增溶劑，如SBE7-P-CD,特別優選的混合物中包含的皮質類固醇為布地奈德。本發明還提供由該方法生產的混合物產品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規氧分壓下混合并且最后僅用氮氣吹掃的混合物相比，該混合物產品的穩定性增強。因此，本發明提供了制備包含水和皮質類固醇的皮質類固醇混合物的方法，其中的耗氧條件包括在組合成分前，用惰性氣體吹掃所有所述混合過程中使用的裝置。如上所述，本發明的某些實施方案也可以包括一個或多個，優選兩個或多個以下步驟混合前向溶劑水噴射惰性氣體，在混合操作過程中施加惰性氣體超壓，在混合操作過程中抽真空，在混合操作過程中實施至少一次真空和惰性氣體超壓的循環等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲存裝置并對儲存裝置施加約1000至約3000mbar(優選約2000mbar)的惰性氣體超壓。可以用于該方法的不同步驟的惰性氣體包括氮氣和氬氣，優選為氮氣。同樣如上所述，優選的混合物包含增溶劑，如SBE7-(3-CD,特別優選的混合物中包含的皮質類固醇為布地奈德。本發明還提供由該方法生產的混合物產品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規氧分壓下混合并且最后僅用氮氣吹掃的混合物相比，該混合物產品的穩定性增強。因此，本發明提供制備皮質類固醇混合物的方法，其中皮質類固醇溶液暴露于常規患者儲存條件下約1周到約24個月或更長時間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%,約0.5%至約3%,約0.7%至約2%,約0.8%至2%或約1%至約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。因此，本發明還提供了制備包含水和皮質類固醇的皮質類固醇混合物的方法，其中的耗氧條件包括在混合過程中保持所有設備和成分處于用惰性氣體氣氛中。如上所述，本發明的某些實施方案也可以包括(優選的實施方案將包括)一個或多個，優選兩個或多個以下步驟組合成分前，用惰性氣體吹掃所述混合過程中使用的所有裝置，混合前向溶劑水噴射惰性氣體，在混合操作過程中施加惰性氣體超壓，在混合操作過程中抽真空，在混合操作過程中實施至少一次真空和惰性氣體超壓的循環等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲存裝置并對儲存裝置施加約1000至約3000mbar惰性氣體超壓(優選約2bar)。在該方法的不同步驟中可以使用的情性氣體包括氮氣和氬氣，優選為氮氣。同樣如上所述，優選的混合物包含增溶劑，如SBE7-P-CD,特別優選的混合物中包含的皮質類固醇為布地奈德。本發明還提供由該方法生產的混合物產品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規氧分壓下混合并且最后僅用氮氣吹掃的混合物相比，該混合物產品的穩定性增強。因此，本發明提供制備皮質類固醇混合物的方法，其中皮質類固醇溶液暴露于常規患者儲存條件下約1周到約24個月或更長時間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%,約0.5%至約3%,約0.7%至約2°/。，約0.8%至約2%或約1%至約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%，低于約2.5%，低于約2.2%或約2°/。或更少的降解。在本發明的上下文中，"常規患者儲存條件，，或"常規條件"是指在25°C和60%的相對濕度("25/60")下儲存。常規患者存儲條件意在模擬正常患者通常儲存藥品達一定時間期限時的條件，例如幾周到至少約24個月。術語"加速條件"，除非另有說明，是指在40。C和75%的相對濕度("40/75")下儲存。將通過參照溫度和相對濕度來具體說明其它儲存條件。因此，本發明還提供制備包含水和皮質類固醇的皮質類固醇混合物的方法，其中的耗氧條件還包括用惰性氣體吹掃灌裝了皮質類固醇(例如布地奈德)溶液的藥學上可接受的容器。如上所述，本發明的某些實施方案也可以包括(優選的實施方案將包括)一個或多個，優選兩個或多個以下成分前用惰性氣體吹掃所述混合過程中使用的所有裝置，在混合前向溶劑水噴射惰性氣體，在混合操作過程中施加惰性氣體超壓，在混合操作過程中抽真空，在混合操作過程中實施至少一次真空和惰性氣體超壓的循環等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲存裝置并向儲存裝置施加約1000mbar至約3000mbar惰性氣體超壓(優選約2000mbar)。在該方法的不同步驟可以使用的惰性氣體包括氮氣和氬氣，優選為氮氣。同樣如上所述，優選的混合物包含增溶劑，如SBE7-卩-CD，特別優選的混合物中包含的皮質類固醇為布地奈德。本發明還提供由該方法生產的混合物產品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規氧分壓下混合并且最后僅用氮氣吹掃的混合物相比，混合物產品的穩定性增強。因此，本發明提供制備皮質類固醇混合物的方法，其中皮質類固醇溶液暴露于常規患者儲存條件下約1周到約24個月或更長時間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%,約0.5%至約3%,約0.7%至約2%，約0.8°/。至約2%或約1%至約2%，低于約10%，低于約7.5%,低于約5%，低于約4%，低于約3°/。，低于約2.5°/。，低于約2.2°/。或約2°/。或更少的降解。因此，本發明還提供包含水和皮質類固醇的皮質類固醇混合物的制備方法，其中的耗氧條件包括在至少部分混合過程中將混合容器保持在真空下。如上所述，本發明的某些實施方案也可以包括(優選的實施方案將包括)一個或多個，優選兩個或多個以下步驟用惰性氣體吹掃灌裝了皮布地奈德溶液的藥學上可接受的容器；在混合過程中保持所有設備和成分處20于惰性氣體氣氛下；組合成分前；用惰性氣體吹掃所述混合過程中使用的所有裝置；在混合前向溶劑水噴射惰性氣體；在混合操作過程中施加惰性氣體超壓，在混合過程中抽真空。在某些優選的實施方案中，實施至少一次真空和惰性氣體超壓循環，且優選至少兩次真空緊接著惰性氣體超壓循環或相反順序的循環。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲存裝置并且向儲存裝置施加約1000至約3000mbar惰性氣體超壓(優選約2000mbar)。可以在該方法的不同步驟中使用的惰性氣體包括氮氣和氬氣，優選為氮氣。同樣如上所述，優選的混合物包含增溶劑，如SBE7-(3-CD，特別優選的混合物中包含的皮質類固醇為布地奈德。本發明還提供由該方法生產的混合物產品，其中與未耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規氧分壓下混合并且最后僅用氮氣吹掃的混合物相比，混合物產品穩定性增強。因此，本發明提供制備皮質類固醇混合物的方法，其中皮質類固醇溶液暴露于常規患者儲存條件下約1周到約24個月或更長時間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%，約0.5%至約3%,約0.7%至約2%,約0.8%至約2%或約1%至約2%,低于約10%,低于約7.5%，低于約5%，低于約4%,低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。此外，本發明提供皮質類固醇混合物，其中皮質類固醇混合物暴露于40。C和75%的相對濕度的加速條件下3個月后顯示出混合物中的皮質類固醇降解不超過約2%。在優選的實施方案中，盡管相同的通用方法被認為也會改善皮質類固醇懸浮液的穩定性，該混合物仍是溶液形式的。通常的皮質類固醇，特別是布地奈德在水中的溶解性低。因此，優選的皮質類固醇溶液中包含提高皮質類固醇溶解性的增溶劑。在特定的溶液中，優選的皮質類固醇為布地奈德。增溶劑在下文說明；然而，優選的一類增溶劑包括磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)，尤其是SBE-p-CD這一類的化合物中的成員，并優選為SBE7-卩-CD,已知其商品名為Captisol。因此，本發明的混合物的優選實施方案包含布地奈德，SBE7-P-CD，水和任選的制備藥學上可接受的溶液所必需的惰性成分，如pH和張力調節劑。在某些實施方案中，皮質類固醇混合物包含其它的活性成分。優選的活性成分包括與皮質類固醇一起治療一種或多種肺部障礙的成分，例如支氣管痙攣，支氣管炎，痰稠度過大等。在特定的實施方案中，使用溶于水的其它活性成分被認為是優選的。適宜的活性成分在下文中詳細討i侖；然而，一類優選的其它活性成分是短效P2激動劑，如優選的沙丁胺醇。因此，本發明提供制備皮質類固醇混合物的方法，其中灌裝的和裝袋的皮質類固醇溶液暴露于常規患者儲存條件下約1周到約24個月或更長時間后顯示出約0.1%至約5%,約0.2%至約4%,約0.5%至約3%，約0.7%至約2%,約0.8°/。至約2%或約1%至約2%,低于約10°/。，低于約7.5%,低于約5%,低于約4%，低于約3%，低于約2.5%,低于約2.2%或約2°/。或更少的降解。術語"增溶劑"是指提高皮質類固醇在水中的溶解性的藥學惰性成分。在某些實施方案中，增溶劑選自丙二醇，非離子表面活性劑，泰洛沙泊，聚山梨酯80,維生素E-TPGS,聚乙二醇-15-輕基硬脂酸鹽，磷脂，卵磷脂，純化的和/或富集的卵磷脂，從卵磷脂中提取的磷脂酰膽堿組分，二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(DMPC),二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(DPPC)，二硬脂酰基磷脂酰膽堿(DSPC)，環糊精及其衍生物，SAE-CD衍生物，SBE-a-CD,SBE-卩-CD，SBE-CD，二甲基-卩-CD,羥丙基-卩-環糊精，2HP-卩-CD,羥乙基-P-環糊精，羥丙基個環糊精，羥乙基個環糊精，二羥丙基-P-環糊精，葡萄糖基-a-環糊精，葡萄糖基-P-環糊精，二葡萄糖基-(3-環糊精，麥芽糖基-a-環糊精，麥芽糖基-p-環糊精，麥芽糖基-環糊精，麥芽三糖基-P-環糊精，麥芽三糖基-Y-環糊精，二麥芽糖基-(3-環糊精，曱基-(3-環糊精，羧烷基硫醚衍生物，ORG26054,ORG25969，羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，乙酸乙烯酯共聚物，乙烯吡咯烷酮，十二烷基硫酸鈉，二辛基琥珀酸磺酸鈉及它們的組合。在特定的實施方案中，優選為SAE-CD^"生物。在某些特別優選的實施方案中，優選屬于SBE-(3-CD衍生物的SAE-CD衍生物。在特定的實施方案中，特別優選的增溶劑為SBE7-P-CD。在某些實施方案中，包含在配方中的聚山梨酯80的濃度為約0.01°/。或更低，尤其為約0.005%或更低，更加特別的是約0.001%或更低；而在其它的實施方案中，優選實質上將聚山梨酯80從皮質類固醇溶液中排除。在優選的實施方案中，對于皮質類固醇，特別是布地奈德而言，皮質類固醇溶液包含摩爾數過量的SAE-CD衍生物，尤其是SBE7-|3-CD。在本發明的某些實施方案中，皮質類固醇混合物還包含增溶劑。術語"增溶劑"是指提高皮質類固醇在水中溶解性的藥物惰性成分。在某些實施方案中，增溶劑的濃度(w/v)可以在約0.001%到約25%范圍內。在其它實施方案中，增溶劑的濃度(w/v)可以在約0.01%到約20%范圍內。在其它實施方案中，增溶劑的濃度(w/v)還可以在約0.1%到約15%范圍內。在其它實施方案中，增溶劑濃度(w/v)還可以在約1%到約10%范圍內。在優選的實施方案中，當增溶劑為環糊精或環糊精^"生物時，增溶劑的濃度(W/V)可以在約1%到約8%的范圍內。本發明使用的"增溶劑，，包括一種或多種提高皮質類固醇在皮質類固醇混合物水相中的溶解性的化合物。通常，增溶劑提高皮質類固醇在水中的溶解性而不在化學上改變皮質類固醇。特別地，增溶劑提高皮質類固醇的溶解性而沒有實質上減少皮質類固醇的活性，在某些實施方案中增加皮質類固醇的活性。增、溶劑為本領域中已知的并記載于例如美國專利Nos.5，134，127、5,145,684、5,376,645、6,241,969和美國7>開申^貪Nos.2005/0244339和2005/0008707中，其中每一篇均特意地引入本發明作為參考。此外，適宜的增溶劑的例子在下文中描述。適用于本發明的增溶劑包括，但并不僅限于丙二醇，非離子表面活性劑，磷脂，環糊精及其衍生物，以及表面改性劑和/或穩定劑。本發明中所使用的表現出特別好的生理相容性的非離子表面活性劑的例子為泰洛沙泊，聚山梨酯包括但不僅限于，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(商品名吐溫20-40-60等)，聚山梨酯80,聚乙二醇400;十二烷基硫酸鈉；脫水山梨醇月桂酸酯；脫水山梨醇棕櫚酸酯；脫水山梨醇硬脂酸酯(商品名司盤20-40-60等)，苯扎氯銨，PPO-PEO嵌段共聚物(Pluronics)，聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor-EL),維生素E-TPGS(例如d-a-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯)，Solutol-HS-15，油酸PEO酉旨，硬脂酸PEO酉旨，Triton-X100,NonidetP-40,以及如聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯的聚乙二醇羥基硬脂酸酯。在某些實施方案中，將適用于本發明的非離子表面活性劑與皮質類固醇一起配制成脂質體制劑，膠束或者混合膠束。制備和表征脂質體和脂質體制劑的方法是本領域中已知的。當兩親脂質水合時經常自發地形成多層嚢泡，而小單層嚢泡的形成通常需要涉及實質性能量輸入的過程，如超聲或高壓勻漿。制備和表征脂質體的更多方法已經有所描述，例如S.Vemuri等(作為治療輸送系統的脂質體的制備和表征(Preparationandcharacterizationofliposomesastherapeuticdeliverysystems):PharmActaHelv中的綜述，1995,70(2):95-lll)和美國專利Nos.5,019，394、5，192,228、5,882,679、6,656,497，其中每一篇都特意地引入本發明作為參考。23例如，在某些情況下，膠束或混合膠束可以通過表面活性劑形成，其中溶解性差的活性劑可以被溶解。一般說來，膠束被認為是通過兩親分子束是由不同類型的兩親分子組成的膠束。在本發明的上下文中，膠束和混合月交束都不應該:帔理解為固體顆粒，因為它們的結構、性質和-阡為都與固體差別很大。形成膠束的兩親分子通常是暫時結合的。在膠束溶液中存在著形成膠束的兩親分子與也存在于溶液中的以單分子分散的兩親分子之間的動態分子交換。溶解在這些膠束或者混合膠束中的藥物分子的位置取決于這些分子的結構以及所使用的表面活性劑。例如，假設特定的非極性分子主要定位于膠體結構的內部，而更有可能在表面上發現極性物質。在膠束或混合膠束溶液的一個實施方案中，膠束的平均大小可以小于約200nm(如光子相關光譜法所測定的)，如從約10nm到約100nm。特別優選的是平均直徑約10nm到約50nm的膠束。生產膠束和混合膠束的方法是本領域中已知的，例如在美國專利Nos.5,747,066和6，906，042中描述的，其中每一篇都特意地引入本發明作為參考。磷脂被定義為含磷的兩親脂質。通過化學方法由磷脂酸得到的磷脂廣泛存在，也經常用于制藥目的。這種酸通常是(雙)酰化甘油-3-磷酸酯，其中的脂肪酸殘基可以是不同長度的。磷脂酸衍生物包括例如磷酸膽堿或磷脂酰膽堿，其中磷酸基團另外與膽堿酯化，此外還有磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等等。卵磷脂是各種磷脂的天然混合物，通常含有高比例的磷脂酰膽堿。根據特定的卵磷脂來源以及其提取和/或富集方法，這些混合物也可能包含大量的甾醇、脂肪酸、甘油三酯及其它物質。特別地，因為其生理特性而適合于本發明的組合物的其它磷脂包括磷脂混合物，該磷脂混合物是從如大豆(黃豆)或雞蛋黃的天然來源以卵磷脂形式提取的磷脂混合物，優選氫化形式的和/或不含溶血卵磷脂的，以及純化的、富集的或部分通過合成制備的磷脂，優選帶有飽和脂肪酸酯的。在磷脂混合物中，卵磷脂是特別優選的。富集的或部分通過合成制備的中等鏈長到長鏈的兩性離子磷脂在酰基鏈上基本沒有不飽和鍵，并且不含溶血卵磷脂和過氧化物。富集的或純的化合物的例子是二豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)和二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。在這些化合物中，通常更優選DMPC。備選地，具有油烯殘基的磷脂和沒有膽堿殘基的磷脂酰甘油適合于本發明的某些實施方案和應用。24在某些實施方案中，將適用于本發明的非離子表面活性劑和磷脂與皮質類固醇一起配制形成膠體結構。膠體溶液是單相體系，其中分散在膠體溶液中的膠體材料不具有通常與固體材料相關的可測量的物理性質。生產膠體分散體的方法是本領域中已知的，例如在美國專利No.6,653，319中有描述，特意地將該專利引入本發明作為參考。用于本發明的合適的環糊精及衍生物在本領域中有記載，例如Challa等，AAPSPharmSciTech6(2):E329-E357(2005)，美國專利Nos.5,134,127、5,376,645、5,874,418,其中每一篇都特意地引入本發明作為參考。在某些實施方案中，用于本發明的適合的環糊精或環糊精衍生物包括但不限于a-環糊精，P-環糊精，y-環糊精，SAE-CD衍生物(例如SBE-a-CD，SBE-(3-CD(Captisol)和SBE卞CD)(CyDex，Inc.Lenexa,KS)，羥乙基、羥丙基(包括2-和3-羥丙基)和二羥丙基醚，它們相應的混合的醚，還有混合的帶有曱基或乙基的醚，如a、p、Y-環糊精的曱基羥乙基、乙基鞋乙基和乙基羥丙基醚；以及a-、p-和Y-環糊精的麥芽糖衍生物、葡萄糖衍生物和麥芽三糖衍生物，它們可以含有一種或多種糖殘基，例如葡萄糖基或二葡萄糖基、麥芽糖基或二麥芽糖基，以及它們的各種混合物，例如麥芽糖和二麥芽糖衍生物的混合物。本發明使用的特定環糊精衍生物包括羥丙基-P-環糊精、羥乙基-P-環糊精、羥丙基卞環糊精、羥乙基個環糊精、二羥丙基-P-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-P-環糊精、二葡萄糖基-p-環糊精、麥芽糖基-a-環糊精、麥芽糖基-P-環糊精、麥芽糖基-Y-環糊精、麥芽三糖基-卩-環糊精、麥芽三糖基個環糊精、二麥芽糖基-(3-環糊精、二乙基-(3-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-P-環糊精、二葡萄糖基-(3-環糊精、三-O-曱基—P-環糊精、三-0-乙基-(3-環糊精、三-O-丁酰基-P-環糊精、三-O-戊酰基-卩-環糊精、和二-o-己酰基-p-環糊精、以及曱基-p-環糊精，以及它們的混合物如麥芽糖基-P-環糊精/二麥芽糖基-(3-環糊精。制備這些環糊精衍生物的方法是公知的，例如美國專利No.5,024,998，將該參考文獻引入本發明作為參考。適用于本發明的其它環糊精包括羧烷基硫醚衍生物，如ORGANON(AKZO陽NOBEL)的ORG26054和ORG25969，EASTMAN的羥基丁烯醚衍生物，磺基烷基-羥基烷基醚衍生物，磺基烷基-烷基醚衍生物以及其它衍生物，例如在美國專利申請Nos.2002/0128468、2004/0106575、2004/0109888和2004/0063663或者美國專利Nos.6,610，671、6,479,467、6,660,804或6,509,323中所描述的，其中每一篇都特意地引入25本發明作為參考。可以/人ResearchDiagnosticsInc.(Flanders,NJ)獲得羥丙基-卩-環糊精。示例性的羥丙基-P-環糊精產品包括Encapsin(取代度~4)和Molecusol(取代度8);然而，包括其它取代度的實施方案也是可用的，并且在本發明的范圍之內。從FLUKAChemie(Buchs,CH)或Wacker(Iowa)獲得二曱基環糊精。適用于本發明的其它衍生化的環糊精包括水溶性衍生化的環糊精。示例性的水溶性衍生化的環糊精包括羧基化衍生物；^琉酸化衍生物；烷基化衍生物；羥基烷基化衍生物；曱基化衍生物；以及羧基-|3-環糊精，例如琥珀酰-(3-環糊精(SCD)。所有的這些材料都可以根據本領域中已知的方法制備和/或商業獲得。合適的衍生化的環糊精記載在ModifiedCyclodextrins:ScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(Eds.ChristopherJ.Easton,StephenF.Lincoln,ImperialCollegePress,London,UK,1999)。Nos.5,145，684、5,510,118、5,565,188和6,264,922,其中每一篇都特意地引入本發明作為參考。適用于本發明的表面改性劑和/或表面穩定劑的例子包括但不限于羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，十二烷基硫酸鈉，磺基琥珀酸二辛酯，明膠，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，葡聚糖，阿拉伯膠，膽固醇，西黃蓍膠，硬脂酸，苯扎氯銨，硬脂酸鈣，甘油單硬脂酸酯，十八十六醇(cetostearylalcohol),聚西托醇乳化蠟(cetomacrogolemulsifyingwax)，脫水山梨醇酯，聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商業獲得的吐溫(TweensTM)，例如Tween20和Tween80TM(ICISpecialtyChemicals)),聚乙二醇(例如，Carbowaxs3550tm和934(UnionCarbide)),聚乙二醇石更脂酸酯，膠體二氧化石圭，磷酸酯(鹽)(phosphates),羧曱基纖維素鈣，羧曱基纖維素鈉，曱基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯，非結晶纖維素，硅酸鎂鋁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，含有氧化乙烯和曱醛的4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚聚合物(也稱為泰洛沙泊(tyloxapol),superione和triton),泊洛沙姆(例如，PluronicsF68TM和F108TM,它們是環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物)，泊洛沙胺(例如，Tetronic908TM，也稱為Poloxamine908TM,它是將環氧丙烷和環氧乙烷順序添加到乙二胺上而得到的四功能基嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，NJ.)),Tetronic1508TM(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-200TM,它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)，CrodestasF-100TM,它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.),對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，也被稱為Olin-10GTM或Surfactant10TM(OlinChemicals,Stamford,Conn.)，CrodestasSL-40(Croda,Inc.)以及SA90HCO,它是-N-曱基葡萄糖酰胺，正-癸基-卩-D-吡喃葡萄糖苷，正-癸基-卩-D-p比喃麥i糖苷，正-十二烷基-P-D-吡喃葡萄糖苷，正-十二烷基-(3-D-麥芽糖苦，庚酰基-N-曱基葡萄糖酰胺，正-庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷，正-庚基-P-D-硫代葡萄糖苷，正-己基-P-D-吡喃葡萄糖苷，壬酰基-N-曱基葡萄糖酰胺，正-壬酰基-(3-D-吡喃葡萄糖苷，辛酰基-N-曱基葡萄糖酰胺，正-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷，辛基-f3-D-硫代吡喃葡萄糖苷，PEG-磷月旨，PEG-膽固醇，PEG-膽固醇書f生物，PEG-維生素A,PEG-維生素E,溶菌酶，乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的無規共聚物等等(例如，羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，醋酸乙烯酯的共聚物，乙烯吡咯烷酮，十二烷基辟u酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉)。其它有用的陽離子穩定劑包括但不限于陽離子脂類，锍，錛，季銨化合物，如十八烷基三曱基氯化銨，節基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨，椰油基三曱基氯化銨或溴化銨，椰油基曱基二羥乙基氯化銨或溴化銨，癸基三乙基氯化銨，癸基二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨，(:12-15二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨，椰油基二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨，十四烷基三曱基-曱基硫酸銨，十二烷基二曱基千基氯化銨或溴化銨，十二烷基二曱基(乙烯氧基)4氯化銨或溴化銨，N-烷基(d2.化)二曱基千基氯化銨，N-烷基(d4.!8)二曱基-千基氯化銨，N-十四烷基二曱基芐基氯化銨一水合物，二曱基二癸基氯化銨，N-烷基和(Q2.w)二曱基-l-萘曱基氯化銨，三甲基鹵化銨，烷基三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽，十二烷基三曱基氯化銨，乙氧基化的烷酰胺基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化的三烷基銨鹽，二烷基苯基二烷基氯化銨，N-二癸基二曱基氯化銨，N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物，N-烷基(C12.14)二曱基-1-萘曱基氯化銨和十二烷基二曱基芐基氯化銨，二烷基苯烷基氯化銨，十二烷基三曱基氯化銨，烷基千基曱基氯化銨，烷基卡基二曱基溴化銨，C12、C15、Cn三曱基溴化銨，十二烷基芐基三乙基氯化銨，聚(二烯丙基二甲基氯化銨)(DADMAC),二甲基氯化銨，烷基二曱基鹵化銨，三(十六烷基)甲基氯化銨，癸基三曱基溴化銨，十二烷基三乙基溴化銨，十四烷基三甲基溴化銨，曱基三辛基氯化銨(ALIQUAT336tm),POLYQUAT10TM,四丁基溴化銨，卡基三曱基溴化銨，膽堿酯(如脂肪酸膽堿酯)，苯扎氯4妄，司^立氯銨(stearalkoniumchloride)化合物(如十八烷基三曱基氯化銨和二(十八烷基)二曱基氯化銨)，十六烷基吡啶溴化物或氯化物，季銨化的聚氧乙基烷基胺的卣鹽，MirapoFM和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany),烷基吡梵鹽，胺，如烷基胺，二烷基胺，烷醇胺，聚乙烯聚胺，N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯，乙烯基吡啶，胺鹽，如十二烷基乙酸胺，十八烷基乙酸胺，烷基吡咬鹽，烷基咪唑鹽，氧化胺，咪唑鹽，質子化的丙烯酰季胺，曱基化的季聚合物(quaternarypolymer),如聚(二烯丙基二曱基氯化銨)和聚(N-曱基乙烯吡啶氯化物)以及陽離子瓜爾膠。除了包含皮質類固醇和增溶劑的含水混合物外，本發明預期通過增強溶解性的方法配制的含水混合物同樣適用于目前公開的發明。因此，在本發明的上下文中，"增溶劑，，包括通過增強溶解性的方法配制的含水混合物，其中含有或不含有作為增溶劑的化學試劑。這些方法包括，例如制備超臨界流體。根據這些方法，將如布地奈德的皮質類固醇組合物制成顆粒大小分布窄的顆粒(通常是小于200納米的范圍)，平均顆粒流體動力學半徑在50納米到700納米的范圍內。使用超臨界流體(SCF)方法，包括超臨界溶液的快速膨脹(RESS)或者超臨界流體的溶液增強分散(SEDS),以及涉及超臨界流體的任何其它技術來制備納米級的皮質類固醇顆粒，如布地奈德顆粒。使用SCF方法形成顆粒的綜述見于Palakodaty，S.,等，P/wrmacew"ca/ie化an^16:976-985(1999)，并且在Bandi等，￡w尸/zw附.SW23:159-168(2004)、美國專利No.6,576,264和美國專利申請No.2003/0091513中有描述，其中的每一篇都特意地引入本發明作為參考。這些方法能夠形成不同形態的微米和亞微米大小的顆粒，其取決于所選擇的方法和參數。此外，這些納米顆粒可以通過噴霧干燥、凍干、體積排阻以及任何其它減小顆粒的常規方法來制備。在本發明的范圍內可以提及的特定增溶劑或化合物包括聚山梨酯80和SAE-CD衍生物，SBE-a-CD，SBE國卩-CD,SBE卞CD和二曱基卩-CD,羥丙基-p-環糊精，2-HP-(3-CD。在特定的實施方案中，優選SAE-CD書亍生物。在特別優選的實施方案中，優選屬于SBE-p-CD衍生物組的SAE-CD衍生物。在特定的實施方案中，特別優選的增溶劑是SBE7-P-CD。在某些實施方案中，包含在制劑中的聚山梨酯80的濃度為約0.01%或者更低，特別是約0.005%或者更^[氐，更特別是約0.001。/。或者更低；而在其它實施方案中，優選從皮質類固醇溶液中實質上排除聚山梨酯80。在優選的實施方案中，皮質類固醇溶液包含相對于皮質類固醇特別是布地奈德摩爾數過量的SAE-CD衍生物，特別是SBE7-(3-CD。術語皮質類固醇要具有本領域技術人員理解的全部含義。在本發明的范圍內所考慮的特定皮質類固醇一般是一定程度上不溶于水而適用于藥物給藥的皮質類固醇，這樣需要增溶劑的存在來把它們溶解在含水溶液中。關于這一點，可以才是及的特定皮質類固醇包括WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651中所才是出的那些。特別參見WO2005/065651的第46頁，將其引入本發明作為參考。可以代替布地奈德的皮質類固醇包括醛固酮，倍氯米松，倍他米松，環索奈德，氯潑尼醇，可的松，可的伐唑，脫氧皮質酮，地索奈德，去羥米;^，地塞米^^，二氟可龍(difluorocortolone)，氟氯龍(fluclorolone),氟米松,氟尼縮松,氟輕松(flucinolone)，醋酸氟輕松(fluocinonide)，氟可丁酯，氟可的松(fluocortisone),氟可龍(flurocortolone),氟米龍,氟氫縮松，氟替卡松,，哈西奈德，氬化可的術>，icomethasone，曱潑尼+〉，曱潑尼龍，莫米+>，帕拉米松，潑尼松龍，潑尼松，羅氟奈德，RPR106541,替可的松，曲安西龍以及它們的藥學活性衍生物，包括前藥和藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，本發明可以包括兩種或更多種前述列舉的皮質類固醇的組合。在某些實施方案中，本發明包括布地奈德與一種或多種前述列舉的皮質類固醇的組合。皮質類固醇組合物中的皮質類固醇濃度可以從約1嗎/ml到約2000嗎/ml,約1嗎/ml到約1000)ig/ml或者約1到約500嗎/ml，特別是約50嗎/ml到約500嗎/ml,或者約100到約400|ig/ml變化。可以4是及的特殊值是約1,約5[ig/ml，約10嗎/ml,約20(ig/ml，約50jig/ml,約100嗎/ml和約200嗎/ml以及約250嗎/ml。在某些優選的實施方案中，皮質類固醇濃度為約80pg/ml，約120jng/ml，約240嗎/ml或者約480jng/ml。除了皮質類固醇外，皮質類固醇溶液可以包含其它活性成分，特別是其它水溶性活性成分。特別合適的活性成分是與皮質類固醇聯合或協同作29用，用于治療一種或多種呼吸疾病，如支氣管痙攣、支氣管炎等的活性成分。這樣皮質類固醇可以與一種或多種其它藥物混合，如(32腎上腺素受體激動劑(如沙丁胺醇)、多巴胺D2受體拮抗劑、抗膽石威藥或局部麻醉劑。特定的活性成分是本領域中已知的，WO2005/065651的第48-49頁闡述了優選的實施方案，將這些頁整體地特意？I入本發明作為參考。在某些實施方案中，其它活性成分特別是水溶性活性成分被包括在皮質類固醇溶液中。在某些優選的實施方案中，皮質類固醇溶液包括水溶性短效(32-激動劑，如沙丁胺醇。因此，某些優選的實施方案包括布地奈德，摩爾數過量(相對于布地奈德)的環糊精增溶劑，如SBE7-(3-CD和沙丁胺醇。在某些優選的實施方案中，皮質類固醇溶液是通過將一定質量的皮質類固醇起始原料與其它成分在高剪切力混合器中混合少于約5小時，少于約4小時，少于約3小時，以及特別是少于約2小時或更短時間來制備的。這種混合優選在氮氣下進行。在特定的實施方案中，進行混合的高剪切力混合器的容積為至少約10L,至少約50L,至少約100L,至少約250L或至少約500L。在某些這樣的優選實施方案中，混合與抽真空和施加惰性氣體(如N2或Ar)正壓的交替循環一起進行。在某些特定的實施方案中，混合之后將溶液儲存在施加至少約100mbar，至少約200mbar,至少約500mbar或約1200mbar或更高的惰性氣體(N2或Ar)的條件下。因此，在某些實施方案中，至少一部分混合過程是在耗氧條件，如惰性氣體(如N2或Ar)正壓下進行的。根據本發明制備的皮質類固醇溶液隨后可以被分裝(灌裝)到合適的容器(瓶子)中以分發給患者。本發明使用的術語"瓶子，，是指任何適于把皮質類固醇溶液分配給患者的容器。特別地，術語"瓶子"包括低密度聚乙烯(LDPE)或其它藥學上可接受的容器材料制成的小瓶和安瓿。在某些實施方案中，灌裝過程可以在耗氧條件，例如惰性氣體如氮氣或氬氣覆蓋下進行。灌裝的藥學上可接受的容器(例如，小瓶和安瓿)可以被包裝到袋子中以分發給患者。通常，每個袋子中藥學上可接受的容器的數目將是便于分發給患者的數目。袋子中通常會包含1到20個藥學上可接受的容器。在某些優選的實施方案中，袋子中包含1到10個藥學上可接受的容器。在某些優選的實施方案中，每個袋子中的藥學上可接受的容器的數目為1,2，3,4，5,6,7,8,9，10,11，12,13,14或更多個藥學上可接受的容器。袋子優選為密封的。在某些實施方案中，袋子由不透氧的材料制成以便使袋子與空氣中的氧隔絕。在某些實施方案中，袋子可以在耗氧條件下(例如氮氣或氬氣的正壓)密封。圖1圖示說明了根據本發明的說明性、非限制性的例子。圖1圖示說明了某些操作步驟，在某些實施方案中并不需要所有的操作步驟。在S100中，鑒定了干成分200并分析測定了其含水量。干成分200包括皮質類固醇(例如布地奈德，并且特別是微粒化的布地奈德)和環糊精(例如Captisol⑧環糊精)，以及其它成分，如檸檬酸，檸檬酸鈉，氯化鈉和EDTA鈉(乙二胺四乙酸鈉)。在S102中，將成分200移到調劑室，稱重并it在適用于將成分分配到混合罐204的容器中。有利的是將環糊精分成三份；將皮質類固醇(例如布地奈德)放在合適的容器中。注射用水(WFI)202被釋放到混合罐204中。然后將干成分200加到混合罐204中。混合罐204中的至少部分混合是在耗氧條件下進行的。例如，可以向WFI202噴射氮或氬氣以除去溶解的氧。備選地，混合罐204可以是密封的，在混合操作過程中經歷一次或多次(優選2次)真空/保持/惰性氣體216(如氮或氬)超壓的循環。惰性氣體216的超壓可以是高于大氣壓的值(任何正表壓)，可以在例如100mbar到約3000mbar的范圍內。在目前優選的實施方案中，超壓為約1200mbar的氮氣。在某些實施方案中，混合罐204裝配了設計用來形成高剪切條件的勻漿裝置。在某些實施方案中，混合罐204為^11^1^1"1111^0^16乂@復合混合器，其包括帶有水夾套的儲存罐、引入液態成分(例如WFI)的入口、勻漿器、攪拌器、短環路、長環路和引入干成分的漏斗。FrymaKoruma0^6乂@復合混合器中的高剪切條件為約1000rpm到4000rpm,優選約1500rpm到約3000rpm。對于"i殳計最大容積為500L的混合灌204而言，500L批量優選的勻漿速度為約2,500rpm,盡管本領域技術人員可以選擇其它數值。對于設計最大容積為500L的混合灌204而言，50L批量優選的勻漿速度為約1,700rpm,盡管本領域技術人員可以選擇其它數值。混合罐204可以被密封起來以隔絕大氣中的氣體。混合罐204可以是任何適合的尺寸，特別是約50L到IOOOL的容積。目前優選500L的樣式。在混合的最后(例如30到600分鐘，優選約120分鐘)，皮質類固醇(例如布地奈德)溶液被壓力排放到儲存罐208中。在某些實施方案中，過濾器206位于混合罐204與儲存罐208之間。過濾器可以是平均孔徑為0.1到0.22jxm(優選平均孔徑為0.22pm)的合適組成(例如PVDF)的過濾器，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm過濾器。皮質類固醇(例如布地奈德)溶液可以在儲存罐208中保留一段時間，例如長達7天。儲存罐208可以是氣密的，并且可以承受如氮氣或氬氣的惰性氣體218的超壓。通常，惰性氣體壓力應保持適當高于大氣壓，例如約2000mbar。接著，皮質類固醇(例如布地奈德)溶液被壓力排放到緩沖罐212中。緩沖罐212在存儲罐208與吹氣灌裝密封步驟S104中的灌裝器之間提供了機械緩沖。緩沖罐也可以施加惰性氣體220。過濾器210可以置于儲存罐208與緩沖罐212之間。當存在的時候，過濾器210可以是平均孔徑為0.1到0.22pm(優選平均孔徑為0.22pm)的合適組成(例如PVDF)的過濾器，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm過濾器。在步驟S104中，將布地奈德溶液從緩沖罐212釋放到吹氣灌裝密封裝置中。在步驟S104中，過濾器214可以置于緩沖罐212與吹氣灌裝密封裝置之間。當存在的時候，過濾器214可以是0.1到0.22pm的過濾器(優選0.22pmPVDF過濾器)，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm過濾器。吹氣灌裝密封步驟S104使液體皮質類固醇(例如布地奈德)溶液分裝到單獨的藥學上可接受的容器中(本發明的其它部分稱為瓶子、安瓿或小瓶)并密封單獨的容器。在某些實施方案中，容器是標稱容量為0.5ml的LDPE安瓿，盡管本
技術領域：
中有其它的材料和大小的容器。在某些實施方案中，吹氣灌裝密封步驟S104可以在耗氧，如在惰性氣體220(例如氮氣)正壓條件下進行。然后在裝袋步驟S106中將單獨的容器包裝到袋子中。在某些實施方案中，裝袋步驟S106可以在耗氧，如在惰性氣體222(例如氮氣)正壓的條件下進行。每個袋子可以包含一個或多個皮質類固醇(例如布地奈德)容器(例如安瓿或小瓶)。在某些實施方案中，每個袋子包含l，2,3,4,5,6，7，8,9，10，11，12,13,14或更多個容器。在某些實施方案中，每個袋子中的容器數量優選為5個。在裝箱步驟S108中將袋子包裝到紙箱中。根據本發明的方法制備的皮質類固醇(例如布地奈德)溶液用于治療一種或多種呼吸障礙。皮質類固醇溶液優選是復合的，以便其中包含的藥物活性成分以基于治療有效量的單位劑量使用。治療有效量或有效量是指藥物達到藥理作用的量。術語"治療有效量"包括例如預防有效量。皮質類固醇，如布地奈德的"有效量"是指有效達到預期的藥理作用或治療改善而無不當副作用的量。本領域技術人員將根據特定患者和疾病的水平選擇32皮質類固醇，如布地奈德的有效量。"有效量"或"治療有效量"應理解為可以隨患者的不同而變化，原因在于皮質類固醇如布地奈德的代謝、受試者的年齡、體重，大體狀況，被治療的病征，被治療病征的嚴重程度，以及執業醫師的判斷不同。在有關支氣管收縮性障礙的上下文中使用的術語"治療(treat)"和"治療(treatment)"是指對任何與支氣管收縮有關的障礙或疾病的治療，如預防可能易患障礙或疾病，但還未被診斷為患有障礙或疾病的受試者出現障礙或疾病；抑制障礙或疾病，例如阻止障礙或疾病的發展，減輕障礙或疾病，使障礙或疾病消退，減輕由疾病或障礙引起的病征，或停止疾病或障礙的癥狀。因此，本發明使用的術語"治療"與術語"預防"含義相同。攣，支氣管炎，痰粘度提高，肺活量降低等為特征的呼吸疾病。可以治療的特定病征包括哞喘，反應性呼吸道疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)。本發明使用的術語"％雜質"及其相關的語法形式是指皮質類固醇溶液中存在的雜質相對于溶液中的總活性成分的比例。在某些實施方案中，％雜質可以通過HPLC測定，其中％雜質為雜質峰總面積除以活性成分峰總面積并以百分比表示。實施例實施例l-120mg/ml布地奈德溶液的制備根據下述方法制備50L批量的布地奈德溶液(標示120嗎/ml):在稱量Captiso^環糊精(環糊精)和布地奈德之前分析起始原料。使用分析數值計算配方中所用的環糊精和布地奈德起始原料的實際量。發現環糊精含有4.9%的水(95.1%的環糊精)。因此，環糊精起始原料的總量按成比例的量增加。計算出所需環糊精起始原料的量是935.8569g(代表890.0g環糊精)。按三種量度稱出該環糊精起始原料735.86g,100.0g和100.0g。同樣地分析布地奈德的起始原料，發現含98.2%的布地奈德基本物質。然后計算出布地奈德起始原料的量是5.95g/.982:6.06g。這樣，稱出6.06g的布地奈德起始原料。稱出以下其它成分15.0g無水檸檬酸；25.0g檸檬酸鈉二水合物USP。也提供了足夠生產50kg溶液的注射用水。混合裝置包含高剪切力混合器，分離器的供料漏斗，以及真空裝置和氮氣源。高剪切力混合器是封閉的，這樣使得在混合過程中能夠對混合器的內容物抽真空。精確地將40kg水引到混合裝置(FrymaKoumaDinex700真空處理機(FrymaKoumaGmbH，Neuengurg,DE),500L最大體積)中。在混合裝置上抽224mbar的真空，并保持5分鐘。然后將1278mbar(表壓)的氮氣引入到混合容器中，該容器在混合操作過程中保持與混合器之外的空氣相隔離。將大約三分之一的Captiso產環糊精加到分離器的漏斗中。然后將約100.0g的環糊精加到錐形瓶中的布地奈德起始原料中，并振搖直至形成均勻的混合物。然后將該混合物加到供料漏斗中。再將100.0g的環糊精加到錐形瓶中，搖晃直至均勻。然后將錐形瓶的內容物加到漏斗中。最后將15.0g無水檸檬酸、25.0g4寧檬酸鈉二水合物USP、5.0gEDTA鈉二水合物和325.0g氯化鈉分別依次加到漏斗中。當所有的成分在漏斗中組合后，通過真空吸入將全部成分引入混合器中。然后將混合器中的內容物在約17。C下以1500rpm勻漿約5分鐘。再用約150ml水沖洗原來包含布地奈德起始原料的錐形瓶兩次；并且將沖洗水加到漏斗中。將大約一半的剩余水加到漏斗中，通過真空吸入將漏斗的內容物引入混合器中。然后將最后剩下的水加到漏斗中，通過真空吸入引入混合器中。最后，將勻漿器速度增至1700rpm勻漿120分鐘。在120分鐘勻漿過程中，按下述步驟清除混合罐中的氧(l)首先抽約200mbar的真空并保持約5分鐘；(2)施加1200mbar的氮氣壓力；(3)再次抽約200mbar的真空并保持約5分鐘；以及(4)再次向混合器施加約1215mbar的氮氣壓力。在勻漿結束時，取勻漿過的布地奈德溶液樣品，送質量檢驗。實施例2-滅菌方法將來自實施例1的勻漿的布地奈德溶液通過0.22jimMillipore(CVGL71TP3)過濾器過濾，通過Tefloi^軟管進入滅菌的儲存罐。向過濾的溶液施加約1200mbar的氮氣超壓。在滅菌的布地奈德溶液被收集在儲存罐后，對其進行分析。發現布地奈德溶液具有98.2士0.5°/。的布地奈德理論濃度，該理論濃度是基于布地奈德起始原料中的布地奈德的量。滅菌后的布地奈德溶液分裝進藥學上可接受的容器中，對藥學上可接受的容器中的樣品進;f亍穩定性測試。該溶液符合根據USP<71>和PhEur2.6.1的無菌度。實施例3-皮質類固醇組合物的穩定性按照與實施例1和2中說明的方法相似的方法制備滅菌的布地奈德溶液，并將其在氮氣下分裝進低密度聚乙烯(LDPE)安瓿中，按照每袋六個安瓿包裝到袋子中，然后在加速條件下(即經歷40。C和75%的相對濕度)考察穩定性。表l中的結果表明在耗氧條件下生產的布地奈德溶液使布地奈德活性成分的穩定性增強。起始布地奈德(BUD)濃度顯示在第二列中，在所示加速條件下6周后進行的布地奈德分析結果顯示在第三列中，在所示加速條件下3個月后進行的布地奈德分析結果顯示在第四列中。每種溶液均符合才艮據USP<71>和PhEur2.6.1的無菌度。表1.試驗BUD起始嗎/ml/%BUD6周嗎/ml/0/0BUD3個月|ig/ml/%1230.62/100%229.66/99.58%230.86/100.1%2236.92/100%235.77/99.5%235.93/99.6%3235.1/100%233.87/99.5%236.67/100.7%4236.77/100%236.01/99.7%234.66/99.1%5121.13/100%120.27/99.3%119.96/99.03%6119.62/100%117.97/98.6%119.43/99.8%7240.23/100%236.23/98.3%237.16/98.7%8241.2/100%241.79/100.3%239.52/99.3%9119.32/100%118.91/99.7%119.45/100.1%實施例4:240和120mg/ml布地奈德的其它穩定性研究基本按照上述方法制備三個批次分別為240昭/ml和120pg/ml(標示濃度)的布地奈德溶液，其中混合是在耗氧條件下(氮氣正壓)進行的。在氮氣條件下，將布地奈德溶經吹氣-灌裝-密封于LDPE安瓿中(標示的灌裝體積為0.5ml)，并在氮氣條件下將安瓿裝袋(每袋5個安瓿)。然后考察裝袋的安瓿的穩定性。每種溶液均符合根據USP〈71〉和PhEur2.6.135的無菌度。穩定性研究是在下述條件下進行的低溫(5°C);常規條件(25°C,60%的相對濕度)；加速條件(40。C，75°/。的相對濕度)和中間條件(35°C,65%的相對濕度)。分析初始樣品。還在3,6,9和12個月時取樣并分析。這些穩定性研究結果列于下表2中表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>N.T.=未測試的；N/A=不可適用的如上表可見，根據本發明的方法實現了布地奈德在低溫，常規，中間和加速條件下3，6,9和12個月的長期穩定性。特別地，本發明實現了5"C條件下布地奈德效價損失低于約2%長達3,6,9和12個月。本發明還實現了在25°C,60%的相對濕度下布地奈德效價損失低于約2°/。長達3，6,9和12個月。本發明還實現了35°C，65%的相對濕度下布地奈德效價損失低于約2°/。長達3，6,9和12個月。此外，本發明實現了在40。C,75%的相對濕度下布地奈德效價損失低于約2%長達3,6,9和12個月。因此，本發明的方法提供了穩定性增強的布地奈德溶液。由40。C，75%的相對濕度下12個月時的數據預計本發明的布地奈德溶液在常規患者使用條件下(即25°C，60%的相對濕度)24個月后的布地奈德效價降低將低于10%。實施例5:240和120mg/ml布地奈德溶液的雜質數據采用HPLC檢測方法對上述實施例4中描述的批次的布地奈德樣品進行雜質分析。雜質水平是以所有雜質的HPLC曲線下總面積除以HPLC運行曲線下的總面積計算的，并以百分比(％)表示。雜質分析的結果在下述表格3A和3B中說明表3A存^f諸于25°C/60%RH杏匕次1.536912FI1410.320.330.410.590.630.66FJ032A0.370.330.440.550.490.23FJ1140.350.40.40.390.470.56FJ0370.580.510.580.660.930.93FJ1020.40.40.390.470.590.6FJ1100.410.390.430.480.530.77表3B存儲于40°C/75%RH杏匕次初始值1.536912FI1410.320.540.791.45N.T.N.T.FJ032A0.370.530.761.211.530.66FJ1140.350.480.651.111.321.7FJ0370.580.710.911.332.022.21FJ1020.40.510.811.231.752.11FJ1100.410.570.81.16N.T.N.T.N.T.=未測試的如上表可見，根據本發明的方法提供的布地奈德溶液穩定性優良，正如上表中的雜質水平所證明的。38實施例6:80mg/ml布地奈德溶液(批次GI059)根據下述方法制備終濃度為約80嗎/ml的50L批量的布地奈德溶液。首先對布地奈德和Captiso^環糊精(環糊精)進行分析以確定每一樣品中水的百分比。50L批量中的環糊精的目標質量為595g;而布地奈德的目標質量為4.1g。環糊精的分析給出4.8%的水或95.2%的環糊精的數值；布地奈德分析給出的布地奈德百分比值為99.2%。因此，計算的環糊精的量為595g/0.952=625g環糊精；計算的布地奈德質量為4.1g/0.992=4.133g布地奈德。分別稱取100g，100g和425g三份環糊精。精確稱取4.133g布地奈德置于容器中(布地奈德容器)。清潔的儲存罐經蒸汽滅菌，向儲存罐中注入40kg注射用水(WFI)。清潔的帶有攪拌器和勻漿器的500L(最大容積)不銹鋼FrymaKommaDinex(FrymaKommaGmbH，Neuenburg，德國)混合容器(混合罐)經蒸汽滅菌10分鐘并干燥。混合罐配備有短勻漿環路(短環路)和用于引入干成分的漏斗(干燥加料漏斗；漏斗)。然后在壓力下將40kg水從儲存罐轉移至混合罐中。然后將大約一半預先稱重的一份425g的環糊精加到干燥加料漏斗中。然后將布地奈德容器中的所有內容物加到漏斗中，注意不要讓任何布地奈德接觸到漏斗壁。隨后將第一份100g環糊精加到布地奈德容器中，并振搖以清除任何剩余的布地奈德。再將布地奈德容器中的內容物加到漏斗中。用第二份100g環糊精重復該操作。然后將以下量的成分加到漏斗中15.0g無水檸檬酸，25.0g檸檬酸鈉二水合物，5.0g乙二胺四乙酸鈉二水合物，395.0g氯化鈉和一份425g環糊精的另一半。將攪拌器設置為25rpm,勻漿器設置為1500rpm,把干燥漏斗中的所有內容物經抽吸加到混合罐中。混合罐的內容物隨后通過短環路勻漿約IO分鐘。然后用兩份150gWFI清洗布地奈德容器將第一份150gWFI加到布地奈德容器中并振搖。然后將布地奈德容器的內容物加到漏斗中。用第二份150gWFI重復該操作，然后把漏斗中所有內容物(~300ml)經抽吸加到混合罐中。將約8.631kgWFI的一半加到漏斗中。漏斗中的WFI再通過抽吸加到混合罐中。用剩余的大約8.631kgWFI的一半重復該操作。勻漿器的速度提高到1700rpm。然后用氮氣(N2)清洗混合罐對混合罐抽真空至-200mbar并保持5分鐘；然后用1,200mbar的氮氣對混合罐加壓。重復一次該操作。在60,90和120分鐘時從混合罐抽取布地奈德溶液樣品并通過0.22pmPVDF過濾器。在124分鐘結束時，混合罐中的所有內容物通過TeflonPTFE軟管和0.22jamDuraporePVDF筒式過濾器排放到儲存罐中。該操作凈得46.6kg的80.2嗎/ml(分析值)布地奈德溶液。布地奈德溶液在氮氣條件下被吹填到LDPE小并瓦中以生產包含0.53ml/小瓶(42.1昭/小瓶的布地奈德)灌裝小瓶。密封的LDPE小瓶在氮氣下裝袋一每袋5個小瓶。實施例7:其它的布地奈德組合物基本按照上述方法制備布地奈德組合物。以下的表4提供了根據本發明的四種不同濃度的布地奈德溶液中的成分。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例8:開袋穩定性為了評價根據本發明的布地奈德溶液在患者使用條件下的穩定性，進行了開袋穩定性研究。布地奈德安瓿在氮氣壓力下被密封在氣密袋中。通常，每個袋子中包裝多個安瓿，患者按說明開袋，按照針對患者病征開具的處方的量使用布地奈德安瓿，將剩余安瓿放回袋子中，置于便于將來使用的地方。在這些條件下，從袋子中取出的第一批安瓿自從袋子被密封起將一直處于氮氣氣氛下，而后來使用的安瓿將在開袋時與使用安瓿時之間暴露于氧氣和氮氣的常規大氣混合物中一段時間。為了確定開袋是否會隨時間對布地奈德溶液的純度有任何顯著影響，在開袋穩定性研究中模擬了患者開袋使用的條件。基本按照上述說明制備包含于0.5mlLDPE安瓿中的布地奈德溶液(240(ig/ml)。在耗氧條件下進行混合，吹氣-灌裝-密封以及裝袋操作。特別地，混合是采用兩次真空(-200mbar)緊接著施加1200mbar氮氣的循環進行的。吹氣-灌裝-密封和裝袋是在氮氣環境下進行的。安瓿裝袋后，從該批次中隨機選取樣品袋并開袋，由此使得環境中的大氣取代袋中的氮氣。采用HPLC雜質分析法檢測安瓿中的雜質，非布地奈德峰均被認定為"雜質"。以所有HPLC雜質峰曲線下總面積除以HPLC曲線下總面積計算總雜質，并轉化為百分比。開袋后(t=0)立即4僉測安吾瓦。在25。C和60%的相對濕度下考察剩余袋子的穩定性，在開袋后2周，4周和8周通過HPLC雜質分析法分析樣品安瓿。這些實驗的結果列于下面的表5中表525。C下開袋穩定性數據[240嗎/ml]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>N.T.=未測試的從上表可以看出，本發明的布地奈德溶液在開袋穩定性測試中顯示出了突出的穩定性。240嗎/ml布地奈德溶液的兩個檢測批次在4周時間點時均顯示出0.5%或更低的雜質濃度，而且一批布地奈德溶液在暴露于周圍空氣壓力下8周后顯示出雜質低于0.9。/。。這證明了本發明制備在常規患者使用條件下具有長期穩定性形式的布地奈德溶液的能力。實施例9:40,60,120和240pg/0.5mL劑量的布地奈德溶液按照上述實施例1和6中描述的一般操作，制備濃度為80,120,240和480嗎/mL的布地奈德溶液，并如上所述以0.5mL的劑量分裝到LDPE小瓶(安瓿)中并裝袋。在所得的0.5mL劑量中，每0.5mL劑量包含40，60，120和240嗎的布地奈德。每安瓿中包含的每種成分的量列于以下表6中表6:40,60,120和2々0jig/0.;5mL劑量的布地奈德成分240mcg/0.5mL120mcg/0.5mL60mcg/0.5mL40mcg/0.5mL布地奈德0.0480.0240.0120.008Captisol7.53.571.781.19杵檬酸0.030.030.030.03檸檬酸鈉二水合物USP0.050.050.050.05NaCl0.450.570.730.79Na-EDTA0.010.010.010.01水加至100.0加至100.0力口至100.0加至100.0數值以[w。/。]表示；滲透壓濃度調整為290mOsm/kg;pH4.5實施例10:布地奈德溶液(60|ig/0.5mL;120(i/0.5mL)的氣溶膠性能基本按照上述實施例1和6中描述的方法制備和灌裝濃度為120嗎/mL(HP005:60pg/0.5mL劑量)和240pg/mL(HP011:120mL劑量)的布地奈德溶液，適當調整環糊精和布地奈德(微粒化)的濃度。這些溶液的氣溶膠穩定性是在生產布地奈德溶液后0個月(起始0M);3個月(3M);6個月(6M)和9個月(9M)時間點通過呼吸模擬和安德森階式撞擊采樣器(AndersenCascadeImpactor，ACI)來表征的。這些研究的研究結果見于下面的表7。給藥劑量為向肺部給藥的噴霧器(PARIeFlow,PARIGmbH,Munich,DE)中噴出的布地奈德的一定百分比。安德森階式撞擊采樣器(ACI)測定氣體動力學質量中值直徑(MAAD)，幾何標準偏差(GSD)和5pm以下顆粒(可吸入j且分)的百分比。42表7:布地奈德溶液的氣溶膠穩定性(60嗎/0.5mL劑量和120mL劑量)HP005[60mcg/0.5mL]HP011[120mcg/0.5mL]呼吸模擬OM3M6M9MOM3M6M9M給藥劑量[%]59.757.660.959.460.860.862.159.9回收率[°/0]97.195.196.296.398.797.096.696.7ACI[28.3L/minMMAD[萍]3.43.33.33.23.53.23.33.1GSD1.41.41.41.41.41.41.41.4%<5,88.088.388.6卯.O87.889.988,8卯.8MMD=質量中值從上述表7可以看出，按照本發明的方法生產的布地奈德溶液在生產后長達9個月時間內具有顯著的氣溶膠穩定性。實施例11:在氮氣和空氣下的灌裝和裝袋在空氣氣氛下灌裝和/或裝袋密封的布地奈德小瓶(安瓿)的效果與在氮氣氣氛下相反，基本按照上述實施例6的描述制備了幾批布地奈德，除在吹氣-灌裝-密封步驟，裝袋步驟或二者中，某些批次中用空氣代替氮氣。在25。C/60。/。的相對濕度和在40匸/75%的相對濕度下，在生產布地奈德后起始(0個月)，3個月和6個月測定穩定性。第1組批次在氮氣下復合(混合)，分裝(吹氣-灌裝和密封)并裝袋。第2組批次在氮氣下復合(混合),分裝(吹氣-灌裝和密封)并在空氣下裝袋。第3組批次在氮氣下復合，在空氣下分裝并在氮氣下裝袋。第4組批次在氮氣下復合，在空氣下分裝并在空氣下裝袋。最后，第5組批次在空氣下復合，分裝并裝袋。這些研究的結果列于下面的表8中。表8:耗氧和非耗氧條件下生產的布地奈德溶液的穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>Abs.=布地奈德制劑在起始(Om),3個月(3m)或6個月(6m)時雜質的面積百分比△=/人起始時間點的面積百分比變^f匕Gp=分組編號Cmp=復合步驟；Fill=吹氣-灌裝-密封步驟；Pch=裝袋步驟從上面可以看出，在耗氧氣氛下(例如氮氣氣氛)混合布地奈德溶液使得布地奈德溶液生產后3個月和6個月時在加速條件下(40。C/75。/。的相對濕度)布地奈德的穩定性增強。與將灌裝布地奈德的小瓶在空氣下裝袋相比，耗氧條件下將灌裝布地奈德的小瓶(安瓿)裝袋也表現出穩定性在統計學上顯著地改善。盡管本發明已經顯示和描述了本發明的優選實施方案，但是對于本領域技術人員而言很明顯的是這些實施方案僅是以例舉的方式提供的。在不偏離本發明的情況下，多種變化，改變和替代對于本領域技術人員而言是顯而易見的。應該理解本發明所描述的本發明的實施方案的各種選擇可以用于實施本發明。預期以下述權利要求界定本發明的范圍和這些權利要求范圍內的方法和結構及它們的等效物均被本發明覆蓋。權利要求1.一種制備皮質類固醇混合物的方法，其包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生成皮質類固醇混合物，其中所述成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水。2.權利要求1所述的方法，還包括將所述皮質類固醇混合物儲存在儲存罐中。3.權利要求2所述的方法，其中將所述皮質類固醇在耗氧條件下儲存在儲存罐中。4.權利要求3所述的方法，還包括將所述皮質類固醇混合物分裝至藥學上可接受的容器中。5.權利要求4所述的方法，其中將所述皮質類固醇混合物在耗氧條件下分裝至藥學上可接受的容器中。6.權利要求1所述的方法，還包括將所述皮質類固醇混合物分裝至藥學上可接受的容器中。7.權利要求6所述的方法，其中將所述皮質類固醇混合物在耗氧條件下分裝至藥學上可接受的容器中。8.權利要求6所述的方法，還包括將所述藥學上可接受的容器包裝到一個或多個袋子中。9.權利要求8所述的方法，其中所述將藥學上可接受的容器包裝到一個或多個袋子中是在耗氧條件下進行的。10.權利要求8所述的方法，其中所述分裝或裝袋的條件選自下列條件之一將所述皮質類固醇在耗氧條件下分裝至藥學上可接受的容器中以及將所述藥學上可接受的容器在耗氧條件下包裝到一個或多個袋子中；將所述皮質類固醇在空氣下分裝至藥學上可接受的容器中以及將所述藥學上可接受的容器在耗氧條件下包裝到一個或多個袋子中；將所述皮質類固醇在耗氧條件下分裝至藥學上可接受的容器中以及將所述藥學上可接受的容器在空氣下包裝到一個或多個袋子中；以及將所述皮質類固醇在空氣下分裝至藥學上可接受的容器中以及將所述藥學上可接受的容器在空氣下包裝到一個或多個袋子中。11.權利要求10所述的方法，其中當一個或多個袋子被打開并且藥學上可接受的容器暴露于常規大氣中兩個星期或更少時間時，所述皮質類固醇混合物包含少于約0.5%的雜質。12.權利要求10所述的方法，其中當一個或多個袋子被打開并且藥學上可接受的容器暴露于常規大氣中四個星期或更少時間時，所述皮質類固醇混合物包含少于約1.0°/。的雜質。13.權利要求l所述的方法，其中所述皮質類固醇混合物為溶液。14.權利要求l所述的方法，其中所述皮質類固醇混合物還包含增溶劑。15.權利要求14所述的方法，其中所述增溶劑為磺基烷基醚環糊精(SAE畫CD)。16.權利要求15所述的方法，其中所述增溶劑為SBE7-(3-CD。17.權利要求l所述的方法，其中所述皮質類固醇為布地奈德。18.權利要求l所述的方法，其中所述皮質類固醇溶液還包含其它藥物活性成分。19.權利要求18所述的方法，其中所述其它藥物活性成分為短效卩2激動劑。20.權利要求19所述的方法，其中所述短效(32激動劑為沙丁胺醇。21.權利要求l所述的方法，其中所述耗氧條件包括一種或多種向水，混合物或二者噴射惰性氣體；向水，混合物或二者施加惰性氣體；或者對水，混合物或二者抽真空。22.由權利要求21所述的方法制備的穩定的皮質類固醇組合物。23.權利要求21所述的方法，其中所述惰性氣體選自從氮氣(N2),氬氣(Ar)及其混合物。24.由權利要求23所述的方法制備的穩定的皮質類固醇組合物。25.—種皮質類固醇混合物，將該皮質類固醇混合物暴露于40。C和75°/。的相對濕度的加速條件下進行至少約3個月時間的穩定性測試，皮質類固醇效價的損失不超過約2%。26.權利要求25所述的皮質類固醇混合物，其中所述穩定性測試時間為至少約6個月。27.權利要求25所述的皮質類固醇混合物，其中所述穩定性測試時間為至少約9個月。28.權利要求25所述的皮質類固醇混合物，其中所述穩定性測試時間為約12個月。29.溶液形式的4又利要求25所述的混合物。30.權利要求25所述的混合物，其中所述皮質類固醇混合物在25°C和60%的相對濕度條件下24個月后，皮質類固醇效價的損失不超過10°/0。31.權利要求25所述的混合物，其中所述皮質類固醇混合物還包含增溶劑。32.權利要求31所述的混合物，其中所述增溶劑為磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)。33.權利要求32所述的混合物，其中所述增溶劑為SBE7-(3-CD。34.權利要求25所述的混合物，其中所述皮質類固醇為布地奈德。35.4又利要求25所述的混合物，其中所述皮質類固醇混合物還包含其它藥物活性成分。36.權利要求35所述的混合物，其中所述其它藥物活性成分為短效|32激動劑。37.權利要求36所述的混合物，其中所述短效P2激動劑為沙丁胺醇。38.權利要求25所述的混合物，其中所述混合物是通過以下方法生產的，該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生成皮質類固醇混合物，其中所述成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水。39.權利要求38所述的混合物，其中所述方法還包括將皮質類固醇混合物儲存在儲存罐中。40.權利要求39所述的混合物，其中所述方法還包括將所述混合物在耗氧條件下儲存在儲存罐中。41.權利要求38所述的混合物，其中所述方法還包括將所述皮質類固醇混合物分裝至藥學上可接受的容器中。42.權利要求41所述的混合物，其中將所述皮質類固醇混合物在耗氧條件下分裝至藥學上可接受的容器中。43.權利要求42所述的混合物，其中還將所述藥學上可接受的容器包裝到藥學上可接受的袋子中。44.權利要求43所述的混合物，其中所述將藥學上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進行的。45.—種皮質類固醇混合物，將該皮質類固醇混合物暴露在4(TC和75°/。的相對濕度的加速條件下進行至少約3個月時間的穩定性測試，該皮質類固醇混合物包含的雜質不超過約1.0%。46.權利要求45所述的皮質類固醇混合物，其中所述穩定性測試時間為至少約6個月。47.權利要求45所述的皮質類固醇混合物，其中所述混合物在至少約9個月時間的穩定性測試后包含的雜質少于約1.5%。48.權利要求45所述的皮質類固醇混合物，其中所述混合物在至少約12個月時間的穩定性測試后包含的雜質少于約2.5%。49.溶液形式的權利要求45所述的混合物。50.權利要求45所述的混合物，其中所述皮質類固醇混合物還包含增溶劑。51.權利要求50所述的混合物，其中所述增溶劑為磺基烷基醚環糊精(SAE-CD)。52.權利要求51所述的混合物，其中所述增溶劑為SBE7-P-CD。53.權利要求45所述的混合物，其中所述皮質類固醇為布地奈德。54.權利要求45所述的混合物，其中所述皮質類固醇混合物還包含其它藥物活性成分。55.權利要求54所述的混合物，其中所述其它藥物活性成分為短效|32激動劑。56.權利要求55所述的混合物，其中所述短效(32激動劑為沙丁胺醇。57.權利要求45所述的混合物，其中所述混合物是通過以下方法生產的，該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質類固醇混合物的成分以生產皮質類固醇混合物，其中所述成分包括作為起始原料的皮質類固醇和水。58.權利要求57所述的混合物，其中所述方法還包括將皮質類固醇混合物儲存在儲存罐中。59.權利要求58所述的混合物，其中所述方法還包括在耗氧條件下將混合物儲存在儲存罐中。60.權利要求58所述的混合物，其中所述方法還包括將皮質類固醇混合物分裝到藥學上可接受的容器中。61.權利要求60所述的混合物，其中將所述皮質類固醇混合物在耗氧條件下分裝到藥學上可接受的容器中。62.權利要求61所述的混合物，其中還將所述藥學上可接受的容器包裝到藥學上可^l妄受的袋子中。63.權利要求62所述的混合物，其中所述將藥學上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進行的。64.權利要求25所述的混合物，其中所述布地奈德溶液在其被生產后至少3個月內表現出穩定的氣溶膠性能。65.權利要求64所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生產后至少6個月內表現出穩定的氣溶膠性能。66.權利要求65所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生產后至少9個月內表現出穩定的氣溶膠性能。67.纟又利要求l所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其#1生產后至少3個月內表現出穩定的氣溶膠性能。68.權利要求67所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其一皮生產后至少6個月內表現出穩定的氣溶膠性能。69.權利要求64所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生產后至少9個月內表現穩定的氣溶膠性能。70.權利要求25所述的方法，其中所述皮質類固醇溶液在25。C和60%的相對濕度的條件下暴露24小時后皮質類固醇效價的損失不超過約10%。全文摘要在耗氧條件下以混合物的活性和非活性成分制備皮質類固醇混合物，如布地奈德溶液。得到的混合物的活性藥物成分皮質類固醇表現出較高的穩定性。本發明提供了生產皮質類固醇混合物的新方法，其中得到的混合物與已知方法相比具有較高的穩定性。文檔編號A61K9/12GK101478954SQ200780013558公開日2009年7月8日申請日期2007年2月15日優先權日2006年2月15日發明者C·利卡爾西,M·R·希爾申請人:蒂卡萊克梅德爾公司