早期特發性肺纖維化的治療的制作方法

            文檔序號:910049閱讀:773來源:國知局

            專利名稱::早期特發性肺纖維化的治療的制作方法
            技術領域
            :本發明涉及內皮素受體拮抗劑(下文稱為ERA)用于治療早期特發性肺纖維化(下文稱為早期IPF或者早IPF)的用途。
            背景技術
            :特發性肺纖維化(IPF),也被稱為隱原性纖維化肺泡炎,是一種清楚的臨床疾病,屬于間質性肺病(ILD)范圍。IPF是一種進行性疾病,特征在于在外科肺活組織;險查上通常的間質性肺炎(UIP)的組織結構的存在。使用IPF來表示一種導致實質纖維化的慢性發炎性疾病。但是,最近的證據表明一種非正常的傷口愈合機理,具有進行性細胞外基質積累、降低的成纖維細胞-成肌細胞死亡、連續的上皮細胞凋亡和不正常的表皮再植。沉積在肺間質性區域的進行性纖維變性的組織導致了下降的肺順應性和降低的氣體交換。癥狀的發作通常是逐步的并且患者纟包怨干咳、運動開始時發生呼吸短促,然后是休息時的呼吸短促。該疾病的后期可以觀察到蒼白病、月市原性心臟病和外周性K腫。外科肺活組織4企查的存在顯示了UIP的組織外觀,IPF的明確it斷需要以下方面(美國胸一牛學會.Idiopathicpulmonaryfibrosis:diagnosisandtreatment.美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS).AmJRespirCritCareMed2000;161:646-64):1)4非除ILD的其^f也原因,2)非正常的肺功能研究,其包括「i正據肺容量的限制和/或消弱的氣體交換或者降低的一氧化碳彌散量(DLCO),3)在常規的胸X光或者高分辨率計算才幾X線斷層攝影(HRCT)掃描上的異常性。沒有外科肺活組織檢查時的IPF的診斷標準使得全部臨床和放射學特征之間的相互關系成為必要。根據LeadDiscovery(2006),特發性肺纖維化(下文稱為IPF)是一種^皮壞性的、殘酷的進^f于'l"生的和致命疾病,對于其而言,目前的治療效果很差。IPF的流行程度和發生的準確的特征目前還沒有才艮道。流行程度尋皮認為是每100000例3-6例,^f旦是也可能高到每100000例13-20例。流4于程度在年長的成年人(三分之二的患者超過了60歲的年齡)和男性中更高。活組織檢查確診IPF之后的中值存活時間小于3年。還沒有治療表現出4是高IPF患者的存活或生活質量。目前的治療仍然是基于前面的假定,即,IPF是一種發炎過程,具有同時的肺纖維化改變。因此,它涉及消炎治療,包括皮質類固醇的,免抑制疫力的/細力包毒素劑(例如口米唑好b嘌p令,環;粦酰胺)或者二者的結合。但是,因為目前治療的邊際效果和嚴重的副作用,以及伴隨著更新的對于IPF的發病機理的認識,所以非常需要新穎的治療方案。抗纖維化治療的目標是降低基質沉積或者增加"交原質斷裂,并且目前許多的試劑包括3大水仙石威、D-青霉胺、y千4尤素和哌非尼酮(pirfenidone)都處于研究之中。肺移植已經表現出對于一些IPF患者來i兌是一種可存活的選才奪。神經激素內皮素-1(ET-1)屬于從內皮釋放的21-氨基-酸縮氨酸一族并且是一種最有效的已知的血管縮小藥。ET-1還可以促進纖維化、細胞增殖和改變,并且是前炎性的。ET-1可以通過改變成纖維細胞的新陳代謝來調節基質的產生和更新,以刺激月交原質合成或者降低間質性膠原酶的產生。旁泌性肺ET系統的活化作用已經在肺纖維化的動物模型中得到證實。ET-1也與人類的IPF是相關的。與^j"照的受治者和非特發性纖維癥患者相比,在IPF患者中,ET-1在氣道上皮細胞和II型上皮細胞中是增加的。因此ET-1是IPF發病^L理中的一個主要的作用因素。高分辨率計算才幾X線斷層^聶影(HRCT)以及傳統的計算才幾X線斷層攝影(CT)是目前肺功能測試的最好的非侵入性工具,其用于評價疾病的程度和試圖描繪它的進行階段。在疾病開始階段典型的IPF主要表現在CT掃描上為磨玻璃密度影(ground-glassattenuation),具有很少的或者沒有蜂房。磨玻璃密度影相應于肺泡間隔型纖維癥組織,間質性炎癥的巨噬細胞填充的氣室。在后期,磨玻璃將被更多的網狀陰影和蜂房代替。后者對應于帶有細支氣管擴張的肺破壞,該細支氣管與最接近的氣道相通。^奪房損害傾向于卩逭日于間而緩十曼it大(KingJr.TE.IdiopathicinterstitialpneumoniasinInterstitialLungDisease第4X反第701786頁,Schwartz,King編輯2003BCDeckerIncHamilton-倫敦)。蟲奪房可以在HRCT上在瓣電平或者以5增加的具有0-5或者0-100比例尺寸的區i或進4亍半測量(LynchDA等人AmJRespirCritCareMed2005172488-493;AkiraM,等人Idiopathicpulmonaryfibrosis:progressionofhoneycombingatthin-sectionCTRadiology1993189:687-691)。IPF的早期可以通過下面的特征來最佳的進4于表征在HRCT或者CT掃描上沒有或者4艮少的i奪房的存在,以及在一個或者兩個肺上的磨玻璃的存在,但是不局限于這些特征。早期IPF可以更精的情況中,HRCT不顯示磨玻璃密度影和/或蜂房和/或網狀物。但是,早期IPF還可以通過通常的診斷工具來診斷,這樣的工具不限于例如磁共振成像、支氣管-肺泡灌洗、用于組織評^階的肺活組織才企查(例如外科、經氣管或者經過縱隔4竟)。此夕卜,早期IPF還可以通過心肺運動試驗來"it斷。雖然在HRCT掃描上可見^[氐的或者沒有蜂房,<旦是*奪房仍然可以在組織部分看到。術語"低的蜂房,,或者"很少蜂房"意思是蜂房以小于整個肺野的25%而存在。在另外一種實施方案中,術語"低的蜂房"或者"很少蜂房"意思是蜂房以小于整個肺野的10%而存在。根據LeadDiscovery(2006),診斷早期IPF患者仍然是一個4艮大的44戰。波生坦(Bosentan)(Traclee^)是一種用于PAH(在美國為III和iv級,在歐洲為ni級)口服治療。波生坦是一種雙重內皮素受體拮抗劑,與內皮素ETA和E丁b受體二者具有親合力,由此防止ET-1的有害作用。波生坦與ET-1進行結合到ETa和ETb受體二者上的竟爭,與ETA受體(Ki=4.1-43nM)具有比ETB受體(Ki=38-730nM)稍高的親合力。在臨床研究中(BUILD-1),在2003年評估了波生坦在特發性肺纖維化(IPF)患者中的療效。該研究沒有表明對于運動能力的第一終點的效果。<旦是,波生坦表現出對與死亡或疾病惡4b相關的第二終點的療效,為在ipf的第in階段死亡率/病態研究4是供了強的理論基礎。在美國胸科學會(ATS)會議(2006.05.23)上提出的BUILD-1研究全分析包括評價波生坦對于已經進行了作為IPF證據的肺活組織檢查(11=99)患者的治療效果。該BUILD-1發現在肺-活組織4全查中證明IPF是未預料到的,并且進一步的波生坦臨床評^f介證實了這種指示。在活組織;險查證明IPF的患者中的第III階_歐死亡率和病態研究(BUILD-3研究)開始于2006年底并且目前仍在進4亍中。WO2004/105684描述了用于IPF的組合的NAC、SAPK和波生坦。但是,這個公開文獻中沒有提到早期IPF。酮類似物和波生坦。此夕卜,WO2005/110478描述了用于IPF的組合的IFN-y和波生坦。但是,這個公開文獻中沒有"^是到早期IPF。令人驚訝的,我們發現波生坦這種效果被限制于早期IPF患者中。因此,波生坦對于治療早期IPF的有用的。已經進^f亍了的另外的試-驗i正實其他ERA對于治療早期IPF也是有用的。
            發明內容本發明涉及內皮素受體拮抗劑或者含有內皮素受體拮抗劑和哌非尼酮或者干擾素-y的藥物組合物用于制備治療早期特發性肺纖維化的藥物的用途。本發明一種另外的實施方案涉及上述用途,其中內皮素受體拮抗劑是一種雙重內皮素受體拮抗劑或者混合的內皮素受體拮抗劑。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中內皮素受體拮抗劑是一種選擇性內皮素受體拮抗劑,其選擇性結合到ETa受體上。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中內皮素受體拮抗劑是一種選擇性內皮素受體拮抗劑,其選擇性結合到ETb受體上。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中內皮素受體拮抗劑選自表1。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中內皮素受體4吉4元劑選自達盧生i旦(darusentan),安貝生坦(ambrisentan),P可曲生i旦(atrasentan),西4也生i旦(sitaxsentan),avosentan(卩可:夭生坦),TBC-3711,^,峻生坦(tezosentan),克4立生坦(clazosentan),丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺和波生坦。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中內皮素受體拮抗劑選自達盧生坦,安貝生坦,西他生坦,阿沃生坦,TBC-3711,丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺和波生坦。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中該內皮素受體拮抗劑是波生坦。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中在HRCT或者CT掃描上的纟奪房不存在或者最小。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中在HRCT或者CT掃描上的蜂房是以小于整個肺野的25°/。而存在。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,中在HRCT或者CT掃描上的纟奪房是以小于整個肺野的10%而存在。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中磨玻璃密度影可以是肺野的0以上到80%之間的^^可百分比。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中波生坦是以125mg的日劑量給予患者,具有或者不具有更〗氐的起始劑量。本發明一種另外的實施方案涉及上述的用途,其中該波生坦是以250mg的日劑量纟合予患者,具有或者不具有更〗氐的起始劑量。本發明涉及單獨的或者與干4尤素-Y(例如干護C素y-lb)或者p底非尼酮相組合的內皮素受體拮抗劑用于制備治療早期IPF的藥物的用途。哌非尼酮和干擾素-y(例如干擾素Y-lb)可以從市場上購買或者可以才艮l居本4貞i或的方法合成。早期IPF可以描述為一種疾病階^敬,在其中在HRCT或者CT掃描上的蜂房是不存在的或者是最小的。在本發明的一種實施方案中,該蟲奪房是以小于整個肺野的10%而存在的。在一種優選的實施方案中,當表示為0-100%的比例時,蜂房是以小于整個肺野的8%,或者小于5%,或者小于3%,或者小于2%而存在的。最優選的,該蜂房是以小于整個肺野的1%而存在的。在一種另外的實施方案中,當表示為l-5的比例時,該蜂房小于3的分數,優選小于2的分數,最優選小于1的分數而存在的。一種另外的特征是在一個或者兩個肺野中的磨Jf皮璃密度影的存在,但是不限于這些特征。在早期IPF中的磨玻璃程度可以是肺野的0以上到80%之間的4壬4可的百分比,優選大于2%到80%(AkiraM,等人Idiopathicpulmonaryfibrosis:progressionofhoneycombingatthin-sectionCTRadiology1993189:687-691)。當IPF仍然不能通過表述為ATS/ERS共識臨床指南的臨床/》文射學特征來非常肯定的診斷時,典型的進行肺活組織檢查來排除或者確定早期IPF(參考美國胸一牛學會.Idiopathicpulmonaryfibrosis:diagnosisandtreatment.Internationalconsensusstatement.美國胸科學會(ATS)和lH欠洲p乎吸學會(ERS).AmJRespirCritCareMed2000;161:646-64》內皮素受體拮抗劑(ERA):如上所述,內皮素受體拮抗劑包含廣泛的結構并且單獨的或組合的在本發明的方法中是有用的。可用于本發明的內皮素受體拮抗劑不限定的例子包括下面公開的這些內皮素受體拮抗劑。下面確定的參考內皮素受體拮抗劑以它們全部在此引入。內皮素_1是一種有效的內生血管縮小藥和平滑M^有絲分裂原,其是在具有肺動脈高血壓和肺纖維癥的患者的血漿和肺組織中過表達的(overexpressed)。這里有兩種內皮素受體ETa受體和ETb受體,其在調節血管直徑中起到明顯不同的作用。在慢性病情況中,ET-1的病理歲文果可以通過ETa和ETb受體二者來調節。兩種類型的ERA已經^L開發出來雙ERA(其阻滯ETa和ETb受體二者)和選擇性ERA(其僅僅阻滯ETA受體)。雙重內皮素受體拮抗劑(也稱作混合內皮素受體拮抗劑)阻滯ETa和ETb受體二者。波生坦(Tracleer⑧)是第一個FDA批準的ERA(參見US5292740或者US5883254;以其全部在此引入作為參考)。選擇性ERA優先于ETB受體結合到ETa受體上。通常,存在著臨床試-驗的選4奪性ERA例如西他生坦,阿曲生坦,阿沃生坦,安貝生坦(BSF208075)和TBC3711。安貝生坦的合成描述在US5932730和US5969134中。丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺的合成描述于WO2002/53557中。表1內皮紊受休拮抗劑參考/制造商.Xi園^利No.5,883,254;(CASNo,157212-55-0);RocheHoldingAG,Actelion,Get、entech》W專利No.5,594,021;(CASNo.184036-34-8);ICOS-TexasBiotechnology,L.P.WO9簡446;(CASNo.22i!76-Brislol-MeycnsSquibb;CUn.Cardiol.第23巻,2000(1:10H.Bristol-MeyersSquibb;Pharmacotherapy22(1):54-65.2002.化合物和tt眾物a幾波卞m達盧,DMS-187308BMS-193884BMS-20794BSF-206075:安貝生坦CGS>27830択L-3630H038抑rasentanJ-104121J-104132EMD<94246L-744453L-749329L-753037L-754142LU135252山208075UI302146UJ224332L咖2872PD042柳P0145065PD-147的3PIM56123R046~2005R047<0203RO48>56站RO61-1790RO61-0612SB-209670SB-217242SB>234551SB*247083內皮^gft,抗布JJ^iH^^^rsSquibb;Ph咖acotfiefapy22(15:54-^5,2002.AbbottLaboratories,Myogen,lnc,Novaitis;Pharrnacothcrapy22(1):54>65,2002.Novartis;Pharmacotherapy22(1):54銀2002.SmithKHneBeech咖Fuji幼waPharmaceuticalCo,Ltd.;Pharrnacotherapy22(1):54<65,2002.Merck/Banyu;Pharmacotherapy22(1):5465,2002.M加k/B幼yu;PhmnacothcTBpy22(":54<6$,2002.Mer";Pharmacotherapy22(1):54*65,2002.Mcrek;Pharmacotherapy22(1):54-65,2002.Merck;Pharmacotherapy22(1):54*65,2002.Merck;Pharmacotherapy22<":54*65,2002.Merck;Pharmacotherapy22(1):5445,2002.Kni)l'AO;Pharrnacotherapy22(":糾5.2002.KnollAG;Pharmacotherapy22(1):糾5,2002.KnoliAG;Phazmacotherapy22(1):54*65,2002.KnollAG;Pharmacotherapy22《1>:54^65,2002.KnollAG)Pharmacotherapy22<1):54*65,2002.Parkc-Davis;Pharmacotherapy22<1):54>65'2002,Pai^ce-Davis;Pharmacotherapy22(":54<65.2002.Parke-Davis;Pharmacotherapy22(1):54""65,2002.Hofftn咖-LaRoche:Pharmacotherapy22(1):54~65,2002.Ho低m咖-LaRoche;Pharmacotherapy22(1):54~65,2002.Hoffin咖-LaRoche;Pharmacotherapy220):54~65,2002.Ho伍mann-LaRoche;Pharmacotherapy22(1》54~^65'2002.Roche;ain.Cardiol.Vol.23,OC12000.Sm他KlineBeech抓;PharrnacotherBpy22(1):S465,2002.Sm池K'ineBeccbam;Pharmacotherapy22(":54—^5,2002.Sm他Kli加Beech咖;Pharmacotherapy22(1):54~65,2002.SmithKHncBeech咖;Pharmacotherapy22(1):54~65,2002,TA"0115TA-0201TBCU251TBC-3711TBC-11251ZD1611碘胺二甲基異啄唑(4-第基-1^(3,4-二甲基-5#噪唑基)苯確敏)豕確酰衍生物3-豕讚StJtt唑衍生物聯苯異囉挫氨確酰化合物冬雜環-氨検酰基"6-甲氣基-5《2-甲氣基苯氣基》2-吡啶基-睹啶衍生物和它們的鹽3-酰氨基-丙酸和3溯酜基貧基-丙酸衍生物苯氨碘酰衍生物和它們的鹽批咯衍生物和它們的酸以及堿金屬鹽呋喃翻和瞜吩衍生物瞎啶基妖碘St衍生物哦啶基氨敏酰衍生物苯并瞎嗪衍生物,它們的酸加成物和堿性鹽苯基異噪唑氨碘酰衍生物,它們的對映體,非對映異構體和鹽5-苯并間二氣雜環戊烯-環戊烯ltt啶衍生物,包括5-(2>二氣-1,3-苯并間二諷雜環戊烯-5-基)環戊烯吡啶衍生物和(5S,6R7RHi-羧基-5"(2》二-13-苯并間二雜環戊烯-5-基)-7K2"(3-羥基-2-甲基丙基M-甲氧基苯基)^2-N-異丙基氨基環戊烯(U-b)吡啶氮基酸衍生物和它們的鹽,包括(R"(R、S")-Y"((3"(lH-吲哚-3-基)-2-甲基.1-氧-2(三環(3.3丄13,7)癸-2-基諷)羰基)氨基)丙基)氨基h苯戊酸15-鵬前列腺E內皮累^伴桷抗刑參考/制造商T油abeSeiyakuCo.;Pharmacotherapy22(1):54~65,2002.T助abeSeiyakuCo.;Pharmacotherapy22(1):54~65,20Q2.TexasBiotechnologyCo.;Ph咖acothe啤y22(l):S4<65,2002.TexasBiotechnologyCo.TexasBiotechnologyCo.;C,in.Cardio.第23巻,2000年10月.ZenecaGrouppic.;Pharmacotherapy22(1):S4"65,2002.(CASNo.12749-5);Biochem.Biophys.Res.Cotnm.201228WO01/049685;TexasBiotechnologyboip.EP1072597;PfizerLtd.美國專禾iNo.6313308.WO00/056685;BristolMyersSquibbCo.WO00/052007;Hoffim助nLaRoche在Co.EP1140867;BASFAG美國專利No.6,107,320;Bristol-MyersSquibbCo.JP2000063354;SumitomoSeiyakmKK美國專利No.6'017,96;WarnerLambertCo.EP959072;T助abeSeiyakuCo.EP95卯73;Tf助abeSeiyakuCo.GB2337048;WarnerL柳bertCo.美國專利No.5,939,446;Bristol-MyersSquibbCo.EP1049691,B加yuPh咖Co.Ltd.美國專利No.5,922,681;W加erLambertCo.美國專利No.6,197,821,EP978284;R-提供化合物,其不包括a鍵合的8C或更多的主鏈,包括13,14-二氨-15-翻-16,16-二氨-18S-甲基前列腺EI吡啶基-瞎唑衍生物吡咯烷和哌啶衍生物,它們的類似物和鹽吡咯烷羧酸衍生物,它們的鹽和立體異構體式(l)的聯苯衍生物,它們的對映體,非對映體和鹽式(I)化合物S"9777式(I)的氨碘酰衍生物和它們的前列腺烷酸鹽衍生物,具有至少8個碳骨架a鏈氨基烷敢基或狹烷氣基呋喃-2-酮或瞎吩-2-翻,全部的式(l),和它們的鹽氨基烷氧基5-羥基呋喃-2-兩,它們的氨基烷基氨基和烷基-碘酸類似物,全部的式(l),它們的互變異構開鏈酮-酸形物,和它們的鹽吡咯烷衍生物式(I)的苯基丙氨酸衍生物式(I)的N-異噪唑基-二苯基第磺酜衍生物和它們的鹽,包括hK3,4-二甲基-5-異嗨唑基)-2'K羥基甲基)聯苯)-2-妖碘酰式(I)的3-芳基(或環烷基)5H-呋喃-2-翻和它們的鹽,溶劑化物,和氫氧化物式(l)的N-異噪唑基4'-雜環(烷基)-1,1'-聯苯-2-氨酰和它們的對映體,非對映體和鹽瞎吩并(2,3k1)啼啶衍生物(I)包含羧基或者豳和羧基之外的基團,其能夠形成陰離子或可轉換為陰離子的基團式(F)的2(5H)"呋喃兩衍生物和它們的鹽式(l)的雜環吡啶氨稱酰衍生物和它們的N氡化物,鹽和前藥內皮累愛伴精抗劑參考/制造商TechUenoLtd.美國專利No.5,891,892;WarnerLambertCo.美國專利No.6,162,927,EP1003740;AbbottLaboratories美國專利No.6,124,341,EP991620;AbbottLaboratories美國專利1^0.5,846,訴5;Bristol-MyersSquibbCo.JP10306087;SankyoCo.Ltd.JP10194972;T加abeSeiyakuCo.笑國專利No.6,242,幼5,EP857718;R-TechUenoLtd.WarnerLambertCo.美國專承jNo.6,133,263,WO9737986,WarnerLambertCo.美國專利No.6,297,274,WO9737985,WarnerLambertCo.美國專利No.5,998,468,WO9708l訴;WarnerLambertCo.EP888340;AbbottLaboratories美國專利No.5,658,943;WarnerLambertCo.美國專利No.6271,248,美國專利No.6,080,774,EP768305;Bristo卜MyersSquibbCo.美國專利No.5,9訴,468;W09708169美國專利No.5.612,359;Bristol-MyersSquibbCo.美國專利No.6,140,325,EP846119;TakcdaChem.Ind,Ltd.美國專利No.5,922,759,美國專利No.6,017,951,WO9702265;WarnerLambertCo.美國專利No.6,258,817,美國專利No.6,060,475,美國專利No.5866568,EP832082;ZENECALTD.化合物和化合物種類式(I)的二氫吡啶羧酸酐衍生物和它們的鹽式(l)的N-瞎咬基-貧碘酜衍生物和它們的鹽式(1)的芳酰基嵌氨基嵌基二C取代的糖膠衍生物和它們的鹽式("的苯并噻哦二氣化物和它們的鹽式(1)的^異啄唑基4'-取代的-1,1'-聯苯-2-氨確酰衍生物和它們的對映體,非對映體和鹽式(1)的4*氧-2-丁酸衍生物和式(11)的3-經基-2(5H)J^喃S衍生銀和它們的鹽式(I)的欲雜氨酸式(I)的氨確酰和它們的鹽式(I)的芳基化合物和它們的鹽式(l)的苯氣基苯基乙酸衍生物和類似物以及它們的鹽式(l)的3-(和5-)苯-氨磺酰基-異噁唑衍生物和它們的鹽式(I)的內皮素拮抗劑和它們的鹽,酶和前藥式(I)的苯氧基苯基乙酸衍生物和它們的鹽式(I)的N-異嗦唑基4;-雜芳(銜基-聯苯-2-氨確敏衍生物和它們的對映體,非對映體和鹽式(l)的吡咯垸和呢咬衍生物和它們6J鹽式(l)的縮氣酸衍生物和它們的鹽式(i)卟啉或它們的金屬絡合物或鹽式(D的三嗪或噴啶衍生物式(D的雙環嚒嗪酮衍生物和它們的鹽式(l)的苯氨碘酰衍生物和它們的鹽,包括4-叔丁基-N-(5-(4-甲苯基)-6-(2-(5K3-瞜吩基)嘧啶-2-基颯)乙氧基灘啶4-基)-苯氨磺酰式(l)的RES-1214雙環嘧啶或1,4-參考/鬼!|造商美國專利No.5,576,4訴;CibaGeigyCorp.美國專利No.5,739,333,EP743307;T加abeSeiyakuCo.美國專利No.5,977,075,EP821670,NovartisAG美國專利No.5,599,811,EP81001;WarnerLambertCo.美國專利No.5,760,038,EP725067;Bristol-MyersSquibbCo.WO9623773,JP8523414;BanyuPharniCo丄td.ZA9501743;AbbottLaboratories美國專利No.6,004,965,EP799209;HofFmannLaRoche&Co.美國專利No.6,207,686,EP792265;FujisawaPharmCo.L.td.美國專利No.5,559,135,WO9608487;Merck&Co.lnc.美國專利No.5,514,696:Bristol-MyersSquibbCo.ZA9500892;AbbottLaboratories美國專利No.5,538,991,WO9608486;Merck&Co.lnc.EP702012;Bristol-MyersquibbCo.美國專利No.5,622,971,美國專利No.5,731,434,美國專利No.5,767,144,EP776324;AbbottLaboratories美國專利No.5,550,110,EP767801;WarnerLambertCo.JP7330601;KowaCo.Ud.美國專利No.5,840,722,EP752854;BASFAGDE4341663;BASFAG美國專利No.5,728,706,EP658548;TanabeSeiyakuGo.JP7133254;KyowaHakkoKogyo美國專利No.5,69!J,637,EP733052,EP式(I)的二氮雜草衍生物和它們的酸加成物鹽式(1)的5,1l二氫.U-氧-二苯并(b,e)H氮雜草衍生物式(I)的二芳基-和芳諷基化合物,它們的鹽,N諷化物和前藥式(I)的混入非縮妖酸化合物的環丁烷環和它們的鹽式(I)的氨基酸衍生物和它們的鹽式(D的取代的2(5H)呋喃酮,2(5H)噻吩酮和2(5H)吡咯衍生物和它們的鹽式(I)的環戊錄衍生物和它們的鹽式(I)的環戊烷衍生物和它們的鹽式(l)瞎吩并嘧啶衍生物或它的一種鹽式(l)的雜芳環稠合的環戊烯衍生物和它們的鹽式(I)的苯烷基取代的苯基化合物和它們的鹽式O)的用苯氧基苯基乙酸衍生物取代的苯并咪挫琳酮化合物和它們的鹽式(I)的三薛梯衍生物和它們的鹽式(I)的N-跌基-NK氨基-或羥基-烷基)-三肽衍生物和它們的鹽式(I)的萘基碘酰氨基-異嚼唑和它們的It式(I)的豕基酸膦酸衍生物,它們的對映體,非對映體,差向異構體和鹽式()的內皮素拮抗劑或其鹽式(l)的縮氨酸衍生物和它們的鹽式(I)的內皮素拮抗劑或其鹽式(D的化合物和它們的鹽式(I)的1,4二豕4-喹啉酮和相關化合物以及它們的異構體和鹽式(l)的環酯肽式(I)的縮合瞜璽氣衍生物和它們的鹽化合物(r)和它們的鹽凈化的環豳肽內慶系a體桔抗刑參考準!l造商733052;BASFAC.,HocchstAO.美國專利No.5,420,123;Bristol-MyersSquibbCo.美國專承jNo.6^211,234,EP728128;RhonePoulencRorerLtd.美國專利Na5,492,917,WO9508989;Merck&Co.Inc.WO9508550;AbbottLaboratoriesEP714391;W抑erLambertCo.美國專利No.5,714,479,EP714897;B助yuPharmdo丄td.WO9505372;B助yuPh咖Co.Ltd.EP640606;TakedaCh加.Ind丄td.,TakedaPh咖Ind.Co.Ltd.美國專利No.5389620,美國專利No.5714479,EP714粉7;BanyuPharmCo.Ltd,美國專利No.5,686,478,EP710235;Merck&CoJnc.美國專利No.5,391,566,WO9503044;Merck&Co.Inc.JP6345716;Shionogi&Co,Ltd.美國專利No.5,888,972,EP706532;Fuji幼waPharmCo.Ltd.美國專利No.5,378,715;Bristol-MyersSquibbCo.美國專承jNo.5,481,030,EP639586;ADIR&C1E美國專利>10.5,420,133;Mct汰&CoIncWO9419368;B抑yuPh咖CoLtd美國專承jNo.5J74,638;Merck&CoInc.美國專利No.5,352,800;Merck&Co.Inc.美國專利No.5,訴5,894,EP柳721:Roussel-Uclaf,HoechstMarionRou欲lGB2266粉0;Merck&Co'Inc.美國專利No.5,550,138,EP562599;TakedaCh加.Ind.Ltd.美國專利No.5^240,910;Merck&Co.Inc.式(I)的內皮素拮抗劑Cochi呵cins(IV沐(V)縮妖黢衍生物(I)或它們的鹽環縮賦酸(I)或其鹽式(l)的縮氨酸和它們的鹽環六縮敏酸式(I)的衍生物和它們的鹽,包括環Leu-D"Trp)(la)式(I)的茚滿和茚衍生物和它們的it式(l)的環縮氨酸衍生物和它們的鹽式(I)的內皮素(ET)類似物縮妖酸和它們的鹽式(A)的環縮氨酸N"((2'《((4,5-二甲基-3-異噪唑基)氨基)fll酰基M"(2竭挫基)0,1'-聯苯》2-基)甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺和其鹽N《4,5-二甲基-3-異噯唑基WK(3J-二甲基-2-氧小吡咯烷基)甲基H42-嚼唑基)(l,r-聯苯)-2*氨碘敏和其鹽.式(I)的取代的聯苯概碘酰化合物,它們的對映體和非對映體,及其藥學上可接受的鹽式(I)的化合物及其鹽,包括在制備加工中的中間體雜環取代的聯苯氨碘酰2-哦啶諷基-3,3-二苯基丙酸衍生物的結晶鈉鹽用雜芳基(優選瞎吩基氧基)部分取代的苯基化合物及其衍生物1,3-苯并間二氧雜環戊灘化合物式(I)的聯苯氨碘嵌化合物(I)或其鹽式(I)或者(H)的狻酸,包括s-三嗪基-或嘧啶基-取代的鏈烷酸衍生物式(I)的內皮素拮抗劑#考/港翻美國專利No5240919;merekcoInc.JP5194592;TakcdaChcm.,nd.Ud.JP5194589;TakedaChem.lnd.Ltd.美國專利No.5,614,497,EP5524粉;TakedaCh加.Ind.Ltd.EP552417;TakedaCh加.Ind.Ltd.EP612244:SmithklineBeech抓Corp.528312;TakedaChem.lnd丄td.美國專利No,5,352,659,EP柳266;TakedaChem.Ind.Ltd.&Co.lnc.美國專承JNo.6,043^65;Bristol-MyersSquibbCo.Laboratories美國專禾jNo.6,162,927;AbbottLaboratories美國專利No.6,043,265;Bristol-MyersSquibbCo.美國專利No.5,780,473WO2001030767;BASFAO美國專利No.6,124^3;Rhone-PoutencRorerLtd.美國專利No.6,048,粉3;Rhone-PoulencRorerLtd.美國專利No,19訴-91847P,EP1094816;Bristol-MyersSquibbCo.EP950418;TakedaChemIndLtd.EP1014989;KnollAQAU73訴60;Kno,lAGN-(3,4-二甲基-5-異嗯唑基)4H2-噪唑基)(l,l'-聯苯)-2魂歐胺及其鹽N-((24((4,5-二甲基-3-異啄唑基)貧基)碘酰基)4"(2竭唑基)(l,l'-聯苯)-2-基)甲基)-R3》三甲基丁歐胺及其鹽式(I)的吡咯烷衍生物和它們的鹽,包括(2!UR/tS)-2-(3-JM-甲氧基苯基)4>(1,3-苯并二諷雜環戊烯-5-基)-K2-(N-丙基-N-戊烷磺酰貧基)乙基)-吡略烷-3魂酸通結構式I的苯氧基苯基乙酸和衍生物式l的化合物,即新顆的ltt啶衍生物,包括>^2*吡咬基)磺班胺,及其藥學上可接受的鹽式I的N-雜環象確跌,它們的藥學上可接受的鹽及包含其的藥物組合物通結構式l的苯氣基苯基乙酸和衍生物式I化合物和其藥學上可接受的鹽,包括2-苯并->1,31二氣雜環戊烯-5-基4H4-甲氣基苯基M-氣-3"(3,4,5-三甲諷基芐基)-丁-2-酸通結構式(I)的苯氣基苯基乙酸和衍生物N-雜環碘酰胺衍生物和它們的藥學上可接受的鹽式I的雜環化合物及其鹽,包括N-雜環碓酰胺式I的嘧啶式I的非縮豕酸化合物式I的簾酸化合物及其藥學上可接受的鹽.1,2-二雜乙錄氨磺酰式(I)的化合物和其鹽或氣氧化物式(I)的縮氨酸和它們的鹽rt戰⑩艦布J多考/制埯南美國專利No.5,916,卯7,美國專利>40.5,612,359;Bristol-MyersSquibbCo.美國專利No.5,9,6,907,美國專利No.5,612J59;Bristol-MyersSquil)bCo.美國專利No.1997-794506,EP885215;AbbottLaboratories美國專利No.5,565,485;Merck&Co.,Inc.美國專柳o.5,641,793;ZenecaLimited美國專利No.5,668,137;ZenecaLtd,美國專承jNo.5,668,176;Merck&Co.Inc.美國專利No.5,691,373;W咖er-LambertCompany美國專利No.5,767J10;Merck&Co.,Inc.美國專利No.5,861,401,美國專利No.6,083,951;ZenecaLimited美國專利>40.5,866,568;ZenecaLimited美國專利No.5,883,254,6,121,447,6J74,734;Hoffin加n-LaRocheInc.美國專利No.6,017,916;Warner-LambertCompany美國專利No.6,043J41;Warner-LambertCompany美國專利No.6,136,971;RocheColoradoCorporation美國專利No.6,2I8,427;Shionogi&Co.,Ltd.美國專利No.6^51,861;TakedaChemicalIndustries,Ltd.化食物和化食物種突式I的取代的吡嗪-2-基魂酜銜-3-吡接基)化合物,鹽和包含其的藥物組合物.式l的4,S-二tSKlH)-苯(g)吲唑-3-羧酸衍生物和它們的鹽式I的非縮貧酸內皮素I拮抗劑式(I)的羧酸衍生物和它們的鹽^T映體和非對映體式(I)的4'-雜環(烷基H^異噪唑基-聯苯-2-基碘酰胺,和它們的對映體,非對映體和鹽式(I)的聯苯氡磺酜式(l)的內皮素拮抗劑式(l)的內皮素拮抗劑式(I)的吡咯烷衍生物和它們的鹽坎利酸鉀坎利酸翻Dicirenone丙利酸鉀4-貧基-5-呋喃-2-基4H-l,2,4-三唑硫醉衍生物3-烷基琉4-亞芳基氨基-5《2-呋)-1,2,4-三唑衍生物BMS-346567內皮索^體拮坑劑美國專利No.6,258,83.7;ZenecaLtd.美國專利No.6;t91,485;TeikokuHoimoneMfg.Co.,Ltd,美國專利No.6,297,274;W咖er-LambertCompanyEP946524;BASFAG美國專利No.5,846,990;BRISTOL-MYERSSQU鵬COWO200001389;BRISTOL-MYERSSQUIBBCOWO9916444,EP101卯55;KNOLLAGDE19743140;KNOLLAGWO9730045;ABBOTTLaboratories美國專利No.5,795,909美國專利No.5,795,909美國專利No.5,795,909美國專利No.5,795,909美國專利No.5,795,909ChineseChemicalLetters(2003),14{8),790-793.ChineseChemicalLetters(2003),14(8),790-793.AbstractsofPapers,226thACSNationailMeeting,NewYork,NY,September7-11,2003(2003),MEDI-316.;Bristol-MyersSquibbW02003055863式I的烷烴氨磺酰式(l)的苯井稠合的雜環(5*>(4務二甲基味啶-2-基氣H(5S^2-氣-5-苯基-K2,4,6-三lR芐基》23,4,5-四氫-附-苯并c肌4I二雜草-5-基1乙酸(S""(3,5-二甲氧基苯氧基)[(IS"小苯基-WA4-四氨異喹啉-l-基乙酸N-苯基咪唑衍生物式l的味啶-磺胺式1和II的芳烷基氛磁酰式I和H的味咬-站嗪式I的芳基乙烯基碘酸嘧啶基歐胺WO2003013545WO2003013545WO2003013545美國專利No.2003004202;美國專利No.2003153567;美國專利No.6,620,826WO2002053557WO2002024665美國專利No.2002061889;美國專利No.6,670,362美國專利No.2003220359化食物和化合物種^式I的瑰基吡咯烷羧敏胺相關的化合物(2S,4RM-巰基-W萘-^W酰基)吡咯烷-2-羧酸甲基(鄰甲苯基氨基甲歐甲基)酷胺式I的N-氨基親基-P-丙胺酸式和1I的4"(4J"8f啶諷基)"2-丁-l-醉衍生物式I的瞎啶氣丙酸豳(3)2"{4-甲氣基-5-甲基咪啶-2-基氣)-3-甲^i-3,3-二苯基丙酸式和II"2確啶諷丙酸BS及其類似物式I和I1的吡咯烷羧酸酯N-(吡啶基瞎啶基)雜環豕碘酰式l的4-(雜環擴酰豕基)-5-(2-甲氣基苯氣基》2-苯基衍生物式I的吡啶基睹啶(EW-l-正丁基-5-[2K2-羧基苯基)甲氧基斗豕苯基〗-lH-ntt唑4-基]-2-(5-甲氧基-2,3-二敏苯并呋喃>6-基)甲基-丙-2-酸式1的3-基甲歐烷氧基-2-芳氣基丙酸豳和其類似物式l的吲哚衍生物式I的o-羥基酸衍生物式1的4-苯并間二氣雜環戊烯吡咯烷-3-羧酸豳和其類似物式l的異嚷唑和咪唑式I和II的呋喃和瞎盼衍生物式I和U的N-異噁唑基瞎吩確敏胺和其類似物式I和UWN-異啄唑基(雜)芳烴氨碘酰式1的^(4.睹啶基)氨硪酰式l的芳基咪唑丙酸ffi和相關的化合物(E)"3-[s-丁基-l42-[NK苯基碘酰基)俾爐終鵬翻多考/制造商美國專利140.2002049243;美國專利No.6,541,638美國專利No.2002049243;美國專利No.6,541,638WO2001090079美國專利No.2003087920WO2001005771WO2001005771WO2000073276美國專利No.6,124,341美國專利No.6,4l7J60美國專利No.6^42,601美國專利No.6^42,601美國專利No.6,300359美國專利No.6,300359美國專利No.6,509,341美國專利No.6,017,945;美國專利No.6,136,843;美國專利No.6,306,852;美國專利No.2001014677;美國專利No.6,384,070美國專利No.6,686,369WO9730046美國專利No.6,030,970;美國專利No.6,174,906美國專利No.6,017,952;美國專利No.6,051,599美國專利No5,490,962:美國專利No.5,518,680;美國專利No.5,594,021;美國專利No.5,962,490;美國專利6,139,574;美國專利No.6;342,610;美國專利No.6J31,637;美國專承jNo.6,514,518;美國專利No.6,632,829美國專利5,571,821;美國專利No.5,490,962;美國專利No.5,464,853;美國專利No.5,514,691;美國專承jNo.5,518,680;美國專利No.5,59l,761;美國專利No.5,594,021;美國專利No.5962,490;美國專利6,030,991;美國專利No.6,139,574;美國專利No.6J31,637;美國專利No.6,376,523;美國專利No.6,541,498;美國專利No.6,514,518;美國專利No.6,613,804EP713875美國專利No.2003153567;美國專利No.6,620,826美國專利1>|0.2003153567;美國專利No.6.620,826各甲諷基苯萄4H-味唑-5-基-2-(2-甲氣基"4,5-亞甲基二氣苯基)甲基l-2-丙酸二押鹽式i和n的味啶和三壤衍生物式i的茚滿和茚衍生物式i的雜芳環稠合的環戊烯衍生物(5RS.6SIURS)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)-5^(3,4-亞甲基二諷苯基)環戊烯l,2-bJ吡咬式l和H的吡喊并P,3"d哦啶式H的吡啶射2,3"dl嘧啶-3-乙酸式I的4-雜環魂BUK基^甲氣基-5《2-甲氣基苯氣基)-2-吡啶基-嘧啶衍生物式I的o劣基魂酸衍生物2<4務二甲基嘧啶-2-基氣)-3,3-二苯基丁酸式V的2-甲酸基苯胺衍生物6a-(3-[2"-羧基-丙烯敏氨基)^5-羥基苯基-丙煒敏氣基甲基卜2A6b,9,9,12a-六甲基-10-諷醉,3,4,5,6,6a^,8,8aA9,12a^2b,13,14b-十八氨-2H-二荼品苯"4a身酸或其鹽式I或Ia的烷烴氨碟班乙烷賴酸{642(5-溴-睹啶-2-基氧)>乙氧基-5-對甲苯基-噴啶4-基卜肢式I的N-苯基咪唑衍生物或其鹽(E)-3-[2-丁基-l-2"(2-羧基苯基l)甲氧基■4-甲諷基苯基-附-咪唑-5-基-2-[(2-甲氧基"4,5.亞甲基二氣苯基)甲基-2-丙酸式l的苯并稠合的雜環衍生物和其鹽內皮索受體拮抗布J參考/制造商美國專利No,5,932,730;美國專利No.6,197,958;美國專利No.6,600,043美國專禾jNo,6"1399;美國專利No,6,087;j粉;美國專利No.6^74,737;美國專利No.2002002177;美國專利No.6,448,260美國專利No,53粉620;美國專利No.5714479美國專利No,53粉620;美國專利No.5714479美國專利No.5,654,309美國專利No.5,654J09WO200052007DE19614533DE19614533WO2003080643WO2003080643WO2003055863WO2003055863美國專利No.2003004202美國專利No.2003004202WO2003013545同樣包括于表l中的是下面的ERA:阿曲生坦,阿沃生坦,替哇生坦,克拉生坦和丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。用于本發明方法的治療和給藥方案的內皮素受體拮抗劑的量還取決于多種因素,包括受治療者的年齡、體重、性別和醫療情況、病理情況的嚴重性、治療^各線和頻率、以及所用的具體內皮素受體拮抗劑,并因此可以廣泛的變化。給藥于受治療者適當的日劑量是大約0.001-100mg/kg體重,或者大約0.005-大約60mg/kg體重,或者大約0.01-大約50mg/kg體重,或者大約0.015-大約15mg/kg體重,或者大約0,05-大約30mg/kg體重,或者大約0.075-7.5mg/kg體重,或者大約0.1-20mg/kg體重,或者大約0.15-3mg/kg體重。給藥于人類受治療者的內皮素受體拮抗劑的量典型的是大約0.1-2楊mg,或者大約0.5匿2000mg,或者大約0.75-1000mg,或者大約lmg-1000mg,或者大約1.0-600mg,或者大約5mg-500mg,或者大約5.0-300mg,或者大約10mg-200mg,或者大約10.0-100mg。該日劑量可以每天一到六次纟會藥。在一種優選的實施方案中,波生坦是以對于成年患者每日兩次大約62.5mg,或者每日兩次125mg的日劑量乂于于受治療者纟合藥的。內皮素受體拮抗劑和它們的藥學上可用的鹽可以用作藥物(例如藥物制劑形式的)。該藥物制劑可以內服,例如口服(例如藥片、包衣藥片、糖衣丸、硬和軟膠質膠嚢、溶液、乳液或者懸浮液形式),吸入,鼻月1(例如鼻子噴霧)或者直腸給藥(例如4全劑形式)。4旦是,該給藥還可以腸胃外完成,例如肌肉或者靜脈內給藥(例如注射溶液形式)。內皮素受體拮抗劑和它們的藥學上可用的鹽可以與藥學上惰性的、無才幾或有才幾輔佐劑一起加工來制造藥片、包衣藥片、壽唐衣丸、硬和軟膠質膠嚢。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等來例如作為藥片、糖衣丸、硬膠質膠嚢的輔佐劑。用于軟膠質膠嚢的合適的輔佐劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質和液體多元醇等等。用于制造溶液和糖漿的合適的輔佐劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等等。用于注射溶液的合適的輔佐劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油。用于栓劑的合適的輔佐劑是例如,天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇。此外,所述的藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、增粘物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜P未劑、著色劑、食用香料、改變滲透壓的鹽、緩沖液、掩蔽劑或者抗氧化劑。它們還仍然可以包含其他的有治療〗介值的物質。試^P分/生物在波生坦上的發現可以推斷到上述的其他內皮素受體拮抗劑,這是因為內皮素-1(ET-1)已經表現出在纖維癥的發展中起到了核心的作用,因此用于革巴向和抑制ET-1作用的藥物將在治療早期纖維癥中是有承文的。確實,在全身水平,過表達ET-1的轉基因小鼠形成纖維癥(肺部和腎臟)表型。該纖維癥是ET-1作用的直接后果,這是因為這里沒有相關的血壓的升高(l,2)。同才羊在細月包和生物化學水平,內皮素是纖維癥的中間介體(3)。ET-1成纖維細胞的趨藥性和增殖,增加了不同的細胞外基質蛋白質如層粘蛋白、膠原質和纖維蛋白的合成和產生,同時抑制了膠原酶的活性。ET-1還"i秀導其他促纖維化因子的表達,例如結締組織生長因子和轉化生長因子(3(TGF-P)。ET-1還提高了前炎性效應器,核因子-kB(NF-kB)。在纖維癥(博來霉素引起的)的大鼠肺模型中,在膠原質含量增加之前,ET-1含量的升高,以及其在形成的纖維病變內的定位提供了ET-1在博來霉素引起的肺纖維癥早期發病才幾理中的促纖維化作用的進一步的證據(20)。波生坦通過拮抗ET-1的促纖維化性質來防止纖維癥(3)的起始。在細胞培養物中的波生坦降^f氐了月交原質的合成,增加了月交原酶表達,抑制了細胞外基質沉積(4)并減少了NF-KB表達(5)。因此在活的有才幾體內的波生坦是一種在不同的纖維癥動物才莫型中有效的抗纖維變劑(6-11)。因為ET-1是纖維癥中心作用物,因此在波生坦上的發現還可以推斷到全部其他的內皮素受體拮抗劑。例如,在細胞培養物中,波生坦和另外一種內皮素受體拮抗劑PD156707,削弱了由于人類成纖維細胞中的ET-1引起的成纖維細胞增殖(12),增加了基質金屬蛋白酶-1(膠原酶)產生(4),并減少了感染膠原質基質的能力(13)。另外一種內皮素受體拮抗劑BQ-123降低了由大鼠系膜細胞中的ET-1或者血管緊縮素1I誘導的纖維蛋白合成(14)。另外一種拮抗劑PED-3512-PI增加了由大鼠心臟成纖維細胞中的ET-1和ET-3誘導的月交原酶活性(15)。在纖維癥的體內模型中,內皮素受體拮抗劑FR139317削弱了在#唐尿病大鼠腎中的月交原質、層粘蛋白和TGF-(3mRNA的表達(16)。質的積聚(17)。其他內皮素受體拮抗劑降低了心力衰竭和高血壓模型中的心臟纖維癥(18,19)。評價波生坦和其他內皮素受體拮抗劑的抗纖維變性性能的試驗設置試-瞼是在小鼠胚胎成纖維細月包系Swiss3T3(DeutscheSammlungfUrMikroorganismenundZellen,DSMZACC173)上進行的。將細胞在無血清的培養基中或者在含有0.5%血清的培養基中中餓24h,隨后用在它的最大效果的大約50%或者優選80%給定濃度的內皮素-1培養24h,該培養是在賦形劑或者增加濃度的拮抗劑或者拮抗劑與哌非尼酮的組合中的任意一個存在下進行的。通過使用MTS試劑評價成纖維細胞增殖,不包括潛在的細胞毒素作用(21)。成纖維細胞的新合成膠原質是通過測量3H-脯氨酸摻入來評^介的(22)。已經才艮據上述試-驗方法測定了幾種內皮素受體拮抗劑。試-驗結果在這種使用Swiss3T3小鼠胚胎成纖維細胞的早期纖維癥細胞培養模型中,測量了新合成膠原質的ET-1的濃度依賴作用,并產生0.24nM的ECso(給出最大效果的50%的ET-1濃度)。使用1nM(ECs。)的ET-1濃度,分析下面4Il到的內皮素受體拮抗劑對ET-1誘導的新合成膠原質的拮抗劑活性。圖l表示了對于所選擇的測試化合物,代表性的劑量-響應曲線。七個測試內皮素受體拮抗劑匯總在表2中。我們可以得出結論全部的測試拮抗劑完全拮抗ET-1誘導的膠原質的新合成到基線值,具有59nM-369nM的ICso值。表2不同ERA在3T3成纖維細胞中新合成膠原質所引起的ET-1上的ICso值(11>=2)表2在3T3成纖維細胞中不同ERA對ET-1誘導的膠原質的新合成的IC50值(論2)化合物ICs。(nM)波生坦214化合物1114安貝生坦79達盧生坦221TBC371159西他生坦369阿沃生坦330化合物1=丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺才妄下來,測試、派非尼酮(SigmaP-2116)和波生坦的組合對ET-1誘導的膠原質的新合成的作用。為此目的,將成纖維細胞用賦形劑,波生坦(lpM),。底非尼酮(1mM)或者組合的波生坦和p底非尼酮處理24h,隨后確定新合成的膠原質。圖2表示了不同的化合物組合對于ET-1-秀導的力交原質的新合成的作用。該結果表明單獨的lpM波生坦將ET-H秀導的力交原質的新合成逆轉到基線,而單獨的哌非尼酮對新合成膠原質具有55%抑制效果。兩種化合物的組合對于新合成力交原質具有相加效應,導致降低到基線合成值以下33%。臨床證據BUILD1研究是在IPF患者中進行的多中心的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照的第n/m階革殳研究。該研究的目標是通過6分鐘的行走測試(6MWT)距離評價來證實波生坦4是高了IPF患者的運動能力。該研究的第二個目標是證實波生坦延緩了死亡或治療失敗的時間,改進了肺功能試-驗(PFT)、呼吸困難和生活質量,并且在這樣的患者群中是安全的和4艮好承受的。治療失敗^皮定義為PFT惡化或者出現急劇的IPF呼吸困難。PFT惡化定義為出現下面3個標準中的2個用力肺活量(FVC)/人基線下降^10。/。一氧化碳彌散量(DLCO)從基線下降2150/0。W木息時的02飽和(血液氣體)從基線下降24%,或者肺泡毛細管02梯度(A-aP02)乂人基線增加28mmHg。主要包含標準通過外科肺活組織才企查或者4艮據ATS/ERS—致標準(參見上面),確定的IPF診斷〈3年持續期。該主要包含標準存在著FVC2預計^lL的50%和DLCO2預計值的30%。總共158個患者被隨機分配來用波生坦(n:74)或者安慰劑(n=84)進行治療。總共154個隨機的患者接受了至少一種劑量的研究藥物并具有至少一種有歲文的第一纟冬點(primaryendpoint)的后基線值(波生坦n=71,安慰劑n=83)。一個篩選周期(S4周)之后,合格的患者被隨機的分配到波生坦或者安慰劑(l:1),開始1天2次口服波生坦62.5mg或者匹配的安慰劑,并在第4周向上增加達到用于剩余的治療周期內的目標劑量(l天2次125mg或者匹配的安慰劑),除非因為耐受性原因而向下減少。計劃的治療周期1是12個月。患者是以規則的直到周期1的終點(第12個月)和直到研究的終點(即,當最后的患者在他/她的最終訪察時)的間隔來評4介的。在每次訪察時評價6MWT和肺功能測試。全部治療組的患者包4舌154個隨才幾的患者,其已經4妄受了至少一種劑量的研究藥物并具有至少一種有效的第一終點的后基線值(波生坦n=71,安慰劑n=83)。治療組通常與人口統計學和基線疾病特4iM艮好的匹配。雖然波生坦沒有表5見出6MWT在周期1的終點的第一終點鄉冬點的提高,但是BUILD-1表現出積極的和臨床相關的波生坦在防止臨床惡化中的效力趨勢。最重要的臨床發現是在周期1的終點(其是一種預先確定的第二終點)PFT得分上的治療效果趨勢,該PFT得分定義為出現死亡或者治療失敗(PFT惡化或者急劇的呼吸困難),安慰劑組的PFT得分為36.1%,而波生坦組為22.5%,相應于相對危險比率0.62,p=0.0784。PFT《尋分主要通過改變FVC和DLCO來達到。進行事后分組人口分析(Posthocsubpopulationanalyses)來確定哪一類人口將在PFT得分上表現出最佳的治療效果。年齡、性別、場所位置、基線4于走測試或者肺功能測試不對4壬何具體的波生坦治療效果有預測效果。令人驚訝的,如表3中可見,99個患者(其進行外科肺活組織檢查來建立IPF診斷)表現出引人注目的統計明顯治療效果,具有相對危險比率0.32,(9S。/。置信區間(CI)0.14-0.74)。表3通過sturlor在31MAR06—14DEC05的凄t據存4諸上產生Ro47誦0203,協議AC-052-320表PFTP—EOP1—BIO—T:在周期1的終點的PFT分凄史分析i殳定全部的治療患者,并進4于了外矛牛肺活組織;險查安慰劑波生坦N=50N=49n5049惡化19(38.0%)6(12.2%)95%置信界限24.7%,52.8%4.6%,24.8%治療效果相對危險0.3295%置信界限0.14,0.74p-值Fisher精確試驗0.0050n5049提向0(0.0%)2(4.1%)95%置信界限0.0%,7.1%0.5%,14.0%治療效果相對危險95%置信界限p-值Fisher精確試驗0.2424(頁碼1/1)相反,58個患者(沒有通過外科肺活組織;險查(SLB)進行診斷)沒有表現出治療效果(相對危險比率1.36,95%CI0.70-2.65)。這一結果是否僅僅出于偶然可以通過比較這2個患者子組的基線特性來確定。如表4所示,唯一明顯的區別是非SLB患者比SLB患者年齡大。這里沒有肺功能測試的參lt來表明一個組比另一個組的病情更嚴重。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>Yr:年;%:預定值的百分比;TLC:總肺容量;RV:余氣量;FEV1:1秒內的受力呼氣體積。如表5所示,唯一明顯的區別是非SLB患者比SLB患者年齡大。肺功能測試在2組之間很好的平衡。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>*安全人口,對其來說,一個波生坦患者不進行后基線功效i平價Yr:年;%:預定值的百分比;TLC:總肺容量;RV:余氣量;FEV1:1秒內的受力呼氣體積。唯一存在的符合邏輯的解釋是這2組的HRCT存在差異。在對全部可得到的CT進行集中閱讀之前,建立下面的假定。對于為什么具有SLB的患者比不具有SLB的患者具有更佳的治療效果,4全-驗三種可能的解釋進行外科肺活組織檢查的患者具有較少的或者沒有蟲奪房化進4于外科肺活組織4企查的患者具有不太廣泛的纖維癥,并因jt匕更7,以進^f亍確定的CP^斷進行外科肺活組織4企查的患者比其〗也患者具有更明顯的磨玻璃異常性基于這些考慮,我們闡明下面的4艮定IPF的蜂房化程度是對于治療無反應的預言物。磨玻璃異常性的程度是對于治療發生反應的預言物。分析是由不受分組影響的單個的放射線學者來進行的。每個患者CT是從來自每個肺的3個區(即上、中和下區域)的蜂房以及磨玻璃來評分的。HC和磨;皮璃的增加纟皮四舍五入到向上5%。圖3匯總了來自BUILD-1患者的143個可4尋到的HRCT掃4笛的放射學發現。不考慮是否需要SLB來建立IPF的診斷,預先說明的假定被證實磨玻璃的存在或蜂房的不存在是波生坦的治療效果以及異常性的主要分布(胸膜下的與彌散的比較或者軸向外圍的與其^f也的比4交)的明顯的子貞言物。然后我們看看蜂房化(HC)的分數與治療效果的比較。不考慮是否需要SLB來進入BUILD1研究,圖4表明HC分數是與治療效果(相對危險)相關的。對基線HRCT上的磨玻璃量進4亍同才羊的逆向觀j察。所述的圖表明波生坦的最大的治療效果是在這樣的患者中達到的該患者的HC分數是整個肺野的0-10%和/或當在患者中出現磨玻璃分數時。該圖還表明波生坦的最大的治療效果是在這樣的患者中達到的該患者的HC分H高到整個肺野的25%和/或當在患者中出現磨玻璃分#:時。這種治療效果還可以在背景IPF治療例如干護L素ylb,,派非尼酮,^f尹馬替尼(imatinib),腫瘤壞死因子a拮抗劑例^口etanercept和N畫乙酰基半胱氨酸之上獲4尋。總之,BUILD1數據分析證實了雙重內皮素受體拮抗劑波生坦主要在預防具有早期疾病、在HRCT肺掃描上具有〗氐的或者沒有蟲奪房的IPF患者臨床惡化中有效。參考文獻1.HocherB,SchwarzA,FaganKA,Thone-ReinekeC,El-HagK,KusserowH,等人PulmonaryfibrosisandchroniclunginflammationinET-1transgenicmice。AmJRespirCelMolBiol2000;23(1):19—26。2.HocherB,Thone-ReinekeC,RohmeissP,SchmagerF,SlowinskiT,BurstV,等人Endothelin-1transgenicmicedevelopglomerulosclerosis,interstitialfibrosis,andrenalcystsbutnothypertension。JClinI腦stl997;99(6):1380—9。3.ClozelM,SalloukhH.Roleofendothelininfibrosisandanti-fibroticpotentialofbosentan。AnnalsofMedicine,2005;37:2-12。4.Shi-wenX,DentonCP,DashwoodMR,HolmesAM,Bou-GhariosG,PearsonJD,等人Fibroblastmatrixgeneexpressionandconnectivetissueremodeling:roleofendothelin-1。JInvestD函atol2001;116(3):417—25。5.WilsonSH,SimariRD,LermanA.Theeffectofendothelin-lonnuclearfactorkappaBinmacrophages。BiochemBiophysResCommun2001;286(5):968-72。6.ParkSH,SalehD,GiaidA,MichelRP.Increasedendothelin-linbleomycin匿inducedpulmonaryfibrosisandtheeffectofanendothelinreceptorantagonist。AmJRespirCritCareMed1997;156(2Ptl):600—8。7.MulderP,RichardV,DerumeauxG,HogieM,HenryJP,LallemandF,等人Roleofendogenousendothelininchronicheartfailure:effectoflong-termtreatmentwithanendothelinantagonistonsurvival,hemodynamics,andcardiacremodeling。Circulation1997;96(6):1976—82。8.SecciaTM,BelloniAS,KreutzR,PaulM,NussdorferGG,PessinaAC,等人CardiacfibrosisoccursearlyandinvolvesendothelinandAT-1receptorsinhypertensionduetoendogenousangiotensinII。JAmCollCardiol2003;41(4):666—73。9.RamiresFJA,SunY,MadyC,RamiresJAF,WeberKT.EffectofendothelinonmyocardialfibrosisinresponsetochronicadministrationofangiotensinIIoraldosterone。Circulation1999;100(18):S2500。10.BoffaJJ,TharauxPL,DussauleJC,ChatziantoniouC.Regressionofrenalvascularfibrosisbyendothelinreceptorantagonism。Hypertension2001;37(2Part2):490—6。11.RockeyDC,ChungJJ.Endothelinantagonisminexperimentalhepaticfibrosis.Implicationsforendothelininthepathogenesisofwoundhealing。JClinInvest1996;98(6):1381—8。12.Shi國wenX,DentonCP,HolmesA,DashwoodMR,AbrahamDJ,BlackCM.Endothelins:effectonmatrixbiosynthesisandproliferationinnormalandsclerodermafibroblasts。JCardiovascPharmacol1998;31(Suppll):S360-3。13.Shi-wenX,等人Endothelin-1promotesmyofibroblastinductionthroughtheETAreceptorviaarac/phosphoinositide3-kinase/Akt畫dependentpathwayandisessentialfortheenhancedcontractilephenotypeoffibroticfibroblasts。MolBiolCell.200415(6):2707-19。14.Gomez-GarreD,Ruiz-OrtegaM,OrtegoM,LargoR,Lopez-ArmadaMJ,PlazaJJ,等人Effectsandinteractionsofendothelin-1andangiotensinIIonmatrixproteinexpressionandsynthesisandmesangialcellgrowth。Hypertension1996;27(4):885—92。15.G麗daE,KatwaLC,MyersPR,TyagiSC,WeberKT.Effectsofendothelinsoncollagenturnoverincardiacfibroblasts。CardiovascRes1993;27(12):2130~4。16.NakamuraT,EbiharaI,FukuiM,TominoYandKoideH.EffectofaspecificendothelinreceptorAantagonistonmRNAlevelsforextracellularmatrixcomponentsandgrowthfactorsindiabeticglomeruli。Diabetesl995;44:895-899。17.DaoHH,LemayJ,deChamplainJ,deBloisDandMoreauP.Norepinephrine-inducedaortichyperplasiaandextracellularmatrixdepositionareendothelin-dependent。JHypertension1973;19:1965-1973。18.HocherB,GeorgeI,RebstockJ,BauchA,SchwarzA,NeumayerHH,等人.Endothelinsystem-dependentcardiacremodelinginrenovascularhypertension。Hypertension1999;33(3):816—22。19.MulderP,BoujedainiH,RichardV,DerumeauxG,HenryJP,RenetS,等人Selectiveendothelin畫Aversuscombinedendothelin-A/endothelin-Breceptorblockadeinratchronicheartfailure。Circulation細O;102(5):491—3。20.MutsaersSE,FosterML,ChambersRC,LaurentGJ,McAnultyRJ.Increasedendothelin-1anditslocalizationduringthedevelopmentofbleomycin-inducedpulmonaryfibrosisinrats。AmJRespirCellMolBi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