雜環化合物的制作方法

專利名稱：：雜環化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的雜環化合物(、亍口化合物.)和以其作為有效成分的醫藥品，尤其是免疫性疾病治療劑。
背景技術：
：神經鞘氨醇1-磷酸是作為由活化的血小板分泌的生理活性物質的神經鞘氨脂的代謝物(非專利文獻1)。神經鞘氨醇1-磷酸的受體為G蛋白結合型，屬于內皮分化基因的Edg家族，迄今發現有SIP!(Edgl)、S1P2(Edg5)、S1P3(Edg3)、S1P4(Edg6)、S1P5(Edg8)這5種受體。所有的受體都廣泛地分布在全身細胞和組織中，^旦是S1P!、S1P3和S1P4在淋巴細胞和血管內皮細胞中大量表達，S1P2在血管平滑肌細胞中大量表達，S1P5在腦和脾臟中大量表達，在人和嚙齒類動物中這些氨基酸序列得到很好的保存(非專利文獻l)。由于神經鞘氨醇l-磷酸的刺激，各種受體與G蛋白結合。SIP!與G1/0結合，S1P2和S1P3與Gl/0、Gq、G12/13、Gs結合，S1P4與G^、G12/13、Gs結合，S1P5與G^、G^A3結合，誘導因MAPK活化而導致的細胞增殖、因Rac(和/或Rho)活化而導致的細胞骨格體系的變化和細胞浸潤、進而因PLC活化和向細胞內流入4丐而導致的產生細胞因子和介質等(非專利文獻1)。已知神經鞘氨醇1-磷酸由于受到來自SlPi的刺激作用，從而誘導淋巴細胞的游走、細胞凋亡的抑制、細胞因子產生、淋巴細胞向胸腺和其它2次淋巴組織的隔離，在血管內皮細胞中促進血管形成(非專利文獻2)。另一方面，發現S1P3也在心肌細胞上表達，因神經鞘氨醇1-磷酸的刺激而觀察到一過性心率降低(心動徐緩)和血壓降低(非專利文獻3),對于使S1P3遺傳性缺失的敲除小鼠，沒用觀察到因神經鞘氨醇1-磷酸刺激而導致的心動徐緩(非專利文獻4)。目前臨床試驗中的作為FTY720活性主體的FTY720磷酸酯對SlPi、S1P3、S1P4和SlPs具有非選擇性的激動劑作用(非專利文獻5),其中，在臨床試驗中還有介由S1P3的刺激作用而誘導的心動徐緩作為不希望的副作用頻繁表現的報告(非專利文獻6)。因此，在介由神經鞘氨醇l-磷酸受體的淋巴細胞的隔離中，來自S1P!的刺激是必須的(非專利文獻7)，來自S1P3的刺激不是必須的，這是考慮與誘發所不希望的副作用有關。即，在副作用少的免疫抑制劑的開發中，希望開發出對S1P3的作用弱、對SlPi選擇性地作用的激動劑。例如，作為具有SlPi激動劑作用的化合物，已知下式所示的羧酸書f生物(專利文獻l)。此外，作為具有SlPi激動劑作用的化合物，已知下式所示的茚滿衍生物(專利文獻2)。此外，作為具有SlPi激動劑作用的化合物，已知下述所示的碌、二唑衍生物(下圖，專利文獻3、4、5、6)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>專利文獻3專利文獻4專利文獻5專利文獻6此外，作為具有SlPi激動劑作用的化合物，已知下述所示的衍生物(下圖、專利文獻7)。然而，對于本發明化合物，在任何文獻中均沒有公開。非專利文獻l:AnnualReviewBiochemistry,2004,73，321-354非專利文獻2:NatureReviewImmunology,2005,5,560-570非專利文獻3:JapaneseJournalofPharmacology,2000,82,338-342非專利文獻4:JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2004,309,758-768非專利文獻5:Science,2002,296，346-349非專利文獻6:JournalofAmericanSocietyofNephrology,2002，13,1073-1083非專利文獻7:Nature,2004，427,355-360專利文獻1:國際公開第WO2005/058848號小冊子專利文獻2:國際公開第WO2004/058149號小冊子專利文獻3:國際公開第WO2003/105771號小冊子專利文獻4:國際公開第WO2004/103279號小冊子專利文獻5:國際公開第WO2005/032465號小冊子專利文獻6:國際公開第WO2006/047195號小冊子專利文獻7..國際公開第WO2006/001463號小冊子l條,
發明內容本發明人為了提供基于SlPi激動劑作用的、對預防和/或治療在臟器、骨髓或組織移植時的排斥反應或自身免疫疾病等有用的化合物，進而為了提供含有所述化合物的醫藥品，進行了研究。本發明人對具有SIP!激動劑作用的化合物進行了悉心研究，結果發現，新的雜環化合物作為SlPi激動劑有用，從而完成了本發明。即，根據本發明，可以提供下式(I)所示的新的雜環化合物或其制藥上所允許的鹽。式(I)所示的化合物或其制藥上所允許的鹽。X是單鍵、-CH2-、畫NR3國、-O曙、-S-、-S(=0)國、或國S(=0)2國。W表示-H;面素；芳基；雜芳基；(Cg-C8)環烷基；((33-。8)環烯基；(C3-C8)雜環烷基；或者可以具有鹵素、-CONH2、芳基或(C3-C8)環烷基作為取代基的(CrC6)烷基或(C2-C6)烯基。R2表示-CN、-O-(CrC6)烷基、-C(=0)H、鹵素；或者可以被卣素或-OH取代的(CrC6)烷基。RS表示-H;要說明的是，113可以與W和氮原子一體化而形成嗎啉代(morpholino)、1-吡咯烷基或3,4-脫氫哌啶-1-基。但是，-X-為單鍵時，R/與W可以一體化而形成5元環，并且，可以具有(CrC6)烷基作為取代基。W表示下述的環，其中，來自環的結合鍵(結合手)中的任一個與p惡二唑環結合。[化7]r5表示-H;可以被選自-CN、-C(=0)NRxRY、-NHRX、-SRX、國S(=0)2RX、和-ORX中的一個以上基團取代的(C廣C6)烷基(將其定義為R0-(d-C6)烷基);R0-(d-C6)烷基-O-;R。畫(C!-C6)烷基國C(=0)-;R0-(CrC6)烷基-S(=0)2誦；R0-O-(d-C6)烷基-;R。畫C(=0)國(d-C6)烷基-;R°-S(=0)2-(d-C6)烷基-;(C2-C6)烯基-;-C(=0)H;-ORx;-S(=0)2Rx;卣素；=0;-NRXRY;畫C(=0)NRXRY;rx和rY可以相同也可以不同，表示-h;可以被-0H、保護基團保護的-NH2或可以被雜芳基取代的(d-C6)烷基。此外，RX可以與Ry和氮原子形成(C3-C8)雜環烷基。]另外，作為式(I)中的-X-，優選為單鍵、或-O-,更優選-O-。作為R1,優選可以被卣素、(C3-CJ環烷基取代的(d-C4)烷基或(C2-C4)烯基，更優選可以被F取代的(d-C4)烷基。作為A環，優選下述結構。[化8]作為R2，優選卣素、-CN、可以被卣素取代的(d-C4)烷基，更優選-Cl、-CF3。作為R4,優選更優選fe》作為R5,優選-H;可以被-C(=)NRXRY取代的(d-C6)烷基。作為RX,優選-H;可以被-OH取代的(CrC6)烷基。作為RY,優選-H;可以被-OH取代的(CrC6)烷基。式(I)所示的本發明化合物，在化學結構上具有如下特征在碌、二唑的3位上結合二環式含氮不飽和雜環、或二環式含氮部分飽和雜環，在藥理學上具有如下特征具有SlPi激動劑作用。本發明化合物由于具有S1P^敫動劑作用，因此作為如下疾病的治療劑或預防劑的有效成分是有用的，所述疾病為因不希望的淋巴細胞浸潤而引起的疾病，例如臟器、骨髓或組織的移植物排斥或移植物抗宿主病(移植片対宿主病)、風濕性關節炎(関節V々"^1)、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、腎病變綜合癥、腦膜炎、重癥肌無力、胰腺炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害(肺障害)、哮喘、特應性皮炎、炎癥性腸疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷(虛血再港流障害:)等自身免疫疾病或炎癥性疾病，以及因細胞異常增殖或集聚而引起的疾病，例如癌、白血病等。具體實施例方式以下，詳細說明本發明。在本說明書中，"烷基"是指直鏈或支鏈狀的一價基團。"d-C6烷基"是指CrC6的直鏈或支鏈狀的烷基，具體可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正丙基、正己基等，優選為d-C4烷基，特別優選甲基、乙基、正丙基、異丙基。在本說明書中，"卣素"是指F、Cl、Br和I，優選F或C1。在本說明書中，"C2-C6烯基"是指在任意部位具有雙鍵的CVC6的直鏈或支鏈狀的烯基，具體可列舉例如乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、l-丙烯基、2-丙烯基、l-曱基乙烯-l-基、l-丁烯-l-基、2-丁烯-l-基、3-丁烯-l-基、l-曱基-l-丙烯-l-基、2-甲基-l-丙烯-l-基、1-甲基-2-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-l-基等,優選l-曱基-2-丙烯-l-基或1-戊烯基。在本說明書中，"C3-Cs環烷基"是指環元數為3到8的非芳香族碳環的一價基團，它們可以部分具有不飽和鍵。因此，具體可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。在本說明書中，"C3-C8雜環烷基"是指含有選自氮、氧和可以被氧化的硫中的相同或不同的一個以上雜原子的環元數為4到9的非芳香環的一價基團，它們可以部分具有不飽和。具體可列舉例如氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫p塞喃基等。在本說明書中，"芳基"是指芳香族烴基，優選碳原子數為6到14的芳基。具體可列舉例如苯基、萘基、蒽基等，更優選苯基。在本說明書中，"雜芳基"是指具有選自氮、氧和硫中的相同或不同的雜原子1個以上的5到6元環芳香族雜環。具體可列舉例如吡咬基、吡口秦基(匕。，、2/P)、嘧p定基、口達。秦基、p比咯基、p比哇基、口米唑基、p惡唑基、瘞唑基、噻吩基、呋喃基、p惡二唑基、噻二唑基等。優選6元環的雜芳基，特別優選吡啶基。本發明化合物根據取代基的種類有時存在幾何異構體、互變異構體。此外，本發明化合物有時具有手性碳。本發明包括這些異構體分離后的物質、或者它們的混合物。此外，標記物、即將本發明化合物中的一個以上原子用放射性同位素或非放射性同位素取代的化合物也包括在本發明中。進而，本發明還包括本發明化合物的藥理學上允許的所謂前藥。藥理學上允許的前藥是指，通過加溶劑分解、或在生理學條件下具有能夠轉變為本發明化合物的氨基、羥基、羧基等的基團的化合物，作為形成這樣的前藥的基團，可以列舉Prog.Med.、第5巻、2157-2161頁、1985年或《醫藥品的開發》(廣川書店、1990年)第7巻、分子設計163-198頁中記載的基團。式(I)所示的化合物有時與酸或堿形成加成鹽。該鹽只要是制藥學上允許的鹽即可，具體可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、石危酸、硝酸、磷酸等無機酸，曱酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機堿，甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿的鹽或銨鹽等。進而，本發明還包括式(I)所示的化合物及其鹽的各種水合物、溶劑合物和多晶形物。在本說明書中，使用以下的縮寫。Pr:制造法、AcOH:乙酸、n-BuLi:正丁基鋰、t-BuOH:叔丁醇、n-BuOH:正丁醇、BrCN:溴化氰、CDI:l,l'-羰基雙-lH-咪唑、DBU:1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、DMAP:4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、DIC:N,N'-二異丙基碳二亞胺、DMF:N,N'-二曱基曱酰胺、DCC:二環己基碳二亞胺、DMA:N,N-二曱基乙酰胺、DMSO:二甲亞砜、DPPA:疊氮化磷酸二苯酯、Et:乙基、EDCI-HC1:N-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基曱酰胺鹽酸鹽、EtOH:乙醇、Et3N:三乙基胺、EtOAc:乙酸乙酯、HOBt:l-羥基-lH-苯并三唑、HPLC:高效液相色譜法、IPE:二異丙基醚、i-PrOH:2-丙醇、K2C03:碳酸鉀、KCN:氰化鉀、KHC03:碳酸氬鉀、KO但u:叔丁醇鉀、LC-MS:液相-質譜法、LiH:氫化鋰、MeOH:曱醇、NaH:氫化鈉、NaOH:氬氧化鈉、NaBH4'.硼氫化鈉、NaCN:氰化鈉、NaHC03:碳酸氬鈉、Na2C03:碳酸鈉、NaOMe:曱醇鈉、NaOEt:乙醇鈉、NCS:N-氯代丁二酰亞胺、NH4C1:氯化銨、NMP:N-甲基他咯烷酮、P0C13:三氯氧化磷、P205:五氧化^|、THF:四氫呋喃、TLC:薄層色譜法、TMEDA:N,N,N'N'-四甲基乙二胺、Zn(CN)2:氰化鋅(制造法)本發明化合物(I)及其在制藥學上允許的鹽，利用基于其基本骨架或取代基的種類的特征，可以應用各種公知的合成法來制造。此時，根據官能團的種類，在原料到中間體的階段用適當的保護基團保護該官能團、或者預先置換成容易轉化成該官能團的基團，這在制造技術上是有效的。作為這樣的官能團，有例如氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護基團，可列舉例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的、"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版、1999年)"中記載的保護基團，根據這些反應條件適當選擇來使用即可。根據這樣的方法，在導入該保護基團進行反應后，根據需要除去保護基團、或轉化成所希望的基團，由此可以得到所希望的化合物。此外，本發明化合物(I)的前藥，與上述保護基團相同，可以在原料到中間體的階段導入特定的基團、或使用所得的本發明化合物(I)進行反應來制造。本領域技術人員可以應用公知的方法、如通常的酯化、酰胺化、脫水等來進行反應。<第一中間體制法〉(1.a)(1-b)(1"C)R'"C(-O)XX=0H,C，，^V^N02\o闊^^nh_/步驟W。人K步叛"本制法是使醛化合物與將式(l-a)所示的化合物還原而得到的、式(l-b)所示的1,2-二氨基苯化合物作用，制造式(l-c)所示的苯并咪p坐4b合物的方法。步驟1-1所示的步驟是將式(l-a)所示的化合物的硝基還原成氨基的反應，可以在常壓或加壓下，在對反應為惰性的溶劑中進行反應。在R'為H時的步驟l-2所示的步驟中，例如通過在酸催化劑的存在下使原甲酸乙酯等原曱酸酯與式(1-b)所示的化合物作用，由此可以構筑咪唑環。此外，在R'不是H時的步驟l-2所示的步驟中，可以列舉例如首先用羧酸、酰氯、或羧酸酐等將式(l-a)所示的化合物的氨基酰化，并在加熱下或酸存在下進行環化的方法，用四烷基原碳酸酯、CDI、BrCN來代替原曱酸酯的方法等。此外，作為另外的方法，還有對于式(l-a)所示的硝基苯化合物，將胺部分進行氨基甲酰化而向酰胺化合物(l-e)誘導，將硝基還原后，利用熱使其環化的方法(步驟1-3、步驟l-4)。這些反應都可以在對反應惰性的溶劑中、或沒有溶劑存在的條件下、在室溫或加熱下、在加熱或回流下進4亍。<第二中間體制法>本制法是以式(2-a)所示的2-氨基吡啶化合物為原料，制造式(2-b)所示的^皮腈基取代的咪唑并[1，2-a]吡咬的方法。步驟2-l所示的步驟是使氯乙醛或a-氯酮與式(2-a)所示的化合物作用，從而構筑咪唑并[l,2-a]吡啶環的反應。優選在堿的存在下進行，作為堿的具體例，可以列舉Na2C03、K2C03等碳酸堿金屬鹽(炭酸T少力y);NaHC03、KHC03等碳酸氬堿金屬鹽(炭酸水素7々力i;);NaOMe、NaOEt、KC^Bu等醇鹽；Et3N、DIPEA等叔胺；DBU、吡咬、二曱基吡咬等有機堿等。這些反應都可以在對反應為惰性的溶劑中、在室溫或加熱下、或加熱回流下進4亍。<第三中間體制法><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本制法是使肼水合物與將式(3-a)所示的化合物的卣素基團置換成腈基的、式(3-b)所示的苯曱腈化合物作用，從而制造式(3-c)所示的吲唑化合物的方法。步驟3-1所示的步驟是將結合于芳香環上的卣素置換成腈基的反應。存在有如下方法在四(三苯基膦)合鈀(0)的存在下、使其與Zn(CN)2反應的方法，在DMA中、在Na2C03的存在下、使其與TMEDA、Pd催化劑作用的方法，代替Zn(CN)2使其與KCN、NaCN等作用的方法。通常可以通過使Zn(CN)2與式(3-a)所示的化合物、三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)、l'-雙(二苯基膦)二茂鐵反應，可以得到式(3-b)所示的化合物。在此，作為離去基團，可以列舉Br、Cl等鹵素；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基；等。步驟3-2所示的步驟，是由式(3-b)所示的氰基苯甲醛化合物構筑p引唑環的反應。通常，本反應可以4吏用肼水合物、在無溶劑、MeOH或甲苯等對反應為惰性的溶劑中、在室溫或加熱下、或加熱回流下進行。此外，還有使用氰化銅的方法，此外，可以添加吡啶等堿。此外，本反應優選在氮氣環境下進行。<第四中間體制法>Z=N或CH本制法是使將式(4-a)所示的羧酸化合物作為起始原料而得到的、式(4-b)所示的酰胺化合物脫水，從而制造式(4-c)所示的苯并三唑或苯并咪唑化合物的方法。步驟4-l所示的步驟，是使氨與式(4-a)所示的羧酸化合物縮合，構筑式(4-b)所示的酰胺基的反應。式(4-a)所示的化合物可以以游離酸形式用于反應，但也可以將其的反應性衍生物用于反應。作為導向式(4-b)所示的化合物的、反應性衍生物，可以列舉酰氯、酰溴等酰卣；甲酯、乙酯、千酯等通常的酯；酰基疊氮物；與HOBt、對硝基苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯；對稱型酸酐；烷基碳酰卣等卣代羧酸烷基酯，與三甲基乙酰卣、對曱苯磺酰氯等的混合酸酐；與二苯基磷酰氯、N-曱基嗎啉反應而得到的磷酸系混合酸酐等的混合酸酐；等。用游離酸使式(4-a)所示的化合物反應時、或不分離活性酯地進行反應時等，優選使用DCC、CDI、DPPA、二乙基磷酰基氰化物("工于》求7爾力w/:r二K)、EDCI-HC1等縮合劑。雖然根據所使用的反應性衍生物、縮合劑等的不同而不同，但反應溶劑使用卣代炫類、芳香族烴類、醚類、EtOAc等酯類、乙腈、DMF或DMSO等對反應為惰性的有機溶劑、或者它們的混合溶劑。此外，反應在冷卻下、冷卻到室溫下、或室溫到加熱下進4亍。另夕卜，反應時使用過量的氨，或者在N-甲基嗎啉、三甲基胺、Et3N、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡咬、二曱基吡啶等堿的存在下使其反應，這在使反應順利進行方面有時是有利的。吡啶可以兼作溶劑。步驟4-2所示的步驟為脫水，可以在堿存在或不存在的條件下、使用三氟乙酸酐、P0C13、p205等脫水劑。另外，合成除上述中間體制造法中所記載的以外的中間體雜稠環時，可以釆用本說明書的參考例、或實施例中記載的方法、或根據此的方法，進而，可以才艮據公知的方法、對本領域技術人員而言已知的方法來進行制造。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本制法是使羥基胺與式(5-a)所示的芳香族腈化合物作用，得到式(5-b)所示的羥基脒，然后使式(5-c)所示的羧酸與羥基脒反應，來制造式(I)所示的本發明化合物的方法。在步驟5-1所示的步驟中，通過在堿的存在下使游離的羥基胺、或羥基胺鹽酸鹽作用，可以制造式(5-b)所示的羥基脒。本反應可以在對反應為惰性的溶劑中進行。作為溶劑的具體例，可以列舉MeOH、EtOH、i-PrOH等醇類；曱苯、二曱苯等芳香族烴類；醚、THF、二p惡烷、二乙氧基乙烷等醚類；二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類；乙腈；DMF、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮夕、/U、2/y)、DMSO等非質子性極性溶劑；水；或它們的混合溶劑。通常，在反應中使用醇類。如上所述，在本反應中，使用羥基胺鹽酸鹽時，優選在堿的存在下進行，作為堿的具體例，可以列舉Na2C03、K2C〇3等碳酸堿金屬；NaHC03、KHC03等碳酸氬堿金屬；NaOMe、NaOEt、KQtBu等醇鹽；Et3N、DIPEA等叔胺；DBU、吡啶、二甲基吡啶等有機堿等。反應溫度雖然根據原料化合物的種類、反應條件等的不同而不同，但是通常可以在從室溫到溶劑回流溫度程度下進行。通常可以在Na2C03等堿的存在下、在MeOH等對反應為惰性的有機溶劑中、在室溫或加熱下進行。步驟5-2所示的步驟，由羥基脒化合物的酰化和隨后的環化反應這兩個階段構成。酰化步驟可以如下實施。式(5-c)所示的化合物，可以作為游離酸在反應中使用，但也可以將其的反應性書f生物用于反應。作為反應性衍生物，可以列舉酰氯、酰溴等酰卣；甲酯、乙酯、千酯等通常的酯；酰基疊氮物；與HOBt、對硝基苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯；對稱型酸酐；烷基碳酰卣等卣代羧酸烷基酯，與三甲基乙酰囟、對甲苯磺酰氯等的混合酸酐；與氯化二苯基磷酰基、N-甲基嗎啉反應而得到的磷酸系混合酸酐等混合酸酐；等。用游離酸使式(5-c)所示的化合物反應時、或不分離活性酯地進行反應時等，優選使用DCC、CDI、DPPA、二乙基磷酰基氰化物、EDCI-HC1等的縮合劑。反應雖然根據所使用的反應性衍生物、縮合劑等而不同，但在卣代烴類、芳香族烴類、醚類、EtOAc等酯類、乙腈、DMF或DMSO等對反應為惰性的有機溶劑、或者它們的混合溶劑中、在冷卻下、在冷卻~室溫下、或在室溫~加熱下進4亍。反應時，在N-甲基嗎啉、三曱基胺、Et3N、DIPEA、N,N-二曱基苯胺、吡啶、DMAP、曱基吡卩定、二甲基吡啶等堿的存在下進行反應時，反應會順利地進行。另外，吡啶還可以兼作溶劑。也可以分離純化作為中間體的酰基化合物，在EtOH、二-惡烷、甲苯、水等對反應為惰性的有機溶劑中進行加熱來進行環化反應。通常酰化后直接將反應混合物加熱或者在微波照射下使其反應，由此該兩個階段的反應用一次操作進行。作為溶劑的具體例，可以列舉曱苯、二甲苯、吡啶等芳香族類；二乙基醚、THF、二p惡烷、二乙氧基乙烷等醚類；二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類；乙腈；DMF、DMA、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、NMP、DMSO等非質子性極性溶劑；水；或它們的混合溶劑。反應溫度雖然根據原料化合物的種類、反應條件等而不同，但可以在室溫~加熱下進4t。X表示-O-或-NH-時，也可以通過以下的制法合成。步驟5-3、步驟5-5所示的步驟，可以與步驟5-2所示的步驟同樣地進行。步驟5-4、步驟5-6所示的步驟，是使式(5-e)或式(5-i)所示的苯酚、苯胺、醇或胺與式(5-f)或式(5-h)所示的具有離去基團的化合物作用，來制造式(I)所示的本發明化合物的方法。在此，作為離去基團，可以列舉氯、溴等鹵素；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、對硝基苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基；等。反應在常壓或加壓下、在不存在溶劑的條件下或適當的溶劑中進行。作為溶劑的具體例，可以列舉甲苯、二甲苯等芳香族烴類；丙酮、曱基乙基酮等酮類；醚、THF、二-惡烷、二乙氧基乙烷等醚類；MeOH、EtOH、i-PrOH、n-BuOH等醇類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卣代烴類；乙腈；DMF、1,3-二曱基-2-咪唑啉酮、NMP、DMSO等非質子性極性溶劑；水；或它們的混合溶劑。本反應優選在堿的存在下進行，作為堿的具體例，可以列舉NaH;Na2C03、K2C03等碳酸堿金屬；NaHC03、KHC〇3等碳酸氬堿金屬；NaOMe、NaOEt、KO^Bu等醇鹽；Et3N、三丁基胺、DIPEA等叔胺；DBU、吡啶、二甲基吡啶等有機堿等，還可以以過量的式(5-e)或式(5-i)所示的胺兼作堿。反應溫度根據原料化合物的種類、反應條件等而不同，但通常可以從室溫到溶劑回流溫度程度下進行。通常，在NaH、Na2C03等堿的存在下，在DMF、DMA等對反應為惰性的有機溶劑中，在-10。C到加熱下進行。此外，式(5-e)或式(5-i)所示的胺可以以其鹽的形式供給反應。此外，可以在加熱下照射微波來制造。進而，式(I)所示的幾個化合物，也可以由如上制造的本發明化合物，任意組合公知的烷基化、酰化、取代反應、氧化、還原、水解、脫保護、卣化等本領域技術人員通常可采用的步驟來進行制造。在醚類；芳^族ii「二氯乙^、二氯乙烷、氯仿等卣;烴類;；D二F:乙腈；非質子性極性溶劑等對反應為惰性的有機溶劑中、在冷卻下、在冷卻到室溫下、或室溫到加熱下，在NaH;石友酸石咸金屬；石友酸氫^咸金屬；醇鹽；叔胺；有機堿等堿的存在下進行。此外，例如，酰化可以采用本領域技術人員通常使用的酰化反應，特別是在HOBt存在下，雖然EDCI-HC1或CDI、二苯基磷酰基氰化物等縮合劑根據反應條件而不同，但通常在醚類；芳香族烴類；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵代氫類、EtOAc等酯類；乙腈；非質子性溶劑等惰性有機溶劑中，在冷卻下、在冷卻到室溫下、或在室溫到加熱下進行。如此制造的化合物直接以游離狀態、或根據常規方法進行造鹽處理，以其的鹽的形式被分離-純化。分離-純化應用萃取、濃縮、蒸餾除去、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作來進行。各種異構體可以利用異構體之間的物理化學性質的差別、通過常規方法來分離。例如外消旋混合物，可以通過與例如酒石酸等一般的光學活性酸形成非對映異構體鹽來進行光學拆分的方法等一般的外消旋體拆分法，來形成光學純的異構體。此外，非對映異構混合物可以通過例如分級結晶或各種色譜法等來進行分離。此外，光學活性的化合物還可以通過使用對應的光學活性的原料來制造。本發明化合物的作用通過以下的藥理試驗確認。試-驗例1:SlP!激動劑作用確iU式-驗1)采用使用人SlPi表達細胞的膜的GTP[Y-"S]結合測定法評價受體激動劑作用本發明化合物的體外Slh激動劑作用，使用人SlPi表達細胞的膜，根據GTP[""S]向G蛋白的功能性結合活性的上升來評價。編碼人SIP!的cDNA由人大腸cDNA文庫克隆，導入到表達載體pcDNA3.1中，制作SlPrpcDNA3.1。接著，利用Lipofectamine2000(GIBCO)，用SlPrpcDNA3.1轉染CHO細胞，用含有10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100ng/mL鏈霉素、lmg/mLG418二硫酸鹽的Ham'sF-12培養基培養，得到對G418具有耐性的穩定抹。所培養的人SlPi表達細胞，用含有lmMEDTA-2Na的PBS剝離，在含有O.lmM的EDTA和蛋白質抑制劑的lmMTrisHCl(pH7.4)緩沖液中，用玻璃制的均質器邊水浴冷卻邊^s皮壞。以1,400xg進行IO分鐘離心分離，進而將上清以4。C、60分鐘、100,000xg的條件進行離心分離，懸浮于含有lmM的EDTA10mMTrisHCl(pH7.4)緩沖液中將膜純化。將所得膜(0.13mg/mL)和50pMGTP[y-35S](NEN;非活性1250Ci/mmol)與本發明化合物(10'12~1(T5M)—起在lOOmMNaCl、10mMMgCl2、0.1。/。不含脂肪酸BSA、含有5pMGDP的20mMHEPES(pH7.0)緩沖液中(總量150nL)反應1小時，用細胞收集器(八V力一F、濾膜)在GF-C濾板上回收膜。濾板在50。C干燥60分鐘，加入MicrosintO(/;7力一K、)后用微:板用液體閃爍計數器(八》力一K、TOPcount)進行測定。本發明化合物和對照化合物的人S1P!激動劑作用的評價如下，將在化合物的存在下GTP["S]結合達到飽和狀態的最大反應作為100%、將在不存在化合物的條件下GTP[""S]的結合反應作為0%時，使用百分率，繪制非線性回歸曲線，將誘導最大反應的50%作用的激動劑作用的濃度定義為ECso值(nM)。S1Pi激動劑作用的確認試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其結果可以確認，本發明化合物具有S1P^敫動劑作用。2)大鼠末梢血淋巴細胞減少癥的評價大鼠末梢血淋巴細胞減少癥，如下那樣口服給藥24小時后進行評價。將6~10周齡的雄性Lewis大鼠(日本于卞一/K^A—)隨機分組(n=3)，本發明化合物懸浮于含有0.5%甲基纖維素的蒸餾水中，用探針口服給藥。給藥24小時后在乙醚麻醉下眼底采血0.2ml。血液樣品直接加入EDTA-4K和肝素，防止凝固，用全自動血球計數儀(、y7,乂夕7;XT-2000i)測定血液中的淋巴細胞數。因本發明化合物導致的末梢血淋巴細胞數的減少，將同時進行的含有0.5%曱基纖維素的蒸餾水給藥組的淋巴細胞數作為100%時，使用百分率，將通過本發明化合物的給藥使末梢血中的淋巴細胞數減少50%的給藥量定義為EDso值(mg/kg)。對于國際公開第WO2004/103279號小冊子中記載的對照化合物1、2,國際公開笫WO2005/032465號小冊子中記載的對照化合物3和實施例119的化合物，比較給藥后24小時的大鼠末梢血淋巴細胞減少的ED50值。給與藥物24小時后的大鼠末梢血淋巴細胞減少的ED5o值<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>其結果明確，實施例119的化合物即使24小時后仍顯示大的ED50值，具有藥效持續性。即，本發明化合物由于具有S1P^敫動劑作用，所以作為如下疾病的治療劑或預防劑的有效成分是有用的，所述疾病為因不希望的淋巴細胞浸潤而引起的疾病，例如臟器、骨髓、或組織的移植物排斥或移植物抗宿主病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、腎病變綜合癥、腦膜炎、重癥肌無力、胰腺炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、譯喘、特應性皮炎、炎癥性腸疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷等自身免疫疾病或炎癥性疾病，以及因細胞異常增殖或集聚而引起的疾病，例^口癌、白血病等。進而，本發明化合物基于對SlPi的激動劑活性，在以下疾病的治療和/或預防方面是有用的。牛皮痺、接觸性皮炎、濕滲性皮炎(濕疹様皮廣炎)、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、類天皰瘙、表皮水皰癥(表皮水皰癥)、蕁麻滲、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚的嗜酸細胞增多癥、紅斑狼瘡、痤瘡、斑形脫毛等的炎癥性或高增殖性皮膚病，或通過免疫體系的皮膚病表達；角膜結膜炎、春季卡他、過敏性結膜炎、與貝切特病關連的葡萄膜炎、角膜炎、皰滲性角膜炎(/^^性角膜炎)、圓錐角膜炎(円錐角膜炎)、角膜的上皮性營養損傷(角膜o上皮性栄養障害,)、角膜白斑、眼性天皰瘡(眼性天皰瘡)、莫倫潰瘍、鞏膜炎(鞏膜炎)、Graves眼病(歹，一:/0眼障害,)、沃-科綜合癥(7才一外-n亇于芊—、，y癥候S"、干性角膜結膜炎(dryeye)、小水皰(小水皰)、虹膜睫狀體炎、類肉瘤、內分泌腺的眼障害等眼睛的自身免疫疾病/過敏性疾病；可逆阻塞性氣道病(哞喘(例如支氣管哞喘、過敏性哮喘、固有。孝喘(固有o喘息)、外部哮喘(外部喘息)、塵致哮喘(塵喘息)等)、特別是慢性或難治性哮喘(例如遲發型哞喘(達発型喘息)、氣道過敏癥(気道過敏癥)等)、支氣管炎、等)；粘膜或脈管炎癥(例如胃潰瘍、缺血性或血栓癥的脈管損傷、老年性黃斑癥、糖尿病性黃斑癥、缺血性腸炎、腸炎、壞死性大小腸炎、伴有熱燙傷的腸管損傷、將白三烯B4作為傳遞物質的疾病等)；例如直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞癥、乳糜瀉、克羅恩病、潰瘍性大腸炎等腸的炎癥/過敏性疾病；例如、偏頭痛、鼻炎、濕滲等，在與胃腸管分離的部位表現癥狀的食物關連的過敏性疾病；例如原發性粘膜性浮肺、自身免疫性萎縮性胃炎、早發性更年期、幼年型糖尿病、尋常性天皰瘡、類天皰瘡、交感性眼炎、晶狀體原性葡萄膜炎(水晶體原性-卜"膜炎)、突發性白血球減少癥、活動性慢性肝炎、突發性肝硬化、圓盤狀紅斑性狼、舍恩古仁(、>工一乂夕、》>)綜合癥、自身免疫睪丸炎、關節炎(例如、變形關節炎等)、多發性軟骨炎等自身免疫疾病和炎癥性疾病；例如、膜性肝癥、膜性增殖性肝炎、病灶性腎小球硬化癥、上皮新月體形成性肝炎(半月體形成性腎炎)、腎小球肝炎、IgA肝癥、腎小管間質性肝炎、糖尿病性肝癥等肝疾病。此外，本發明化合物在如下疾病的治療和/或預防方面有用，即，肝疾病(例如、免疫原性(免疫原性;)病(例如自身免疫肝疾病、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、其它的慢性自身免疫肝疾病)、部分肝臟切除、急性肝壞死(例如、毒素、病毒性肝炎、休克、氧缺乏癥、其它原因引起的壞死)、曱型肝炎、非曱非乙型肝炎、肝硬化、肝功能衰竭(例如暴發型肝炎、遲發性肝炎、肝功能衰竭(急性肝功能衰竭或慢性肝疾病))、等。此外，本發明化合物可以作為SlPi激動劑與一種藥物、或一種以上的藥物組合，以相同或不同的用量、以相同或不同的給藥途徑進行給藥。作為能夠組合的藥物，并不限于以下，但可以列舉環孢素A、他可莫司、西羅莫司、依維莫司(工《工口y厶只)、麥考酚酸酯(7,3:7工乂1/一卜)、硫唑嘌呤、/k夕4大一、來氟米特、芬戈莫德(Fingolimod)、抗IL-2受體抗體(例如夕、〉卩夂t:7、、等)、抗CD3抗體(例如OKT3等)、抗T細胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、belatacept、Abatacept、環磷酰胺、|3畫干擾素、阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和抗炎癥性甾體(例如潑尼松龍或地塞米松)等。含有式(I)所示的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分的制劑通常使用在制劑化中所用的載體、賦形劑、其它添加劑來制備。給藥可以是利用片劑、丸劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等進行的口服給藥，或利用靜脈注射、肌注等注射劑、栓劑、經皮劑、經鼻劑或吸入劑等進行的非口服給藥中的任意形式。給藥量考慮癥狀、給藥對象的年齡、性別等根據各種情況適當確定，但通常口服給藥時，成人每1天為0.001mg/kg到100mg/kg左右，將其1次、或分24次給藥。此外，才艮據癥狀進行靜脈給藥時，通常以成人每1次0.0001mg/kg到10mg/kg的范圍1天給藥1次到多次。此外，吸入時，通常以成人每1次0.0001mg/kg到lmg/kg的范圍1天給藥1次到多次。作為本發明的用于口服給藥的固體組合物，使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，一種或一種以上的活性物質與至少一種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁酸鎂等混合。組合物可按常規方法可以含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑、羧曱基淀粉鈉等崩解劑、助溶劑。片劑或丸劑根據需要可以用糖衣或胃溶性或腸溶性包衣劑包覆。用于口服給藥的液體組合物，包括藥物制劑上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有一般使用的惰性溶劑，例如純水、乙醇。該組合物除惰性溶劑以外還可以含有增溶劑、濕潤劑、助懸劑之類的輔助劑，甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。作為用于非口服給藥的注射劑，包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳劑。作為水性溶劑，包括例如注射用蒸餾水和生理食鹽水。作為非水性溶劑，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油那樣的植物油，乙醇那樣的醇類，聚山梨酯80(藥典名)等。這樣的組合物，還可以含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、助溶劑。它們通過例如通過保留細菌的濾器的過濾、通過配合殺菌劑或照射進行無菌化。此外，它們也可以制造無菌的固體組合物，在使用前溶解、懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑中使用。吸入劑或經鼻劑等經粘膜劑可以使用固體、液體、半固體狀的物質，根據以往公知的方法制造。還可以適當添加例如乳糖、淀粉這樣的賦形劑，以及pH調節劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑、增粘劑等。給藥可以使用適當的用于吸入或吹送的設備。例如可以使用計量給藥吸入設備等公知的設備或噴霧器，作為將化合物單獨或制成處方的混合物的粉末給藥，或與在醫藥上能夠允許的載體組合而作為溶液或懸浮液給藥。干燥粉末吸入器等可以是單次或多次給藥用的儀器，可以利用干燥粉末或含有粉末的膠嚢。或者可以是使用適當的拋射劑(駆出剤)、例如氯氟烴、氫氟烴或二氧化碳等合適的氣體的加壓空氣噴霧等的形式。作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、脂膏劑、膠狀劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼軟膏等。一般使用的軟膏基劑包括洗劑基劑、水性或非水性的液體制劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可以列舉聚乙二醇、羧基乙烯基聚合物、白色凡士林、白蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、倍半油酸脫水山梨糖醇酯等。實施例以下，基于實施例詳細說明本發明。本發明并不限于下述實施例中記載的化合物的發明。此外，原料化合物的制法示于制造例中。。在表中記載有iH-NMR數據時，以四曱基硅烷作為內標，沒有特別記載時，表示以DMSO-d6作為測定溶劑的^-NMR的信號的5(ppm)(積分值、分裂圖案)。縮寫表示下述的含義。S:單峰(singlet)、d:雙峰(doublet)、t:三重峰(triplet)、q:四重峰(quartet)、dd:雙二重峰(doubledoublet)、ddd:雙雙二重峰(doubledoubledoublet)、dt:雙三重峰(doubletriplet)、dm:雙多重峰(doublemultiplet)、br:寬峰(broad)、brs:寬單峰(broadsinglet)、Hz:赫茲(Hertz)、CDC13:氘代氯仿、DMSO-d6:二曱亞砜-d6，在本說明書中，NMR表示力-NMR:氫核磁共振。下同。]制造例1將咪唑并[l,2-a]吡啶-7-曱腈鹽酸鹽(1.50g)、羥基胺鹽酸鹽(301mg)和Na2C03(3.50g)在CH30H(57ml)中于60。C攪拌6小時。將反應液冷卻、濃縮，用LC-MS確認反應結束。在殘渣中加入水，用EtOAc萃取2次。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥后過濾，將濾液濃縮，得到白色固體形式的N'-羥基咪唑并[l,2-a]吡啶-7-甲酰胺(850mg)。表中Prl-l到Prl-17示出的化合物用與制造例1相同的方法制造。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>制造例2在50ml的反應容器中，在室溫下將羥基胺(50°/。水溶液)加入到1H-吲哚-4-甲腈(5.00g)的CH3OH(100ml)溶液中，回流15小時(用TLC確認反應的結束)。減壓濃縮反應液，用曱苯共沸3次。將所得固體用IPE洗滌。得到白色固體形式的N'-羥基-lH-吲哚-4-羧基咪唑酰胺(力少求年、>^$歹$卜*)(6.12g)。表的從Pr2-l到Pr2-26中示出的化合物用與制造例2同樣的方法制造。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>制造例3將N、羥基-lH-吲哚-4-甲酰胺(l.OOg)、4國氟誦3-(三氟曱基)苯甲酸(1.19g)和EDCI-HC1(1.32g)的二p惡烷(30ml)懸浮液在室溫下攪拌l小時，進而加熱回流18小時。將反應混合物減壓濃縮后，添加氯仿和水，攪拌。濾取不溶物。母液的有機層在水洗后，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。合并所濾取的不溶物和濃縮的母液，用硅膠色鐠法(正己烷:EtOAc-80:20)進行純化。在目的物中加入丙酮并加熱溶解后，添加正己烷，濾取所析出的固體，得到白色固體形式的4-{5-[4-氟-3國(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-lH-吲咮(391mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制造例4將N、{[(5,6-二氯吡啶-3-基)羰基]氧)—1H-吲咮-4-甲脒U.91g)加入二-惡烷(40ml)中，加熱回流5小時。減壓濃縮后，用硅膠柱色譜法(EtOAc)純化。在所得的固體中加入丙酮，進行加熱懸浮。放冷后，濾取不溶物，得到淡黃色粉末形式的4-[5-(5,6-二氯吡啶-3-基)-l,2,4-P惡二唑-3-基]-lH-P引咮(1.44g)。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制造例5將N、羥基-lH-吲哚-4-甲酰胺(3.42g)和4-氟-3畫(三氟曱基)苯甲酸(4.07g)的THF(70ml)溶液冷卻到-10。C以下，添加DIC(3.7ml)。在-15-5。C下攪拌3小時后，將反應混合物減壓濃縮。將殘渣懸浮于氯仿中之后，濾取不溶物。將所得的粉末用硅膠色譜法(正己烷:EtOAc二50:50)純化，得到白色固體形式的N2-{[4-氟-3-(三氟曱基)苯甲酰基]氧}-111-吲咮-4-甲酰胺(8.40g)。表的Pr5-1中示出的化合物用與制造例5同樣的方法制造。[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>制造例7在室溫下向3,4-二氨基節腈(500mg)的AcOH溶液(10ml)中加入Ac20(372(^1)。將反應混合物回流15小時(油浴150°C)。冷卻到室溫，濃縮到AcOH變為半量。用Na2C03水溶液中和，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHC03水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，濃縮濾液。將殘渣用硅膠柱色譜法純化，得到淡紅色的2-甲基-111-苯并咪唑-5-甲腈(390mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>制造例8將4,5-二氨基-2-曱基千腈(20mg)和甲酸(6ml)的反應混合物回流3小時。將反應液冷卻、濃縮。在殘渣中加入1MNaOH水溶液，用EtOAc萃取。將有機層用無水MgS04干燥后過濾，濃縮濾液，得到無色粉末形式的5-甲基-lH-苯并咪唑"y乂《,/一》)-6-曱腈。表的Pr8-1中示出的化合物用與制造例8同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>制造例9向3,4-二氨基千腈(400mg)的原甲酸乙酯溶液(6.48ml)中加入AcOH(238mg),在80。C攪拌2小時。將反應液冷卻到室溫，用EtOAc和1MNaOH水溶液分配。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水Na2SCU千燥后過濾，濃縮濾液，用硅膠色譜法純化，得到無色粉末形式的2-乙氧基-lH-苯并咪唑-6-曱腈(164mg)。[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>制造例10向3,4-二氨基節腈(400mg)的CH3OH(4ml)懸浮液中加入BrCN(477mg),在20。C攪拌14小時。向反應混合物中加入1MNaOH水溶液(0.117ml)后進行濃縮。在殘渣中加入氯仿:CH3OH40:l(10ml),通過過濾除去所產生的不溶物。濃縮濾液，將所得的殘渣用硅膠柱色鐠法純化，得到淡橙色粉末形式的2-氨基-lH-苯并咪唑-6-曱腈(311mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>制造例11向3,4-二氨基千腈(350mg)的甲苯(5.5ml)溶液中加入CDI(554mg),在125。C攪拌2小時。在反應混合物中加入1MNaOH水溶液(0.117ml),用EtOAc萃取。將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。用IPE/IPA粉末化洗滌，得到無色粉末形式的2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-甲腈(423mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>制造例12向N-(4-氰基-2-硝基苯基)戊-4-烯酰胺(l.Og)的AcOH/乙醇(l:l,20ml)混合液中加入鐵粉末(710mg)。將反應液在110。C加熱3小時后，濃縮。在殘渣中加入氯仿，用々包和NaHC03水溶液中和。將有機層用無水MgS04干燥后，過濾除去干燥劑，將溶劑減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法純化，得到無色液體形式的3-丁烯基-lH-苯并咪唑-5-曱腈(405mg)。表的從Prl2-l到Prl2-2中示出的化合物用與制造例12同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>制造例13在2-氟對苯二甲腈(500mg)和EtgN(572W)的EtOH(20ml)溶液中加入肼一水合物，在60。C反應16小時，濃縮。將殘渣用二乙基醚洗滌，得到黃色固體形式的3-氨基-lH-吲唑-6-曱腈(488mg)。表的Prl3-l中示出的化合物用與制造例13同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>制造例14在0。C下向3-氨基-lH-吲唑-6-甲腈(345mg)的AcOH懸浮液中緩慢地加入NaN02水溶液(301mg)。在室溫下攪拌2.5天，濾取殘渣，用冷水洗滌。在殘渣中加入0.1MHC1和DME,在80。C攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHC03水溶液中和，用EtOAc萃取。有機層用無水MgS04干燥，濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(正己烷:EtOAc二80:20-50:50)純化，得到黃色固體形式的1H-吲唑-6-曱腈(175mg)。[表19]<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>制造例15使(4-氰基-2-硝基苯基)乙酸甲酯(128mg)溶解于AcOH(3.0ml)中，加入鐵粉末(129mg)，將反應液在100。C的油浴中攪拌1.5小時。濃縮除去AcOH,加入EtOAc。濾取褐色固體，將有機層用1MHC1水和飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:。113011=99:1-95:5)純化，得到淡黃色固體形式的2-氧代二氫吲哚-6-曱腈(52.0mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>制造例16在室溫下向6-溴-2,2-二甲基茚滿二甲基茚滿-l-酮U24mg)的TFA溶液(4.44g，3.0ml)中加入三乙基硅烷(150mg,207^1)。在室溫下攪拌2.5天后，向反應液中加入水使反應停止，用水和飽和NaHC03水溶液洗滌。該反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(僅正己烷)純化，得到無色油形式的5-溴-2,2-二曱基茚滿(114mg)。[表21]<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>制造例17在(TC下向THF(30ml)中的6-溴-l-二氫茚酮(300mg)和碘甲烷(504mg,221|al)的混合物中添加60%NaH(125mg)。在室溫攪拌3.5小時，用飽和NH4C1水洗滌。將混合物用EtOAc萃取，將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色語法(正己烷:EtOAc二100:0-80:20)純化，得到淡黃色油形式的6-溴-2,2-二甲基國l國二氫茚酮(158mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>制造例18在0。C下向3-氨基_4-羥基千腈(730mg)的DMF(10ml)溶液中加入CDI(1.06g),在室溫攪拌3.5小時。將反應液用水(100ml)稀釋，用EtOAc(200ml)萃取。將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:013011=98:2-93:7)純化，得到淡黃色固體形式的2-氧代-2,3-二氫-l，3-苯并碌、唑-5-曱腈(647mg)。表的Prl8-l中示出的化合物用與制造例18同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>向3-(二氟甲基)-4-(2，2，2-三氟-1-曱基乙氧基)節腈(234mg)中加入水(2ml)和硫酸(2ml),回流24小時。冷卻到室溫后，將反應液用5MNaOH水溶液調成堿性，用二乙基醚(30ml)萃取。將水層用1MHC1調成酸性，用EtOAc萃取。將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH3OH-97:3-90:10)純化，得到白色固體形式的3-曱酰基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸(151mg)。表的從Pr21-l到Pr21-6中示出的化合物用與制造例21同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>制造例22在-78。C下向5-溴-2-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)千腈的甲苯/THF(4:1)混合溶劑中加入n-BuLi的正己烷溶液。一邊通C02氣體一邊攪拌0.5小時。向反應液中加入1MNaOH水溶液使反應停止，用二乙基醚萃取。在有機層中加入1MHC1調成酸性，用EtOAc萃取，用無水MgS04干燥，濃縮。將殘渣用硅膠色譜法(氯仿:013011=97:3-90:10)洗滌，得到白色固體形式的3-氰基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯曱酸。表的Pr22-1中示出的化合物用與制造例22同樣的方法制造。[表27]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>制造例23向l-異丁基-2-氧代-l,2-二氫吡啶-4-羧酸曱酯(430mg)的CH3OH-THF(4ml-3ml)的混合溶液中加入1MNaOH水溶液(4,1ml)。在室溫攪拌10小時后，減壓濃縮，加入水(10ml)，加入IMHCI直到pH=3。將所產生的固體濾取后進行水洗，進行減壓干燥，得到白色粉末形式的l-異丁基-2-氧代-l,2-二氫吡啶-4-羧酸(325mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>制造例24向1H-苯并咪唑-5-羧酸(75.0g)的二氯甲烷溶液(750ml)中加入草酰氯(76.3g,52.4ml),在室溫下反應1小時后，將反應液濃縮。在水冷卻下向殘渣的THF(750ml)溶液中加入28%NH3水溶液(5ml)。在相同溫度下將該反應混合物攪拌30分鐘，將反應液濃縮。將紫色的殘渣用IPE/IPA粉末化洗滌后，濾取，得到1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(129g)(包括無機鹽)。表的Pr24-1中示出的化合物用與制造例24同樣的方法制造。[表29]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>制造例25制造例25-1向1H-l,2,3-苯并三唑-5-羧酸(2g)、EDCI陽HC1(2,82g)和HOBt的DMF溶液(70ml)中加入NH3水溶液(5.1ml)，在室溫下反應2小時。濃縮，將殘渣用飽和NaHC03水洗滌，濾取，干燥，得到黑色固體形式的lH-l,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺(1.98g)。制造例25-3在50ml的反應容器中，在室溫下向4-氯-2-曱基-lH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(300mg)的曱酰胺溶液(2.65ml)中加入NaOCH3(288mg)。在8(TC攪拌3小時。用TLC、LC確認反應結束后，將反應液濃縮，向反應溶液中加入水使反應停止。用EtOAc萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。用硅膠柱色鐠法(自動純化裝置，氯仿:013011=100:0-90:10)純化，得到白色固體形式的4-氯-2-甲基-111-苯并咪唑-6-甲酰胺(257mg)。表的Pr25-2中示出的化合物用與制造例25-1同樣的方法制造。Pr結構MSPr'結構MS25-118525-22012W232,234制造例26在室溫下向3-甲酰基-4-(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基)苯甲酸(490mg)和K2C03(387mg)的丙酮(10ml)溶液中加入硤甲烷(350jxl),攪拌2小時。將反應混合物用水(15ml)稀釋后，用EtOAc(30ml)萃取。將有機層用無水MgS04干燥后，過濾除去干燥劑，將溶劑濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(正己烷:EtOAc二95:5-80:20)純化，得到白色固體形式的3-曱酰基-4-(2，2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯甲酸甲酯(122mg)。[表31]<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>制造例27在水冷卻下向DMF(30ml)中緩慢地滴加POCl3(6.68g，4.06ml),在室溫下反應2小時后，加入1H-苯并咪唑-6-曱酰胺(2.38g)的DMF溶液(47.6ml),在室溫下攪拌2小時。在溶液中加入1MNaOH水溶液(pH6-7)，在室溫下攪拌0.5小時。用EtOAc萃取，將有機層合并，用飽和食鹽水洗滌后，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠色謙法純化，用IPE粉末化洗滌，得到淡紅色結晶形式的lH-苯并咪唑-6-甲腈(0.58g)。表的乂人Pr27-l到Pr27-2中示出的化合物用與制造例27同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>制造例28將1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(1.96g)的P0C13(10ml)溶液回流4小時。將反應液濃縮，在0。C緩慢地加入水。用EtOAc萃取，有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(正己烷:EtOAc二80:20-60:40)純化，得到淡黃色固體形式的1，3-苯并噻唑-6-曱腈。以下的Pr28-1用與制造例28同樣的方法制造。[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>制造例29在氮氣環境下向6-溴[l,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶(400mg)的DMF溶液中加入三(二亞節基丙酮)合二鈀(o)、r-雙(二苯基膦)二茂鐵和Zn(CN)2，在110。C攪拌23小時。冷卻到室溫，加入飽和NH4C1(12ml)、飽和NH3水(6ml)和H20(12ml)。將反應混合物用EtOAc萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色鐠法純化(從0到5%的CH30H/氯仿)，得到深紅色固體形式的[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-甲腈。制造例30在100ml的反應容器中，在室溫下向6-溴-7-曱基-lH-苯并咪唑(乂yX^y、A"/P)(500mg)的DMF溶液中力口入Zu(CN)2(834mg)和Pd(PPh)4(547mg),在150。C攪拌5小時。將反應溶液注入到飽和NaHC03水與EtOAc為1:1的混合溶劑中，攪拌1小時。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。用硅膠柱柱色譜法(自動純化裝置，氯仿:CH3OH二98:2-90:10)純化，得到茶色固體形式的7-甲基-lH-苯并咪唑-6-甲腈(161.8mg)。以下的從Pr30-l到Pr30-7用與制造例30同樣的方法制造。還用制造例29的方法制造。[表34]<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>制造例31向4-羥基-3-硝基千腈(1g)和NH4C1(163mg)的乙醇(20ml)、THF(10ml)和水(10ml)的混合溶液中加入硅藻土(5g)和還原鐵(1.7g)，在70。C加熱回流30分鐘。將反應液冷卻到室溫后，用EtOAc(200ml)稀釋，進行硅藻土過濾。將濾液用飽和食鹽水洗滌，將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮，由此得到淡茶色固體形式的3-氨基-4-羥基千腈(740mg)。以下的從Pr31-l到Pr31-3用與制造例31同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>制造例32在4-氨基-3-硝基節腈(8g)的EtOH/THF(40ml/40ml)混合溶液中加入Pd-C(50%wet)(0.8g),在H2氣環境下攪拌12小時。將反應液進行硅藻土過濾，濃縮。將殘渣用IPE和IPA的混合溶劑粉末化洗滌，濾取，得到橙色粉末形式的3,4-二氨基千腈(6.3g)。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>制造例33向2-氨基-3-硝基節腈(2g)的THF(30m)溶液中加入4-戊烯酰氯(2.90g)和二異丙基乙基胺(4.27ml)，在80。C攪拌12小時。將反應液注入水中，用EtOAc萃取。將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH30H)純化，得到無色液體形式的N-(4-氰基-2-硝基苯基)戊-4-烯酰胺(174mg)。以下的從Pr33-l到Pr33-2用與制造例33同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>制造例35在50ml的反應容器中，在0。C下向4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-碌、二唑-3-基)-mH咮(100mg)的DMF(lml)溶液中加入60。/cNaH(10.9mg)。升溫到室溫，攪拌0.5小時。再在0。C下添加叔丁基(2-碘乙氧基)二曱基硅烷，在室溫下攪拌15小時。用LC-MS確認反應結束后，向反應溶液中加入水(30ml)。用EtOAc(20ml)萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(自動純化裝置，正己烷:EtOAc二100:0-90:10)純化，得到白色固體形式的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧)乙基)-4-{5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-lH-口引哚(86.4mg)。[表40]<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制造例36將LiH(78mg)懸浮于DMF(5ml)中，在室溫下滴加2-氧代-1,2-二氫吡咬-4-甲酸曱酯(500mg)的DMF(5ml)懸浮溶液。直接攪拌30分鐘后，用10分鐘滴加l-碘-2-曱基丙烷(506pl)的DMF(5ml)溶液，在50。C攪拌15小時。在0。C下向反應液中加入1MHC1,用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠色譜法(正己烷:EtOAc二90:10-50:50)純化，得到白色粉末形式的l-異丁基-2-氧代-l,2-二氫吡啶-4-曱酸甲酯(440mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制造例37在(TC下向4-氟-3-硝基千腈(300mg)和丙二酸二甲酯(286mg)的DMF溶液中加入60%NaH,在室溫下反應，由此得到(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二曱酯(198mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制造例38向(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二曱酯(198mg)的DMSO溶液(5ml)中加入LiCl(60.3mg)和HzO(12pl)，在100。C攪拌3小時。將反應液冷卻到室溫，注入EtOAc和飽和食鹽水中進行分配。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(正己烷:EtOAc二90:10-75:25)純化，得到黃色油形式的(4-氰基-2-硝基苯基)乙酸甲酯(128mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>制造例39在水冷卻下向4-氯-3-(三氟甲基)千腈(lg)和鐵(3+)三[(2Z)-4-氧代戊-2-烯-2-油酸酯(才P—卜)](86mg)、l-甲基吡咯烷-2-酮(2.8ml)的THF(30ml)溶液中加入2M溴(異丁基)鎂的二乙基醚溶液(2.9ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，用二乙基醚(30ml)稀釋，非常小心地加入1MHC1,使反應停止。將反應溶液用EtOAc(100ml)萃取，將有才幾層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色i普法(正己烷:EtOAc-100:0-95:5)純化，得到淡黃色液體形式的4-異丁基-3-(三氟曱基)芐腈(320mg)。以下的Pr39-1用與制造例39同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>制造例40在室溫下向4-氟-3-甲酰基芐腈(300mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入2-甲氧基-N-(2-曱氧基乙基)-N-(三氟-人4-硫烷基())乙烷胺(757mg),攪拌6小時后，加入飽和NaHC03水溶液(15ml)。用氯仿(30ml)萃取，將有機層用無水MgS04干燥后，過濾后濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(正己烷:EtOAc二95:5-80:20)純化，得到無色液體形式的3-(二氟甲基)-4-氟節腈(174mg)。以下的Pr40-1用與制造例40同樣的方法制造。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>制造例41以下的從Pr41-l到Pr41-10用與實施例2同樣的方法制造。[表46]<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>制造例42以下的從Pr42-l到Pr42-3用與實施例5同樣的方法制造。[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>制造例45以下的Pr45用與制造例47同樣的方法制造。[表50〗<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>制造例46以下的從Pr46-l到Pr46-5用與實施例19同樣的方法制造。[表51]<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>制造例47向(7-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基)笨基]-1,2,4-p悉二唑-3-基}咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(230mg)的THF溶液(2.0ml)中加入1MNaOH水溶液(1.0ml),在80。C攪拌2小時。冷卻到室溫后，加入1MHC1水溶液(1.0ml),用氯仿萃取。將有才幾層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH3OH^0:l-5:l)純化，得到無色粉末。向該無色粉末的EtOAc溶液中加入4MHCl/EtOAc溶液，濃縮。所產生的無色粉末用IPE粉末化、洗滌，得到無色粉末形式的(7畫(5國[3隱(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1畫甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基〉咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基)乙酸-鹽酸鹽(180.4mg)。以下的從Pr47-l到Pr47-13用與制造例47同樣的方法制造。[表52]<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>[表53]<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實施例1將3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯曱酸(810mg)、EDCI-HC1(616mg)和N'-羥基-7.甲基咪唑并[1,2^]吡啶-6-甲酰胺(510mg)的二p惡烷溶液在115。C攪拌60小時。將反應液濃縮后，將殘渣用水和氯仿分配。將有機層用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色鐠法(013011/氯仿=0到5%)純化，用EtOH重結晶，由此得到白色固體形式的7-甲基-6-{5-[3畫(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟曙1國曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[l,2-a]吡啶(60mg)。實施例2向3-(三氟甲基)-4-(2，2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯曱酸(349mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中，在水冷卻下加入草酰氯(333mg)和催化劑量的DMF,在室溫下攪拌l小時。濃縮反應液，用甲苯共';弗。向殘渣的THF溶液中加入N'-羥基-2-甲基-lH-苯并咪唑-6-羧基咪唑酰胺(力/i/求午V一^^K)(200mg)和N-乙基-N-異丙基-2-丙胺(543mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水，用EtOAc萃取3次。合并有機層，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣溶解于二碌、烷中，在100。C攪拌3小時。冷卻到室溫后，減壓濃縮將溶劑除去，用硅膠柱色譜法純化，得到無色的油狀物質。向該油狀物質的EtOAc溶液中加入4MHCl/EtOAc溶液，攪拌數分鐘后，將反應混合物濃縮，由此得到無色結晶形式的2-甲基-5-(5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2，2畫三氟-l-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-lH-苯并咪唑鹽酸鹽(239mg)。實施例3向4-(2,2,2-三氟-l,l-二甲基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯曱酸(118mg)和2-{4-[氨基(羥基亞氨基)曱基]-lH-吲哚-l-基)乙酰胺(104mg)的二p惡烷(5ml)溶液中加入DIC(69jnl)，在室溫下攪拌3小時后，加熱回流20小時。將反應液濃縮后，向殘渣中加入水(15ml)，用氯仿(15ml)萃取。將有機層用飽和NaHC03水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用制備HPLC(柱CAPCELPAK,C18,MG,S-5，30x50mm;溶劑50-90%乙腈/10mM碳酸銨國氨(pH9.2);40ml/min)純化，用二異丙基醚結晶，由此得到白色固體形式的2-(4-{5-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-碌、二唑-3-基}-lH-卩引咮-l-基)乙酰胺(40mg)。實施例4在0。C下向60%NaH(68.0mg)的DMF懸浮液中加入環丙基甲醇(99mg),在相同溫度下攪拌15分鐘，加入5-{5-[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]-1,2,4-#二唑-3-基}-lH-苯并咪唑(120mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時后，加入水。用EtOAc萃取，將有機層濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(CH30H/氯仿i到5%)純化，得到油狀物質。向該油狀物質的氯仿-CH30H溶液中加入4MHCl/二p惡烷溶液(0.5ml)，濃縮，由此得到白色固體形式的5-{5-[4-(環丙基曱氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-。惡二唑-3-基}-lH-苯并咪唑鹽酸鹽(20mg)。HPLC分析條件(TSK誦GEL(TOSOH)ODS-80TM4.6X150mm,MeCN:0.01MKH2PO4(7:3),l.Oml/min,254nm)[RT:7.90min]實施例5在(TC下向2-(4-{5-[4-氟畫3-(三氟甲基)苯基]國l,2,4-p惡二唑國3國基}-lH-P引咮-l-基)乙酰胺(100mg)和2-丙醇(35^1)的DMF(3ml)溶液中加入60%NaH(12mg),在室溫下攪拌9小時。向反應液中加入水(5ml)使反應停止，用氯仿:CH30H(8:2)的混合溶劑萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH30H-98:2-93:7)純化，用二乙基醚結晶，由此得到淡黃色固體形式的2-(4-(5-[4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲咮-l-基)乙酰胺(25mg)。實施例6在-10。C向1,3-二氟丙醇(62mg)的DMF(2.4ml)溶液中加入60。/。NaH(19mg),在-10。C攪拌0.5小時。在-10。C向該反應混合物中加入2-(4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-l,2,4-p惡二唑-3-基]-lH-吲咮-l-基)乙敗胺(120mg),在-10。C攪拌3小時。向反應溶液中加入水后，將反應混合物用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:013011=100:0-95:5)純化，得到白色固體形式的2醫[4畫(5-{3國氯畫4國[2誦氟國1-(氟曱基)乙氧基]苯基)-l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-P引咮-l-基]乙酰胺(76.9mg)。實施例7在0。C向2-{4-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-碌、二唑-3-基]-111-吲味-l-基)乙酰胺(100mg)和(2R)畫l,l,l-三氟丙畫2-醇U09mg)的DMF(3ml)溶液中加入60o/oNaH(17mg),在80。C攪拌4小時。向反應液中加入水(15ml)使反應停止，過濾后干燥。將所得的粉末用硅膠柱色鐠法(氯仿:013011=100:0-95:5)純化，用二異丙基醚結晶，由此得到淡黃色固體形式的2隱[4誦(5-(3-甲基-4-[(1R)曙2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基]苯基)-1,2,4--惡二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酰胺(70mg)。實施例8在0。C向60。/。NaH(43mg)的DMF(4ml)懸浮溶液中加入2-丙醇(65mg),在室溫下攪拌20分鐘。再恢復到0。C,添加2-{4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-碌、二唑-3-基]-111-吲哚-1-基}乙酰胺(200mg)。在60°C對反應混合物照射微波50分鐘。將反應溶液加入到NH4C1水溶液中攪拌后，將溶劑蒸餾除去。加入氯仿-CH30H的混合溶劑(4:1)懸浮后，將固體除去，加入硅膠，將溶劑蒸餾除去。用硅膠柱色譜法純化(氯仿:013011=100:0-98:2;正己烷:EtOAc二O:lOO)，得到白色固體形式的2-(4-[5-(3-氯-4-異丙基苯基)-1,2,4』惡二唑-3-基]-111-卩引咮-1-基)乙酰胺(17.5mg)。實施例9向4-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-吲哚(300mg)的THF(1.5ml)溶液中加入丙國2畫胺(0.75ml),在密封管中于50-55。C攪拌40小時。減壓濃縮后，用硅膠色語法(正己烷:EtOAc)純化。將所得的固體加熱溶解于丙酮后，添加正己烷，濾取析出物，得到4-[3國(m-吲哚-4-基)-1,2,4-碌、二唑-5-基]-:^-異丙基-2-(三氟甲基)苯胺(295mg)。實施例10向2國{4畫[5畫(5,6-二氯吡啶-3-基)國l，2,4-P惡二唑-3-基]-lH-P引哚-l-基}乙酰胺(100mg)的二碌烷(2ml)和NMP(2ml)的混合溶液中加入異丙基胺(220^1)，在微波反應容器中于150。C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮后，將殘渣用硅膠色譜法(正己烷:EtOAc二40:60-0:100)純化，將所得的殘渣用二異丙基醚加熱懸浮后，濾取，得到白色粉末形式的2-(4-{5-[5-氯-6-(異丙基氨基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-lHJ引咮-l-基)乙酰胺(62mg)。實施例11(11-1和11-2)向5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基}-lH-苯并咪哇(105mg)的DMF溶液(3.15ml)中，在水冷卻下加入60%NaH(31mg)，在相同溫度下攪拌15分鐘，加入碘甲烷(0.22ml),在室溫下攪拌5小時。向反應溶液中加入水，用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(自動生成裝置，氯仿:CH3OH40:l)純化。使目的物溶解于EtOAc(5ml)中，加入4MHCl/EtOAc溶液(5ml),濃縮，生成約1:1的兩個立體異構體。將該混合物用乙腈結晶，得到1-曱基一5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-噁二唑_3-基}-lH-苯并咪唑鹽酸鹽(12.1mg)。將母液濃縮，得到無色粉末形式的1-曱基-5-(5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-苯并咪唑鹽酸鹽和1-甲基-6-(5-[3-(三氟甲基)_4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4』惡二唑-3-基}-lH-苯并咪唑的鹽酸鹽(70.2mg)。實施例12在0。C向4-(5-{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基)-1,2,4-<#二唑-3-基)-lH-吲哚(150mg)的DMF(1.5ml)溶液中加入60。/。NaH(16mg),在室溫下攪拌0.5小時。接著再在0。C向反應混合物中加入2-溴乙酰胺(70mg)，在室溫下攪拌3小時。向反應溶液中加入水，用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:0130!1=100:0-90:10)純化，得到白色固體形式的2-[4-(5-{3-(三氟曱基)畫4一[(is)-2，2,2-三氟-1-曱基乙氧基]苯基}-。惡二唑-3-基)國1H國吲咮-l-基]乙酰胺(145mg)。實施例13向4-(5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基]苯基]-l,2,4-噁二唑-3-基}二氬巧1咮(100mg)的乙腈(2.5ml)溶液中，在室溫下加入K2C03(46mg)和3-碘丙酰胺(124mg),在80。C攪拌15小時。向反應溶液中加入飽和NaHC03水溶液，用EtOAc萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH3OH400:0-90:10)純化，得到白色固體形式的3-(4-{5-[3-(三氟曱基)國4國(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基}-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)丙酰胺(23.6mg)。實施例14向4國{5畫[3-(三氟甲基)誦4國(2,2,2-三氟國l-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4』惡二哇-3-基}-lH-。引哚-3-甲醛(150.0mg)的CH3OH(1.5ml)溶液中，在0。C下加入CH3NH2的40。/。CH30H溶液(74.5mg)。升溫到室溫后，在室溫下攪拌3小時。確認生成亞胺鹽(《-々A塩)后，在減壓下將有機溶劑蒸餾除去。將殘渣溶解于EtOH(1.5ml)中。在此，在0。C加入NaBH4(12.09mg)。升溫到室溫后，在室溫下攪拌15小時。向反應溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(自動純化裝置，氯仿:CH3OH^100:0-90:10)純化，由此得到白色固體形式的N-曱基-l-(4-(5國[3國(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)-111-吲哚-3-基)曱胺(87.4mg)。實施例15在0。C向4畫{5-[3-(三氟甲基)國4陽(2，2,2國三氟國1畫曱基乙氧基)苯基]-1，2,4-。惡二唑-3-基}二氫吲味(訓mg)的DMF(l.Oml)溶液中加入60%NaH(10.9mg)，在室溫下攪拌0.5小時。在(TC加入乙酰氯(24.1^1),在室溫下攪拌3小時。向反應溶液中加入水(30ml),用EtOAc(20ml)萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后，過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(自動純化裝置，正己烷:EtOAc=90:10-60:40)純化，由此得到白色結晶形式的1-乙酰基-4-(5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基}二氫吲哚(56.8mg)。實施例16在0。C向4-(5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4-碌、二唑國3國基}-lH-吲哚(80mg)的DMF(0.80ml)溶液中力口入60%NaH(8.7mg),在室溫下攪拌0.5小時。在0。C加入甲石黃酰氯(21.1|il)，在室溫下攪拌3小時。向反應溶液中加入水(30ml),用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將濾液用硅膠柱色譜法(自動純化裝置，氯仿:CH3OIW00:0-98:2)純化，由此得到白色固體形式的l-(甲基磺酰基)-4-{5誦[3曙(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4-鳴二峻-3畫基}國lH-舊(15.6mg)。實施例17使4-(5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基)苯基]-l,2，4-p惡二唑-3-基)-lH-p引咮(100mg)溶解于DMF(l.Oml)中，在0。C加入60%NaH(10.9mg),在室溫下攪拌0.5小時。在0。C加入甲基碳酰氯"勿1x夕口i;k力一求卑一卜)(26.3|il),在室溫下攪拌3小時。向反應溶液中加入水(30ml),用EtOAc(20ml)萃取3次，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04千燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(自動純化裝置，氯仿:CH3OH400:0-98:2)純化，由此得到白色固體形式的4-{5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-吲哚-l-曱酸甲酉旨(98.6mg)。實施例18向3_。畫(5_[3國(三氟曱基)-4-(2,2,2曙三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4-。惡二唑-3-基}-111-苯并咪唑-2-基)丙酸(23.5mg)的二氯曱烷溶液(0.7ml)中加入數滴草酰氯(O.Olml)和DMF,在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，除去溶劑和試劑。在殘渣的THF溶液中加入NH40H后再攪拌1小時。向反應液中加入飽和NH4C1水溶液，用EtOAc萃取。將有機層用無水MgS04干燥，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH3OIW0:l)純化，得到無色粉末。向該無色粉末的EtOAc溶液中加入4N-HC1的EtOAc溶液。濃縮反應混合物，將殘渣用IPE粉末化、洗滌，得到淡黃色粉末形式的3-(5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)-1&苯并咪唑-2-基)丙酰胺鹽酸鹽。實施例19向(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2，2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-l，2,4-p惡二唑-3-基)誦lH-p引哚誦l國基)乙酸(150mg)和HOBt(65mg)的DMF(1,5ml)溶液中，在0。C加入EDCI-HC1(69mg)，在室溫下攪拌1小時。再冷卻到0。C，加入l-吡啶-2-基曱胺(39mg)。在室溫下攪拌15小時。向反應溶液中加入飽和NaHC03水溶液使反應停止。用EtOAc萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌。用無水MgS04干燥后過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH3OH400:0-95:5)純化，得到白色固體形式的N-(吡啶-2-基甲基)-2-(4曙{5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-l-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4-碌、二唑-3-基}-lH-P引咮-l-基)乙酰胺(157.8mg)。在室溫下向N-(吡啶-2-基甲基)-2-(4-(5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-1,2，4-。惡二唑-3-基}-lH-吲哚-l-基)乙酰胺(120mg)的二氯甲烷溶液(2.4ml)中滴加10當量的4MHCl/二-惡烷，攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，用IPE粉末化、洗滌。濾取所得到的固體，干燥，得到白色固體形式的N-(吡啶-2-基曱基)-2-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4國p惡二哇陽3-基}-lH-卩引味-l-基)乙酰胺鹽酸鹽(126mg)。實施例20向[4-(5-{3畫(三氟曱基)-4-[(1S)畫2,2,2畫三氟畫1畫曱基乙氧基]苯基)-l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酸(100mg)的DMF溶液(lml)中加入CDI(39mg),30分鐘后加入曱磺酰胺(23mg)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氬嘧啶并[l,2-a]氮雜萆(37mg),在室溫下攪拌15小時。向反應混合物中加入水，使反應停止。用EtOAc萃取，將所得到的有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅月交柱色i普法(氯仿:CH3OH400:0-90:10)純化，得到白色固體形式的N畫(曱磺酰基)國2-[4畫(5-{3-(三氟甲基)誦4-[(1S)國2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基]苯基)-1,2,4-碌二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酰胺(56.4mg)。實施例21在0。C將POCl3(158,)滴加到DMF溶液(4ml)中。升溫到室溫后攪拌0.5小時。接著再在0°。加入4-(5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-IH國吲咮(500.0mg)的DMF溶液(lml),在室溫下攪拌15小時。冷卻到0。C后，向反應溶液中加入1MNaOH水溶液，調節pH=9~10。在100。C將該溶液攪拌1小時。放冷后，向反應溶液中加入水(30ml)，用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(自動純化裝置，正己烷:EtOAc-90:10-70:30)純化，由此得到白色固體形式的4-(5-[3-(三氟曱基)_4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4-。惡二唑-3-基}-IH國p引咮-3-甲醛(456.7mg)。實施例22在室溫下向5-[3-(1H-苯并咪唑-6-基)-l,2,4-p惡二唑-5-基]-2-(2,2,2-三氟-l-曱基乙氧基)苯曱醛(83mg)、磷酸二氫鉀(421mg)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)的tBuOH(2ml)和水(0.5ml)的混合溶液中加入亞氯酸鈉(187mg)。在室溫下將反應混合液攪拌3小時后，用水(10ml)稀釋，用EtOAc(20ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后，過濾，將濾液濃縮。向殘渣的二o惡烷溶液中加入4NHCU二鳴烷溶液，濃縮。將所產生的粉末用IPA(10ml)重結晶，由此得到白色粉末形式的5-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-l,2,4-P惡二唑-5-基]-2-(2,2,2-三氟-l-曱基乙氧基)苯曱酸-鹽酸鹽(80mg)。實施例23向2-[2-(甲硫基)乙基]-5國(5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4--惡二唑-3-基}-lH-苯并咪唑(400mg)的二氯甲烷(8.0ml)溶液中加入mCPBA(534mg),在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入Na2S203水溶液，攪拌1小時。將反應液用EtOAc萃取3次，合并有機層，用無水MgS04干燥，過濾后濃縮。將殘渣用珪膠色譜法(氯仿:CH3OH-10:l)純化，得到黃色油狀物質。使其溶解于EtOAc,加入4M-HCl/EtOAc溶液，濃縮。將殘渣用IPE洗滌，得到淡黃色粉末形式的2國[2國(曱磺酰基)乙基]-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4--惡二唑-3-基}-lH-苯并咪唑鹽酸鹽(146mg)。實施例24向2國丁畫3-烯-l-基誦5誦{5國[3-(三氟甲基)畫4國(2,2,2-三氟-1國曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-苯并咪唑(200mg)的丙酮(4ml)和水(lml)的反應混合物中，加入四氧化鋨(51mg)和4-曱基嗎啉4-氧化物(94mg),攪拌一晚。將反應混合物過濾，向濾液中加入碌u代碌u酸鈉水溶液，攪拌1小時。用氯仿萃取，將有機層濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-CH30H)純化，向濃縮后得到的無色粉末中加入HC1的乙醇溶液，使其溶解后，濃縮。將殘渣用二異丙基醚粉末化，洗滌，得到4-(5畫{5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]國1,2,4-P惡二唑-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)丁烷-l,2-二醇鹽酸鹽U02.3mg)。實施例25向3_(4-(5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-P惡二唑-3-基)-2,3-二氳-lH-卩引咪-l-基)丙酰胺(100mg)的氯仿(lml)溶液中，加入二氧化錳(67.6mg)，回流15小時。將反應溶液放冷至室溫，通過硅藻土過濾除去二氧化錳。將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿:CH3OH二100:0-90:10)純化，得到3-(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-P引咮-l-基)丙酰胺(46.3mg)。實施例26向4國{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4-魂二唑-3-基}-lH-卩引咮(100mg)的AcOH(3ml)溶液中一點一點地加入氰基硼酸鈉(29mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋后，用lMNaOH水溶液調成堿性，用EtOAc萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，濃縮濾液，將殘渣用硅膠柱色譜法(正己烷:EtOAc二90:10-75:25)純化，用正己烷洗滌，由此得到淡黃色固體形式的4-{5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)二氫吲哚(90mg)。實施例27在CTC向5-[3-(1H-苯并咪唑-6-基)-1,2,4-惡二唑-5-基]-2-(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基)苯曱醛(80mg)的乙醇(3ml)溶液中加入NaBH4(9mg)。在室溫下攪拌0.5小時后，加入飽和NH4C1溶液(10ml),用EtOAc(20ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后，過濾，將濾液濃縮。向殘渣(78mg)的二p惡烷溶液中加入4MHC1/二p惡烷溶液，濃縮。將所產生的粉末用IPA(10ml)進行重結晶，由此得到白色粉末形式的[5-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-1,2,4-碌、二唑-5-基]-2-(2，2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]甲醇-鹽酸鹽(70mg)。實施例28將5-甲基-6-(5-[3-三氟)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)咪唑并[l,2-a]吡啶(120mg)和NCS的THF/EtOH(1/1)溶液在8(TC攪拌過夜。將濃縮后得到的殘渣用硅膠柱色譜法(CH30H/氯仿，從0到5%)純化，得到淡黃色固體形式的3-氯-5-曱基國6國{5誦[3-(三氟甲基)畫4畫(2,2,2畫三氟國1國甲基乙氧基)笨基]國1,2,4國p悉二哇國3國基}咪唑并[l,2畫a]p比啶(45mg)。實施例29向5畫(5國[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-碌、二唑-3-基}咪唑并[l,2-a]吡啶(150mg)的乙醇溶液中，在室溫下加入NCS(67mg),在80。C攪拌15小時。向反應溶液中加入水后，用EtOAc萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。用硅膠柱色譜法(正己烷:EtOAc二90:10-75:25)純化，得到白色固體形式的3-氯-5-{5-[3-(三氟曱基)-4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)咪唑并[l,2-a]吡啶(110.4mg)。在室溫下向3-氯-5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4-碌二唑-3-基}咪唑并[l,2-a]吡啶(100mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加10當量的4MHC1/二p惡烷。在室溫下攪拌1小時后，減壓濃縮。用二異丙基醚粉末化，洗滌后進行濾取，得到白色固體形式的3-氯_5-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-1,2,4畫魂二唑-3-基}咪唑并[l,2-a]吡啶鹽酸鹽(102.6mg)。實施例30將1-(2-{[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧{乙基)-4-(5-[3-(三氟甲基)誦4國(2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基)苯基]-l，2,4-噁二唑-3-基)-lH-吲哚(60mg)溶解于THF(1.2ml)中，在0。C加入TBAF(150|xl),在室溫下攪拌3.0小時。向反應溶液中加入水(30ml),用EtOAc(20ml)萃取3次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水MgS04干燥后過濾，將濾液濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(自動純化裝置，氯仿CH3OH=100:0-90:10)純化，由此得到白色固體形式的2-(4-{5-[3-(三氟曱基)-4-(2，2,2-三氟-l-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基)乙醇(36.5mg)。實施例31向4畫([4畫(5-(3國(三氟甲基)畫4畫[(1S)-2,2,2國三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酰基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(70.7mg)的二氯曱烷(lml)溶液中，滴加10當量的4MHCl/二魂烷，在室溫下攪拌3小時。5小時后，將反應溶液濃縮。加入二異丙基醚析出白色固體。用IPE洗滌白色固體，得到淡紅色固體形式的1-(2-氧代-2-哌嗪-1國基乙基)-4-(5畫{3畫(三氟甲基)-4-[(1S)國2，2,2國三氟隱1誦甲基乙氧基]苯基}-1,2,4-a惡二唑-3-基)-lH-吲哚鹽酸鹽(58.9mg)。在以下的表中給出實施例化合物的結構式。Ex:實施例序號。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表56]<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>[表57]<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>[表59]<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>[表60]<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>[表61]<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>[表62]<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>[表63]<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>[表64]<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>[表65]<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表66]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>[表69]<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>[表72]<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>[表73]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表76]<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>表77<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>[表81]<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>權利要求1.式(I)所示的化合物或其制藥學上允許的鹽，[化16][式中的符號表示以下的含義A環為[化17]或X是單鍵、-CH2-、-NR3-、-O-、-S-、-S(＝O)-、或-S(＝O)2-；R1表示-H；鹵素；芳基；雜芳基；(C3-C8)環烷基；(C3-C8)環烯基；(C3-C8)雜環烷基；或者可以具有鹵素、-CONH2、芳基或(C3-C8)環烷基作為取代基的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基；R2表示-CN、-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)H、鹵素；或者可以被鹵素或-OH取代的(C1-C6)烷基；R3表示-H；R3可以與R1和氮原子一體化而形成嗎啉代、1-吡咯烷基或3，4-脫氫哌啶-1-基；其中，-X-為單鍵時，R1與R2可以一體化而形成5元環，并且，可以具有(C1-C6)烷基作為取代基；R4表示下述的環，其中，來自環的結合鍵中的任一個與噁二唑環結合；[化18]或R5表示-H；可以被選自-CN、-C(＝O)NRXRY、-NHRX、-SRX、-S(＝O)2RX、和-ORX中的一個以上基團取代的(C1-C6)烷基(將其定義為R0-(C1-C6)烷基)；R0-(C1-C6)烷基-O-；R0-(C1-C6)烷基-C(＝O)-；R0-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-；R0-O-(C1-C6)烷基-；R0-C(＝O)-(C1-C6)烷基-；R0-S(＝O)2-(C1-C6)烷基-；(C2-C6)烯基-；-C(＝O)H；-ORX；-S(＝O)2RX；鹵素；＝O；-NRXRY；-C(＝O)NRXRY；RX和RY可以相同也可以不同，表示-H；可以被-OH、保護基團保護的-NH2或可以被雜芳基取代的(C1-C6)烷基；此外，RX可以與RY和氮原子形成(C3-C8)雜環烷基]。2.式(II)所示的權利要求1所述的化合物或其制藥學上允許的鹽，3.如權利要求2所述的化合物或其制藥學上允許的鹽，其中，R:是可以具有卣素作為取代基的(CrC6)烷基。4.如權利要求2所述的化合物或其制藥學上允許的鹽，其中，R:是-CN、卣素；或可以被卣素或-OH取代的(d-C6)烷基。5.如權利要求2所述的化合物或其制藥學上允許的鹽，其中，R:[化19]是-H;或可以被一個以上-C(=0)NRXRY取代的(CrC6)烷基。6.如權利要求2所述的化合物或其制藥學上允許的鹽，其中，X是單鍵、-CH2-、或-O-。7.如權利要求2所述的化合物或其制藥學上允許的鹽，其中，R4是下述的環，來自114的環的結合鍵中的任一個與碌、二唑環結合，8.從下述中選擇的化合物5畫(5-。-(三氟甲基)4-[(1S)-2,2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-lH-苯并咪唑鹽酸鹽；5-(5-{3-(三氟曱基)-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-苯并咪唑鹽酸鹽；6-{5-[3-溴國4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基)苯基]-1,2,4-。惡二唑-3-基)-lH-苯并咪唑鹽酸鹽；5-{5-[4-苯氧基-3-(三氟曱基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基HH-苯并咪唑鹽酸鹽；2畫(4-{5-[3-(三氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基卜lH-巧l咮-l-基)乙酰胺；4-{5國[3畫(三氟曱基)國4誦(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4-碌二唑-3-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽；6誦{5-[3-(二氟甲基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-l,2,4國p惡二唑-3-基)-lH-苯并咪唑鹽酸鹽；2國(4-{5-[3誦氯-4畫(2,2,2曙三氟-l國甲基乙氧基)苯基]國l,2,4-噁二唑國3-基)-lH-。引咮-l-基)乙酰胺；2-(4-{5-[4-環戊基-3-(三氟甲基)苯基]-l,2,4-碌、二唑-3-基)-lH-吲、朱-l-基)乙酰胺；、2畫[4國(5-{3-(三氟曱基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-曱基乙氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酰胺；[化20]2國[4-(5-{4國[2-氟畫1畫(氟甲基)乙氧基]-3畫(三氟甲基)苯基}-1,2,4-魂二唑-3-基)-lH-p引哚-l-基]乙酰胺；2畫(4國{5畫[3-氰基-4-(2,2，2曙三氟-l-甲基乙氧基)苯基]國1,2,4陽<#二唑-3-基)-lH-吲咮-l-基)乙酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-[4-(5-{3-(三氟曱基)-4-[(1S)-2,2,2-三氟國1-曱基乙氧基]苯基}-1,2,4-碌、二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酰胺；2國[4-(5-{5-氯-6-[(1S)-2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基]吡啶-3-基卜l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-P引咮-l-基]乙酰胺；2-[4-(5-{5-氯-6-[2-氟畫1國(氟曱基)乙氧基]吡啶-3-基}-1，2,4-碌、二哇-3-基)-lH-口引咮-l-基]乙酰胺；2國[4誦(5-{3-氯畫4畫[2國氟-1-(氟曱基)乙氧基]苯基}畫1,2,4誦鳴二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酰胺；2-[4-(5-{3-曱基-4畫[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-lH-卩引咮-l-基]乙酰胺;2畫(4-{5-[4-異丙基-3-(三氟甲基)苯基]-l,2,4-p惡二唑-3-基HH國吲咮-l-基)乙酰胺；2-{4-[5-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-鳴二唑-3-基]-111-吲哚-1-基}乙酰胺；N-(2曙羥基乙基)誦2-[4-(5匿{3-曱基-4畫[(1S)-2,2,2畫三氟畫l-甲基乙氧基]苯基}-1,2,4-碌、二唑-3-基)-lH-吲哚-l-基]乙酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(4-{5-[4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-l,2,4』惡二唑-3-基)-lH-吲咮-l-基)乙酰胺；2-[4-(5-{3-氯-4-[2-氟國1國(氟甲基)乙氧基]苯基}-1,2,4-"惡二唑-3-基)-lH-吲咮-l-基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺。9.藥物組合物，其以權利要求1~8中任一項所述的化合物為有效成分。10.如權利要求1-8中所述的任一種化合物，其用于人或動物的器官/組織移植時的排斥、自身免疫疾病、多發性硬化癥、風濕病、牛皮癬、哞喘、特應性、阿爾海默氏病、腫瘤、或白血病的治療和/或預防。11.藥物，其含有權利要求1~8中所述的任一種化合物作為活性成分。12.藥物，其含有制藥上允許的載體或賦形劑，并含有權利要求1~8中所述的任一種化合物作為活性成分。13.如權利要求1~8中任一項所述的藥物組合物，其是S1P!激動劑。14.通過給予權利要求1-8所述的任一種化合物對如下疾病進行治療和/或預防的方法，所述疾病為人或動物的臟器/骨髓/組織移植時的排斥或移植物抗宿主病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、腎病變綜合癥、腦膜炎、重癥肌無力、胰腺炎、肝炎、腎炎、糖尿病、哮喘、特應性皮炎、炎癥性腸疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、癌、或白血病。15.權利要求1~8中所述的任一種化合物在制備治療和/或預防如下疾病的藥物中的用途，所述疾病為人或動物的臟器/骨髓/組織移植時的排斥或移植物抗宿主病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、腎病變綜合癥、腦膜炎、重癥肌無力、胰腺炎、肝炎、腎炎、糖尿病、p孝喘、特應性皮炎、炎癥性腸疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、癌、或白血病。16.權利要求1~8所述的任一種化合物用于治療和/或預防如下疾病的用途，所述疾病為人或動物的臟器/骨髓/組織移植時的排斥或移植物抗宿主病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、腎病變綜合癥、腦膜炎、重癥肌無力、胰腺炎、肝炎、腎炎、糖尿病、哮喘、特應性皮炎、炎癥性腸疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、癌、或白血病。17.藥物組合物，其含有權利要求1~8所述的任一種化合物，所述化合物能夠用于治療和/或預防如下疾病人或動物的臟器/骨髓/組織移植時的排斥或移植物抗宿主病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、腎病變綜合癥、腦膜炎、重癥肌無力、胰腺炎、肝炎、腎炎、糖尿病、哞喘、特應性皮炎、炎癥性腸疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、癌、或白血病。全文摘要本發明提供一種具有優異的S1P₁激動劑作用，作為臟器、骨髓或組織移植時的排斥反應或者自身免疫疾病等的預防和/或治療劑的有效成分是有用的化合物。本發明化合物由于具有S1P₁激動劑作用，因此作為如下疾病的治療劑或預防劑的有效成分是有用的，所述疾病為因不希望的淋巴細胞浸潤而引起的疾病，例如臟器、骨髓或組織的移植物排斥或移植物抗宿主病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、腎病變綜合癥、腦膜炎、重癥肌無力、胰腺炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、哮喘、特應性皮炎、炎癥性腸疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷等自身免疫疾病或炎癥性疾病，以及因細胞異常增殖或集聚而引起的疾病，如癌、白血病等。文檔編號A61K31/4353GK101415702SQ200780011668公開日2009年4月22日申請日期2007年4月2日優先權日2006年4月3日發明者井谷弘道,今田直,原田博規,寶方達昭,服部和之,森田真正,津津美秀雄,藤田和也,阿部義人申請人:安斯泰來制藥有限公司