治療抑郁癥的新治療組合的制作方法

專利名稱：治療抑郁癥的新治療組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用于治療或預防抑郁癥的化合物的治療組合，涉及含有這 類組合的藥物組合物，并涉及它們在治療或預P方抑郁癥中的用途。
背景技術：
在世界范圍內5-10%的成年人患有抑郁癥。甚至更多的人經歷過與抑 郁癥相關的心境障礙如精神抑郁癥、季節性情感障礙和產后抑郁癥、雙相性 精神障礙、焦慮癥、創傷后應激障礙、驚恐癥和強迫癥。
與抑郁癥相關的社會經濟代價和個體與家庭的人力代價是巨大的。在 坤皮i貪斷為抑郁癥后的15個月時間內，與那些沒有抑郁癥的人相比抑郁癥患 者死亡的可能性高4倍。幾乎60%的自殺根源在于重癥抑郁，因抑郁癥而 在精神病醫院入院治療的人中有15。/。最終自殺。參見Nierenberg，爿w / Affl朋g 7 (11 Suppl): S353-66, 2001。單在美國，在1990年估計抑郁癥 的經濟代價超過440億美元。世界衛生組織估計重癥抑郁在世界范圍內是 傷殘調整壽命年(disability-adjusted life years)損失的第四個最重要的原 因，到2020年將是第二個最重要的原因。
有多種藥理學物質可用于治療抑郁癥。通過4吏用血清素再攝取抑制劑 (SRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NERI)、血清素-去甲腎上腺素再攝取 雙重抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAQI)、磷酸二酯酶-4 (PDE^抑制劑或其它化合物已經荻得了重大的成功。但是，即使有這些可用的選擇， 許多患者仍然對治療沒有響應或只部分響應。此外，這些物質中有許多顯 示出活性的延遲作用，以致于患者必須在治療數周或數月后才收到益處。
大部分目前可用的抗抑郁藥需要2-3周或更長的時間才能引起響應。
傳統的治療還可能具有明顯的副作用。例如，超過三分之一的使用SRI 的患者發生性功能障礙。其它成問題的副作用包括胃腸道紊亂(經常表現為 惡心和偶然的嘔吐)、激動、失眠、體重增加、糖尿病發作、心率校正間期
(QTc)延長、粒細胞缺乏(agranylocytosis)等。還患有精神病性精神障礙(例 如精神分裂癥)的抑郁癥患者有時還發生錐體外副作用。這些副作用常常妨 礙患者遵從他們被推薦的治療方案。
仍然需要開發用于治療抑郁癥和/或其它心境障礙的改進的療法。
發明概述
本發明提供了用于治療抑郁癥的新的組合治療。具體而言，本發明證 明5HT2C激動劑或部分激動劑與一種或多種抗抑郁藥的組合可用于治療患 有或易于罹患抑郁或相關心境障礙的患者。因此，本發明尤其是提供了某 些藥物組合、含有這類組合的藥物組合物和用這類組合或組合物治療患有 或易于罹患抑郁癥或相關心境障礙的患者的方法。
附圖簡要說明


圖1顯示了單獨的或與帕羅西汀組合的化合物1在懸尾試驗(tail suspension test)中的作用。
本發明某些實施方案的詳細描述 本發明包括5-HT2C受體激動劑可以在治療或預防抑郁癥或其它心境 障礙中與一種或多種抗抑郁藥有效組合使用的發現。具體而言，本發明令
人吃驚地發現，在抑郁癥或其它心境障礙的治療中，5-HT2c受體激動劑或 部分激動劑與 一種或多種抗抑郁藥的組合在副作用如性功能障礙不增加的情況下表現出增加的功效。因此，本發明的一個方面提供了包含5-HT2C 受體激動劑或部分激動劑和一種或多種抗抑郁藥的組合物。
在某些實施方案中，本發明提供了用于治療抑郁癥或其它心境障礙的 式I的5-HT2C受體激動劑或部分激動劑或其可藥用的鹽與一種或多種抗抑 郁藥的組合
其中
^表示單鍵或雙鍵； n是l或2j m是0或1;
W和i^各自獨立地是閨素、-cn、 -r、 -or、 -<:1_6全氟代烷基或-0<:1_6
全氟代烷基；
各r獨立地是氬或d_6烷基；
W和r"與它們所鍵合的碳原子一起形成飽和或不飽和的4-8元環，其 中所述環任選地被1-3個獨立地選自鹵素、-r或or的基團取代；且 r5和r6各自獨立地是-r。
在一些實施方案中，本發明的組合可治療頑固性抑郁癥(即對傳統治療 沒有響應的抑郁癥)。或者或另外地，本發明的組合可在具有起效更快的益 處和/或副作用更少的情況下用于治療抑郁癥。在某些實施方案中，本發明 的組合可在性功能障礙水平降低的情況下用于治療抑郁癥。在另一些實施 方案中，本發明的組合可用于治療抑郁癥和預防發生性功能障礙。 丄4^^5-flT2c憂沐^動浙
本發明利用式I的5-HT2C受體激動劑或部分激動劑或其可藥用的鹽與 一種或多種抗抑郁藥組合來治療抑郁癥或其它心境障礙<formula>formula see original document page 13</formula>其中
=^表示單鍵或雙鍵；
n是1或2; m是0或1;
W和I^各自獨立地是卣素、-CN、 -R、 -OR、 -d-6全氟代烷基或-Od-6
全氟代烷基；
各R獨立地是氬或d.6烷基；
W和W與它們所鍵合的碳原子一起形成飽和或不飽和的4-8元環，其 中所述環任選地被l-3個獨立地選自卣素、-R或OR的基團取代；且 R5和R6各自獨立地是-R。
本文所用的術語"烷基"包括但不限于直鏈和支鏈，如甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基。
本文所用的術語"鹵素"或"鹵代"是指氯、溴、氟或碘。
本文所用的術語"全氟代烷基"是指其中所述烷基上的每一個氫原子 均被氟原子代替的本文所定義的烷基。該類全氟代烷基包括-CF3。
本文所用的術語"有效量"和"治療有效量"是指當施用于個體時可 有效治療、預防、延遲患者所患病癥或降低患者所患病癥的嚴重程度的化 合物或組合的量。具體而言，本發明的治療有效量AA以治療、預防抑郁 癥的至少一種癥狀或延遲抑郁癥的至少一種癥狀的開始或者改善抑郁癥的 至少一種癥狀的量。
術語"可藥用的鹽"是指用有機酸或無機酸例如乙酸、乳酸、檸檬酸、 肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、 草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲M酸、水楊酸、苯甲酸或類似的已知的可接受的酸處 理式I化合物得到的鹽。在某些實施方案中，本發明提供了式I化合物的 鹽酸鹽。
本文所用的術語"患者"是指哺乳動物。在某些實施方案中，術語"患 者"是指人。
本文所用的術語"施用"是指向患者直接施用化合物或組合物或者向 患者施用化合物的前藥衍生物或類似物，其將在患者體內形成等價量的活 性化合物或物質。
上文所定義的或在本文所述的類或亞類中定義的式I化合物對腦血清
素受體的2C亞型具有親和性和激動劑或部分激動劑活性。 2.舉辨^^合參殆澥迷.'
在某些實施方案中，=^表示單鍵。在另一些實施方案中，=^表示雙
在某些實施方案中，式I中的W基團是R、 OR、鹵素、氰基或-Cw 全氟代烷基。在另一些實施方案中，式I中的Ri基團是氫、鹵素、氰基、 -OR,其中R是Cw烷基或三氟甲基。根據另一個實施方案，式I中的R1 基團是氫。
在某些實施方案中，式I中的R"基團是R、 OR、鹵素、氰基或-C" 全氟代烷基。在另一些實施方案中，式I中的W基團是氫、鹵素、氰基、 -OR,其中R是氫、d-3烷基或三氟甲基。根據另一個實施方案，式I中 的W基團是氫。
根據本發明的一個方面，式I中的W和W基團中至少一個是-OH。 根據本發明的另一個方面，式I中的Ri和I^基團均是-OH。
根據另一個實施方案，式I中的W和I^基團各自是氫。根據又一個 實施方案，式I中的R5和I^基團各自是氫。
如上面一般性定義的那樣，式I中的W和W基團一起形成飽和或不 飽和的4-8元環，其中所述環任選地被1-3個獨立地選自囟素、-R或OR 的基團取代。根據一個實施方案，式I中的113和R"基團一起形成飽和或不飽和的5-8元環，其中所述環任選地被l-3個獨立地選自面素、-R或OR 的基團取代。在某些實施方案中，式I中的113和114基團一起形成飽和或 不飽和的5-6元環，其中所述環任選地被l-3個獨立地選自卣素、-R或OR 的基團取代。該4-8元(優選5-8元，更優選5-6元)環優選地是碳環。該4-8 元(優選5-8元，更優選5-6元)環優選地是飽和的。但是，如果該4-8元(優 選5-8元，更優選5-6元)環是不飽和的，則其不飽和度可以是烯烴性的或 芳族的。
如上面一般性定義的那樣，n是l或2。因此，本發明提供了式I-a和 I-b的化合物
或其可藥用的鹽，其中m、 R1、 R2、 R3、 R4、 115和議6各自如上文式1化 合物中所定義和如上文和本文的類和亞類中所述。
如上面一般性定義的那樣，m是0或1。因此，本發明提供了式I-c 和I-d的化合物
I-d
或其可藥用的鹽，其中n、 r1、 r2、 r3、 r4、 rS和F^各自如上文式I化
合物中所定義和如上文和本文的類和亞類中所述。
在另一些實施方案中，n是l， m是l，式I中的R"和I^基團一起形 成飽和的5-元環，并且所述化合物是式II的化合物或其可藥用的鹽，其中R1、 R2、 RS和I^各自如上文式I化合物中所定義 和如上文和本文的類和亞類中所述。
根據本發明的另一個方面，提供了其中n是l、 m是0且式I中的R3 和R"基團一起形成飽和的5-元環的化合物，并且所述化合物是式III的化 合物
<formula>formula see original document page 16</formula>
或其可藥用的鹽，其中R1、 R2、 115和議6各自如上文式1化合物中所定義 和如上文和本文的類和亞類中所述。
本發明的化合物含有不對稱碳原子，從而產生立體異構體，包括對映 異構體和非對映異構體。因此，本發明涉及所有這些立體異構體，并且涉
及立體異構體的混合物。在本申請的各處，在沒有給出不對稱中心的絕對 構型的情況下，本發明的產物名稱涵蓋各個立體異構體以及立體異構體的 混合物。
根據另一個方面，本發明提供了式I-e或I-f的化合物或其可藥用的鹽，其中n、 m、 r1、 r2、 r3、 r4、 r5和r6各自如上文式I 化合物中所定義和如上文和本文的類和亞類中所述。
在某些實施方案中，本發明提供了式IV或V的化合物
或其可藥用的鹽，其中R1、 R2、 RS和I^各自如上文式I化合物中和如上 文和本文所述的類和亞類中所定義。
在優選對映異構體的情況下，在一些實施方案中其可以被以基本上不
含相應對映異構體的形式被提供。因此，基本上不含相應對映異構體的對 映異構體是指通過分離技術分開的或分離的或者以不含相應對映異構體的
形式制備的化合物。本文所用的"基本上不含"意指化合物由顯著更高比 例的一種對映異構體組成。在某些實施方案中，化合物由至少約90重量％ 的優選的對映異構體組成。在本發明的另一些實施方案中，化合物由至少 約99重量。/。的優選的對映異構體組成。優選的對映異構體可以通過本領域 技術人員已知的任何方法(包括手性高壓液相色鐠法(HPLC)以及手性鹽的 形成和結晶)從外消旋混合物中分離出或者可以通過本文所述的方法制備。
Interscience， New York, 1981); Wilen， S.H.等人，7WmW訓33:2725 (1977); Eliel, E丄.iS^/^oc/re附/s^j 。/ Ccw6卵(McGraw-Hill,NY， 1962); Wilen， S.H. 7^/es 及柳/v/"g々e贈朋rf O^ftW及柳/W/麵 第268頁(E.L. Eliel編輯，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
在下面的表1中列出了可用于本發明的方法的舉例性化合物。
表l.式I的舉例性化合物 2-溴-4,5，6，7，9，9a，10,ll，12，12a-十氫環戊烷并lc[l，4二氮雜萆并6，7，l-f:/喹 啉；
2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并[c[l，4j 二氮雜萆并 [6，7，1-,7|會啉；
2-氯-4，5,6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并lc[l，4]二氮雜萆并6，7，l-i;/喹 啉；
2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，l l，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并Ml，引二氮雜革并6，7,1-,〉1奮啉；
2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并cl，4二氮雜萆并6，7,l-iJI 會啉；
2-甲氧基-4,5，6，7，9，9a，10，ll，12,12a-十氫環戊烷并Wl，41二氮雜萆并6，7，l-切 會淋；
l-氟-4,5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并cll，41二氮雜萆并6，7，l-z〉喹 琳；
1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，ll,12,13，14，14a-十二氫環庚烷并[c1,4二氮雜革并6，7，1-別喹啉；
l-(三氟甲基)-4，5，6，7，9,9a,10，ll，12，12a-十氫環戊烷并c[l，4二氮雜萆并6，7，l-z〉'l喹啉；
l-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a,10，ll,12，12a-十氫環戊烷并[cl[l，41二氮雜萆并6，7，1-妙啉；
l-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并[cl，4二氮 雜萆并[6，7，1-W喚啉；
4，5，6，7，9,9a,10，ll，12,12a-十氫環戊烷并[cl[l，41二氮雜萆并6，7，l-別喹啉；4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并cj[l,4二氮雜萆并6，7，l-,刀 會啉；
(-)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并c[l，4二氮雜革并[6，7，l-別會啉；
(9ai ，14a5)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13,14，14a-十二氫環庚烷并[cll，4I二氮雜萆
并[6，7，l-〃會啉；
(9aS，14a及)-4，5，6，7，9，9a,10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并c〖l，4二氮雜萆 并6，7，l-喊淋；
4，5,6,7,9a,10，ll，12，13，13a-十氫-9及-l，41二氮雜革并[6,7，l-^l菲啶； 1,2，3，4,9，10-六氫-8H-環戊烷并[bl[l，4I二氮雜萆并[6，7，-hil吲哚； 1，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并bl[l，41二氮雜萆并[6，7，l-hil吲哚； (7bS，10aS)-l，2，3,4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并W[1，4二氮雜萆并 [6，7，l-叫P引咪；
(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并-[b][l，4二氮雜萆并 [6,7，l-hi吲味；
(7bR，10aR)-l，2，3，4,8，9，10,10a-八氫-7bH-環戊烷并-[bll，4二氮雜革并6，7,l-h『引味；
6畫甲基-l，2，3，4，9，10-六氫-8H-環戊烷并[b[l，4二氮雜萆并[6,7，l-hi吲哚； (2S)-(rd-7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并b1，4
二氮雜萆并6，7，l-hi吲哚；
(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并問1，4
二氮雜革并[6，7，l-hil吲哚；
(2S)-(rel-7bS，10aS)-2畫甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b[l，4二 氮雜革并[6，7，l-hil吲哚；
(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b1，4
二氮雜萆并6，7，l-hi吲哚；
(2R)-(rd-7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并bl[l，引 二氮雜萆并[6，7，l-hi]吲哚；
(2R)-(rel-7bS，10aS)畫2畫甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b[l,41二氮雜革并[6，7,l-hi吲哚；
rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并bl[l，41二氮 雜萆并[6，7，l-hi吲咪；
rel-(4S，7bS，10aS)畫4國甲基曙l，2，3，4，8,9,10,10a-八氫-7bH國環戊烷并[bl[l，4二氮 雜萆并[6，7，l-hi吲哚；
rel畫(4R，7bS，10aS)-4-甲基-l，2，3，4，8，9,10，10a-八氫-7bH-環戊坑并[b[l，4二 氮雜革并[6，7，l-hi吲哚；
9-甲基-l，2，3，4,8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b[l，4二氮雜萆并6，7，l-hi]吲 味；
(7bR，9R，10aR)-9-曱基畫l，2，3，4，8，9，10,10a-八氫-7bH陽環戊烷并[b[l，4二氮雜 萆并[6，7，l-hi丐l咮；
9，9-二曱基-l，2，3,4,8，9,10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[l，4二氮雜萆并6，7，l-hi
吲哚；
(7bR，10aR)-9,9-二甲基-l,2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[bl，4二氮 雜萆并[6，7，l-hip5l咮;和
(7bS，10aS)-9，9-二甲基-l，2，3，4，8，9,10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[bl，4二氮雜 萆并6,7，l-hi吲哚；
或其可藥用的鹽。本發明的另一個方面提供了上面^(匕合物的鹽酸鹽。
而且，本領域普通技術人員應當理解的是本文中對化合物的提及旨在 包括提及任何相關的形式如多晶型物、7jc合物等。而且，化合物可以以前 藥形式或以在制備、處理、配制、遞送過程中或在體內轉化為活性劑的其 它形式纟皮提供。
性標記形式，包括例如其中放射性標記選自3H、 "C、 14C、 18F、 1231和1251 的那些。這類放射性標記的化合物在代謝藥動學研究中和在動物和人的結 合測定中可用作研究和診斷工具。
用于本發明的式I化合物可以按照任何可使用的方法來獲得或制備， 所述方法包括在美國專利7，129，237(于2003年4月24日提交的序號為10/422,524的美國專利申請)和WO2006/052768(要求了于2004年11月5 日提交的序號為60/625,300的美國臨時專利申請的優先權)中詳細描述的 方法，將它們各自全文特此引入本文作為參考。 2.財斜
在某些實施方案中，本發明的化合物與一種或多種抗抑郁藥組合施用。 合適的抗抑郁藥包括例如血清素再攝取抑制劑(SRI)、去甲腎上腺素再攝取 抑制劑(NRI)、血清素-去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRI)、單胺氧化 酶抑制劑(MAOI)、可逆性單胺氧化酶抑制劑(RIMA)、磷酸二酯酶-4 (PDE4) 抑制劑、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、oc-腎上腺素受體拮抗 劑或包括非典型抗抑郁藥在內的其它化合物。與本發明的化合物組合施用 的另外的抗抑郁藥包括三再攝取抑制劑例DOV 216303和DOV 21947;褪 黑激素激動劑如agomelotine，超級神經遞質攝取阻斷劑(SNUBs;例如， 來自葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)和神經研究公司(Neurosearch)的 NS-2389;來自塞普拉科公司(Sepracor)的(R)-DDMA)，和/或P物質/神經 激肽受體拮抗劑(例如，來自默克公司(Merck)的阿瑞吡坦 (aprepitant)/MK-869;來自諾華公司(Novartis)的NKP-608;來自輝瑞公司 (Pfizer)的CPI-122721;來自羅氏公司(Roche)的R673;來自武田公司 (Takeda)的TAK637;和來自葛蘭素史克公司的GW-97599)。
與本發明的化合物組合施用的另 一類抗抑郁藥是去甲腎上腺素能和特 異性血清素能抗抑郁藥(NaSSA) 。 NaSSA的一個合適的實例是 mirtazepine。
可用在本發明中的合適的NRI包括叔胺三環類和仲胺三環類。叔胺三 環類的合適的實例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、米帕明(參見美國 專利2,554,736 ，將其全文可1入本文作為參考)和曲米帕明以及它們的可藥用 鹽。仲胺三環類的合適的實施例包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、 去甲替林和普羅替林以及它們的可藥用鹽。
可用在本發明中的另 一種NRI是瑞波西汀(EdronaxTM; 2-[.a.-(2-乙氧 基)苯氧基-千基]嗎啉，其通常以外消旋物的形式被施用；參見美國專利4,229,449，將其全文引入本文作為參考)。
與本發明的化合物組合施用的合適的SSRI包括西酞普蘭(l-[3-(二甲 氨基)丙基H4-氟苯基)-l，3- 二氫-5-異苯并呋喃甲腈；參見美國專利 4,136,193; Christensen等人，/ 尸Aaf附flco/. 41:153， 1977; Dufour等 人，/wt C7fVi.戶5^c/ro/ /ifli7iiflfCo/. 2:225, 1987; Timmerman等人，幼zV/" 239， 將其各自全文引入本文作為參考)；氟西汀(N-甲基-3-(對-三氟甲基苯氧 基)-3-苯基丙基胺，其以鹽酸鹽形式和以其兩種異構體的外消旋混合物形式 上市銷售；參見例如美國專利4,314,081; Robertson等人，/. C&附. 31:1412,1988，將其各自全文引入本文作為參考)；氟西汀/奧氮平的組合； 氟伏沙明(5-曱氧基-l-4-(三氟甲基)苯基-l-戊酮0-(2-氨基乙基)將；參見美 國專利4,085,225; Claassen等人，Ar訌丄i^"wmico/. 60:505， 1977; De Wilde 等人，/ 4/)%",ve D&o/y/. 4:249,1982; Benfield等人，"wgs 32:313， 1986，將 其各自全文引入本文作為參考)；帕羅西汀(反式-(-)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環 戊烯-5-基氧基)甲基-4-(4-氟苯基)哌啶；參見美國專利3，912,743;美國專 利4，007，196; Lassen, / 47:351,1978; Hassan等人，5化/ Cffw.泡朋腳/: 19:705， 1985; Laursen等人，勿"勿ctoZ. S譜A 71:249, 1985; Battegay等人，7Ve"r印5^/^Wo/ogv 13:31， 1985,將其各自全文引入 本文作為參考)；舍曲林(18-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-]\-甲基-1-萘基胺鹽酸鹽；參見美國專利4,536,518,將其全文引入本文作為參考)；依 他普侖(參見美國專利RE34,712);以及它們的可藥用鹽。
可用在本發明中的合適的MAOI包括異卡波肼、苯乙肼、司來吉蘭 和反苯環丙胺以及它們的可藥用鹽。
可用在本發明中的合適的可逆MAOI包括嗎氯貝胺(4-氯-N-2-(4-嗎 啉基)-乙基苯甲酰胺；參見美國專利4，210，754，將其全文引入本文作為參 考)、司來吉蘭以及它們的可藥用鹽。
可用在本發明中的合適的SNRI包括文拉法辛(參見美國專利 4,535,186,將其全文引入本文作為參考；還參見美國專利5,916,923、 6,274,171、 6,403,120、 6,419,958、 6,444,708，將其各自全文引入本文作為參考)以及其可藥用的鹽和類似物，包括O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽；米 那普侖(N，N-二乙基-2-氨基甲基-l-苯基環丙烷曱酰胺；參見美國專利 4，478，836; Moret等人，iVe"w/^am1ac0/o^; 24:1211-19， 1985，將其各自全 文引入本文作為參考)；奈法唑酮(可從美國百時美施貴寶公司(Bristol Myers Squibb)和雷迪博士實驗室(Dr. Reddy Labs Inc.)獲得)；度洛西汀； 以及它們的可藥用鹽。
可用在本發明中的合適的CRF拮抗劑包括在國際專利說明書WO 94/13643、 WO 94/13644、 WO 94/13661、 WO 94/13676和WO 94/13677 中描述的那些化合物。
與本發明的化合物組合施用的合適的非典型抗抑郁藥包括丁氨苯丙 酮(WdlbutrinTM; (.+-.)-1-(3-氯苯基)-2-(1，1-二曱基乙基)氨基]-1-丙酮)、鋰、 奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦以及它們的可藥用鹽。另一個合適的非典型 抗抑郁藥是西布曲明。
可用在本發明中的特定抗抑郁藥包括但不限于阿地唑侖、丙氨苯丁酯、 阿奈螺酮、安樸定、阿米替林、阿米替林/氯氮萆的組合、阿莫沙平、阿瑞 吡坦(aprepitant)、阿替美喳、米塔扎平(azamianserin)、巴嚷普令、苯吹拉 林、二苯美侖、雙胺苯丐1咮、比培那醇、溴法羅明、丁氨苯丙酮、卡羅沙 酮、西克拉明、氰帕明、西莫沙酮、西肽普蘭、氯美醇、氯米帕明、氯伏 胺、氮革尼爾、地阿諾、地美替林、地昔帕明、O-去曱基文拉法辛、二苯 西平、度硫平、多塞平、屈昔多巴、度洛西汀、elzasonan、乙非辛、依他 匹隆、依他普侖、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、 氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、吉吡隆、咪唑克生、米帕明、吲達品、茚洛 秦、伊普吲哚、異卡波肼、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、馬普替林、 美地沙明、美他帕明、美曲吲咮、米安舍林、米那普侖、米那普林、米氮 平、嗎氯貝胺、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、nefozodine、 nemititide、 尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、去甲替林、奧替瑞林、奧沙氟生、帕羅 西汀、苯乙肼、匹那西泮、吡吲咮(pirlindone)、苯蓉啶、普羅替林、瑞波 西汀、利坦色林、羅巴佐坦、咯利普蘭、司來吉蘭、sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、舒奈吡瓊、替尼沙秦、托扎啉
酮、thymoliberin、瘞奈普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、 托莫西汀、反苯環丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、維拉必利、維拉 佐酮、維洛沙秦、維會啉、齊美利定和氯苯吡萆(zometrapine)以及它們的 可藥用鹽，和圣約翰草(St. John's wort herb)或貫葉金絲桃(Hypencuin perforatum)或其提取物。
與本發明的化合物組合施用的合適的抗焦慮藥種類包括5-HTIA激動 劑或拮抗劑(尤其是5-HT1A部分激動劑)、神經激肽受體(NK)拮抗劑(例如 沙瑞度坦和奧沙奈坦)和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。可用在 本發明中的合適的5-HTiA受體激動劑或拮抗劑特別是包括5-HTm受體部 分激動劑丁螺環酮、氟辛克生、吉吡隆和伊沙匹隆以及它們的可藥用鹽。 具有5-HT^受體拮抗劑/部分激動劑活性的化合物的實例有吲哚洛爾。新 的5HTM激動劑variza、阿奈螺酮、吉吡隆、舒奈吡瓊、MKC242、維拉 佐酮、依他匹隆和來自歐加農公司(Organon)的ORG12962;新的5HT1A 拮抗劑如羅巴佐坦；新的5-HTw激動劑如elzasonan;新的5HT2拮抗劑如 YM-992(來自田邊制藥有限公司(Yamanouchi Pharmaceuticals))和奈米非 狀(nemifitide)。
本發明使用的抗抑郁藥可以按照任何可用的方法獲得或制備。 3.岸它活^浙
本發明的組合可以進一步包括一種或多種另外的藥學活性劑。例如， 根據本發明，本發明的組合可以與一種或多種可用于治療抑郁癥或其它心 境障礙的其它活性劑聯合施用。作為替代選擇或另外地，本發明的組合可 以與一種或多種在治療存在于哺乳動物中的與哺乳動物所經歷的抑郁癥或
心境障礙相關的或不相關的任何其它癥狀或醫學病癥中具有活性的其它藥 學活性劑一起施用。這類藥學活性劑的實例包括例如抗血管生成藥、抗腫 瘤藥、抗糖尿病藥、抗感染藥、減輕疼痛的藥物、抗精神病藥、胃腸道藥 物等或它們的組合。可用于實施本發明的其它藥物包括例如通常用于增強 抗抑郁藥效果的輔助治療。這類輔助藥物可以包括例如情緒穩定劑(例如鋰、丙戊酸、卡馬西平等)；吲咪洛爾、興奮劑(例如哌甲酯、右旋苯丙胺 等)；或曱狀腺功能增強劑(thyroid augmenting agent)(例如T3);抗精神病 藥、抗焦慮藥(例如苯并二氮萆類)和/或減輕性功能障礙的藥物(例如丁螺環 酮，其也具有抗焦慮作用；多巴胺能藥物如金剛烷胺、普拉克索、丁氨苯 丙酮等)。
更完整的藥學活性劑列表可以在Medical Economics Co., Inc.， Montvale， NJ出版的Physicians' Desk Reference,第55版，2001中找到。 這些活性劑中的每一種均可與一種或多種本發明的式I化合物聯合施用。 對于大部分或所有這些活性劑而言，推薦的有效劑量和給藥方案在本領域 中是已知的；許多可以在上述的Medical Economics Co.， Inc., Montvale, NJ 出版的Physicians' Desk Reference,第55版，2001中找到。
可與本發明的組合聯合使用的特定的藥學活性劑有例如在美國專利申 請2003/0092770 、 美國專利申請2004/0029972 、 美國專利申請 2004/00220274 、美國專利申請2005/0054676或美國專利申請2005/0069936 中所討論的那些，將這些專利文獻各自全文引入本文作為參考。 4 ^"參效合參
盡管本發明的組合的活性成分可以以其化學品原料的形式被施用，但 是經常需要在一種或多種藥物制劑中提供它們。本發明的藥物制劑包含本 發明的組合以及一種或多種可藥用的載體或賦形劑，并且任選地包含其它 治療劑。
因此，本發明提供了 一種藥物組合物，其包含一種或多種式I的5-HT2C 受體激動劑或部分激動劑<formula>formula see original document page 25</formula>或其可藥用的鹽，其中:==表示單鍵或雙鍵；
n是l或2;
m是0或1;
W和W各自獨立地是卣素、-CN、 -R、 -OR、 -<:1-6全氟代烷基或-001_6 全氟代烷基；
各R獨立地是氫或d.6烷基；
W和R"與它們所鍵合的碳原子一起形成飽和或不飽和的4-8元環，其 中所述環任選地被l-3個獨立地選自囟素、-R或OR的基團取代；且
R5和R6各自獨立地是-R; 和一種或多種抗抑郁藥，其是組合制劑的形式，用于同時、分別或相繼施 用以治療患有或易于罹患抑郁癥或其它心境障礙的患者。
本發明的組合或組合物中使用的活性劑可以在相同或不同的藥物制劑 中同時施用，或相繼施用。相繼施用的時間安排可以根據需要選擇以保持 組合的有利作用，所述時間安排可以由熟練的從業人員確定。
組合的治療有效量應被理解為治療、抑制、預防或改善所討論的抑郁 癥或心境障礙的一種或多種癥狀的量。在本發明的某些實施方案中，與施 用相同量的單獨的式I化合物或抗抑郁藥相比，該組合將顯示出改進的功 效。此外，在某些實施方案中，組合的有效量產生比當以達到基本上類似 療效的劑量單獨施用抗抑郁藥時所觀察到的副作用更少的副作用。
本發明的組合中各藥物的劑量可以由醫師確定，并且將常常取決于抑 郁癥或心境障礙的具體情況以及患者的體積、年齡和響應模式。在此提供 了劑量指導。對于組合而言，應考慮組合中每種藥物的劑量指導。
一般而言，式l化合物的合適劑量為約0.5mg/天至約500mg/天；在一 些實施方案中為約1至約500mg/天。
抗抑郁藥的合適劑量可以在生產商所推薦的或文獻所^L導的范圍內。 在本發明的一些實施方案中，考慮到本發明可能達到的協同作用益處，抗 抑郁藥以生產商所推薦的范圍的低限使用，或者甚至低于該范圍。對于可 用于實施本發明的某些抗抑郁藥提供了下列指導。阿米替林通常約100-300mg/天的維持劑量； 丁氨苯丙酮約100至約300mg/天；
西酞普蘭約5至約50mg—次/天；優選約10至約30mg—次/天；
氯米帕明通常約100-250mg/天的維持劑量；
度洛西汀約1至約30mg—次/天；優選約5至約20mg—次/天；
氟西汀約1至約80mg —次/天；優選約10至約40mg —次/天；
氟伏沙明約20至約500mg —次/天；優選約50至約300mg —次/天；
米帕明通常約100-300mg/天的維持劑量；
異卡波肼通常約10-20mg/天的維持劑量；
馬普替林通常約100-200mg/天的維持劑量；
米安舍林通常約30-90mg/天的維持劑量；
米那普侖約10至約100mg—次-兩次/天；優選約M至約S0mg兩 次/天；
米氮平通常約14-45mg/天的維持劑量； 嗎氯貝胺通常約300-600mg/天的維持劑量； 奈法唑酮通常約150-300mg/天的維持劑量； 去甲替林通常約50-200mg/天的維持劑量；
帕羅西汀約20至約50mg —次/天；優選約20至約30mg —次/天； 苯乙肼通常約15-60mg/天的維持劑量；
瑞波西汀約l至約30mg， 一次至四次/天；優選約5至約30mg — 次/天；
舍曲林約20至約500mg—次/天；優選約50至約200mg—次/天； 反苯環丙胺通常約30-60mg/天的維持劑量； 曲唑酮通常約75-300mg/天的維持劑量；
文拉法辛約10至約150mg —次-三次/天；優選約25至約125mg三 次/天或約30至約200mg —次/天，例如37.5mg、 75mg或150mg —次/天。
用在本發明的藥物制劑中的有用的載體是與組合物中的其它成分相容 的。根據本發明，式I化合物可以與抗抑郁藥一起在單個藥物制劑中或在多個制劑中被施用。在采用多個制劑的情況下，每個制劑可以既包含式I 化合物，又包含抑郁藥，或者每個制劑可以只包含一種。
本發明的一種或多種式I化合物和一種或多種抗抑郁藥的組合可以方 便地是單位劑量形式的藥物制劑。方便的單位劑量制劑含有各自量為
O.lmg至lg、例如lmg至500mg的多種活性成分。通常的單位劑量可以 例如含有約0.5至約500mg或約lmg至約500mg的式14t合物。
根據本發明，藥物制劑可以被制備成"患者包(patient pack)"，其在 單個包裝中含有整個療程，例如泡罩包。在藥劑師從大批供應中分出患者 的藥物供應的情況下，患者包比傳統處方更有優勢，因為患者總是可以使 用包含在患者包中的包裝說明書，其通常在傳統處方中是不存在的。已經 表明包含包裝說明書可提高患者對醫師指示的順應性。
應當理解的是，利用帶有指導患者正確使用本發明的包裝說明書的單 個患者包或各制劑的患者包施用本發明的組合是本發明的合乎需要的另外 的特征。
根據本發明的另一方面，提供了一種患者包，其包含本發明的組合中 的至少一種活性成分和信息插頁，該信息插頁含有使用本發明的組合的說 明。
根據本發明， 一種或多種式I化合物和一種或多種抗抑郁藥的組合可 以被配制用于任何遞送方式，包括例如口服、直腸、鼻、局部(包括透皮、 口腔和舌下)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內和真皮內)施用。制 劑可以以制藥領域中眾所周知的任何方法制備，例如使用諸如Gennaro等 人，Remington's Pharmaceutical Sciences (第18版，Mack Publishing Company, 1990，尤其是參見Part 8: Pharmaceutical Preparations and theirManufacure)中所述的那些方法等方法。這類方法通常包括將一種(或 多種)活性成分與栽體混合的步驟，所述載體是一種或多種輔助成分。這類 輔助成分包括例如填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、 矯味劑和濕潤劑。
適于口服施用的制劑可以是例如離散單位，如丸劑、片劑或膠嚢劑，其各自含有預定量的活性成分；散劑或顆粒劑；溶液或混懸劑。 一種(或多 種)活性成分還可以以大丸劑或糊劑的形式存在，或者可以包含在脂質體 內。
對于口服施用，可以使用含有各種賦形劑如微晶纖維素、種檬酸鈉、 碳酸鉀、磷酸二鈣和甘氨酸以及各種崩解劑如淀粉(且優選玉米、馬鈴薯或 木薯淀粉)、海藻酸和某些復合硅酸鹽和制粒粘合劑如聚乙烯吡P各烷酮、蔗 糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，對于壓片目的而言，潤滑劑如硬脂酸 鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉常常是非常有用的。類似類型的固體組合物
還可以用作明膠膠嚢中的填充物；在這種情況下，優選的材料還包括乳糖 或奶糖以及高分子量聚乙二醇。
或者，適于口服施用的制劑可以例如以液體的形式存在。當口服施用 需要水性混懸劑和/或酏劑時，可以將一種(或多種)活性成分與各種甜味劑 或矯味劑、著色物質或染料組合，如果需要，還可以與乳化劑和/或助懸劑 以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各種類似的組合等稀釋劑組合。對 于對兒童的施用而言，液體制劑可能是特別有用的。 一般而言，當制備用 于施用于兒童的液體制劑時，希望避免或最小化醇在制劑中的使用。 用于直腸施用的制劑可以例如以栓劑或灌腸劑的形式存在。 對于胃腸外施用，可以使用 一種(或多種)治療劑在芝麻油或花生油中 或者在含水丙二醇中的溶液。如果必要，水性溶液可以被適當緩沖，液體 稀釋劑可以被制成等張的。水性溶液適合用于靜脈內注射目的。油性溶液 適合用于關節內、肌內和皮下注射目的。所有這些溶液在無菌條件下的制 備可以用本領域技術人員眾所周知的標準制藥技術容易地完成。胃腸外制 劑可以存在于單位-劑量或多-劑量容器例如密封的小瓶和安瓿中，且可以 儲存在凍干(冷凍干燥)條件下，僅需要在使用前加入無菌液體載體例如水 即可。
用于注射施用本發明的組合的優選的組合物包括包含與表面活性劑 (或濕潤劑或表面活性劑)聯合的或為乳劑(為油包水型或水包油型乳劑)形 式的一種(或多種)治療劑的那些。合適的表面活性劑特別是包括非離子表面活性劑如聚氧乙烯失水山梨醇酯(例如Tween.TM. 20， 40， 60， 80或85)和 其它失水山梨醇(例如，Span.TM. 20， 40， 60， 80或85)。含有表面活性劑的 組合物方便地包含0.05至5%的表面活性劑，優選0.1至2.5%的表面活性 劑。應當理解的是，如果必要，可以加入其它成分，例如甘露醇或其它可 藥用的介質。
可以使用可商購獲得的脂肪乳如IntralipidTM 、 LiposynTM 、 InfonutrolTM、 LiporandinTM和LipiphysanTM制備合適的乳劑。 一種(或多 種)治療劑可以被溶解在預先混合的乳劑組合物中，或者可以被溶解在油 (例如豆油、紅花油、棉子油、芝麻油、玉米油或杏仁油)和由磷酯(例如卵 磷脂、大豆磷酯或大豆卵磷脂)與水混合形成的乳劑中。應當理解的是，可 以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以調節乳劑的張力。合適的乳劑通 常含有至多20%的油，例如5至20%的油。脂肪乳優選包含0.1至 l.O.mu.m、特別是O.l至0.5.mu.m的脂肪小滴，具有5.5至8.0的pH。
用于吸入或吹入的組合物包括在可藥用水性溶劑或有機溶劑或其混合 物中的溶液和混懸劑以及散劑。液體或固體組合物可以含有上文列出的合 適的可藥用賦形劑。組合物優選通過口服或鼻呼吸途徑施用以達到局部或 全身作用。通過使用惰性氣體可以霧化在優選無菌可藥用溶劑中的組合物。 霧化的溶液可以從霧化裝置中被直接吸入，或者可以將霧化裝置連接于面 罩、帳篷或間歇性的正壓呼吸機。溶液、混懸劑或散劑組合物可以從以適 宜方式遞送制劑的裝置中施用，優選口服或鼻施用。
本發明的組合物還可以用于使用常規技術以透皮貼劑的形式施用。組 合物也可以使用例如吸收糯米紙嚢劑(absorption wafer)經由口腔施用。 5. y^途
施用本發明的組合可用于治療、預防、延遲個體患有的或個體易于罹 患的抑郁癥或其它心境障礙或減輕其嚴重性，或者用于治療、預防、延遲 抑郁癥或其它心境障礙的一種或多種癥狀或減輕其嚴重性。例如，根據本 發明， 一種或多種式I化合物和一種或多種抗抑郁藥的組合可用于治療諸 如以下障礙單次發作的或復發的重癥抑郁性障礙、情緒惡劣、抑郁性神經癥和神經癥性抑郁；憂郁型抑郁癥(melancholic depression),包括食欲缺 乏、體重減輕、失眠和早晨早醒以及精神運動阻滯；非典型抑郁癥(或反應 性抑郁癥)，包括食欲增加、睡眠過度、精神運動激動(psychomotor agitation) 或易激惹(iritability)、焦慮癥和恐怖癥、季節性情感障礙或雙相性精神障 礙或躁狂抑郁癥，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和循環 性情緒障礙。在一些實施方案中，本發明的組合用于治療抑郁癥。在一些 實施方案中，本發明的組合用于治療雙相性精神障礙。
在另 一些實施方案中，本發明的化合物可用于治療一種或多種抑郁性 障礙，如重癥抑郁癥、季節性情感障礙、情緒惡劣、物質-誘導的心境障礙、 沒有另外詳細說明的抑郁癥和對治療不顯療效的抑郁癥。
本發明的另 一個方面提供了治療 一種或多種心境障礙發作如重癥抑郁 發作、躁狂發作、混合發作和輕躁狂發作和適應性障礙如伴有焦慮和/或抑 郁心境(depressed mood)的適應性障礙的方法。
本發明的組合還可用于治療與抑郁性障礙相關的癥狀，包括軀體癥狀 如神經性疼痛和性功能障礙。其它軀體癥狀包括絕望、無助、焦慮和憂慮、 伴有或不伴有認知功能損害的客觀跡象的記憶疾患(memory complaints)、 愉快感喪失(快感缺乏)、運動減緩、易激惹和對個人護理缺乏興趣，如對 醫學或飲食方案遵從性差。
在某些實施方案中，本發明提供了治療與抑郁癥相關的性功能障礙的 方法。在另一些實施方案中，本發明提供了治療與施用血清素再才聶取抑制 劑(SRI)以治療抑^5或其它病癥相關的性功能障礙的方法。
本發明的組合可用于治療男性性功能障礙(例如男性勃起功能障礙 -MED)和女性性功能障礙(FSD)，例如女性性喚起障礙(FSAD)。
在另 一些實施方案中，本發明提供了治療一種或多種與性功能障礙相 關的障礙的方法，所述障礙包括HSDD,其以性幻想和性活動欲望的不 足和缺乏為特征；FSAD，其以持續性或復發性的不能達到或保持足夠的 潤滑-膨脹的性沖動反應至性活動完成為特征；FOD,其以正常性沖動期后 性高潮的持續性或復發性延遲或缺失為特征；性交疼痛障礙如交媾困難和陰道痙攣；和/或HSDD，其以女性沒有或幾乎沒有性欲望和沒有或幾乎沒 有性想法或幻想為特征。
令人驚奇地發現與通常用于治療抑郁癥和抑郁性障礙的其它治療劑相 比，本發明的化合物提供快速起效的作用。
作為替代選擇或另外地，本發明的組合可用于治療其它心境障礙如早 發或遲發的和具有或不具有非典型特征的情緒惡劣；早發或遲發的伴有抑 郁心境的阿爾茨海默型癡呆；伴有抑郁心境的血管性癡呆，酒精、苯丙胺 類、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片類、苯環利定、鎮靜藥、催眠藥、抗 焦慮藥等物質誘導的障礙；抑郁型分裂情感性障礙；和伴有抑郁心境的適 應性障礙。
本文所用的術語"治療，，是指逆轉、減輕、預防本文所述的抑郁癥或 其它心境障礙或其一種或多種癥狀、延遲它們的發作或抑制它們的進展。 在一些實施方案中，可以在出現一種或多種癥狀后應用治療。在另一些實 施方案中，可以在沒有癥狀的情況下施用治療。例如，治療可以在癥狀(例 如根據癥狀史和/或一種或多種其它易感因素)之前施用，或在癥狀消退后 施用，例如以預防或延遲它們的復發。
根據本發明治療的個體包括患有抑郁癥或心境障礙的那些和易于罹患 抑郁癥或心境障礙的那些。 一般而言，如果患者顯示出適當的一系列^iH人 的癥狀，則認為該患者患有抑郁癥或心境障礙。如果例如患者具有抑郁癥 或心境障礙的家族史或者帶有已知的遺傳易感特性，則認為該患者易于罹
患抑郁癥或心境障礙。如果患者在過去曾顯示出抑郁癥或心境障礙的一種 或多種癥狀或者經歷過抑郁癥或心境障礙發作，則也可以認為該患者易于 罹患所述病癥。
在一些實施方案中，本發明的組合可用于對治療不顯療效的抑郁癥。 在另一些實施方案中，當被施用以治療抑郁癥或其它心境障礙時，本發明 的組合顯示出的不希望的副作用比以達到相當程度的抑郁癥減輕的量單獨 施用抗抑郁藥后所觀察到的不希望的副作用更少。作為替代選擇或另外地， 本發明的組合表現出比單獨的抗抑郁藥更快起效的活性。本領域普通技術人員還應當理解的是，特別是考慮到抑郁癥和精神病 性精神障礙的高同時發病率，本發明的組合還可用于治療一種或多種精神 病性精神障礙或其癥狀。例如，在一些實施方案中，本發明的組合可用于 治療精神病性精神障礙或發作。例如，根據本發明， 一種或多種式I化合 物和一種或多種抗精神病藥的組合可用于治療精神分裂癥，包括偏執型精 神分裂癥、錯亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥和未分化型精神分裂癥、 精神分裂樣障礙、分裂情感性障礙、妄想性障礙、物質-誘導的精神病性精
神障礙和沒有另外詳細說明的精神病性精神障礙；L-DOPA-誘導的精神 病；與阿爾茨海默癡呆相關的精神病；與帕金森病相關的精神病；與Lewy body病相關的精神病；雙相性精神障礙如I型雙相性精神障礙、II型雙相 性精神障礙和循環性情緒障礙；癡呆和伴有精神病特征的抑郁癥。在一些 實施方案中，本發明的組合可用于治療雙相性精神障礙。前述精神障礙的 更完全的描述可以在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版，Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)中找到，將其全文引入本文作為參考。在一些實施方案中，本發明 的組合用于治療精神分裂癥。在一些實施方案中，本發明的組合用于治療 雙相性精神障礙。
用化合物1 H 舉例說明本發明的化合物在懸尾試驗中的功 效。雖然不是直接的抑郁癥模型，但是懸尾試驗是一種可以評價藥物的抗 抑郁樣作用的測定法。臨床有效的藥物如Prozac (氟西汀)在該測定法中是 有效的。具體而言，在試驗期間它們減少小鼠在被通過尾巴倒懸之后不動 的時間量。確定小鼠是否確實抑郁是不可能的。但是，臨床有效的抗抑郁
實施例
^蕃名試發井藥減少不動的事實為該模型的預測效果提供了支持。 動物
在本研究期間使用重20-35g的雄性Swiss Webster小鼠(Charles River)。將它們在保持12小時的光照黑暗周期(在0600h下光照)的AALAC-質量合格的設施中以每籠5只圏養，使其自由獲取食物和水。實驗組由12 只小鼠組成，隨機分配入治療組。所有實驗均根據美國國立衛生研究院 (National Institutes of Health)所采用和頒布的實驗室動物管理和使用指南 (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) (Pub. 85-23， 1985)在 上午9:00至中午進行。 藥物和試劑
新制備化合物l和帕羅西汀的溶液；將其各自溶解在蒸餾水中。所有 藥物均以10ml體積/kg體重腹膜內注射。在試驗前30分鐘進行組合治療 的共同處理。
本研究所遵照的操作方法是最初由Stem等人(1985)描述的方法的變 型。在處理后30分鐘，在懸尾試驗箱(Med Associates)內，使用實驗膠帶 (VWR International)將小鼠通過尾巴倒懸至與應力計相連的平金屬條上。 在6-分鐘試驗期間自動記錄不動的時間。在另外的試驗箱內同時試驗8只 小鼠。將收集的數據表達為不動時間的平均值，使用具有最小顯著差異 (LSD)事后檢驗(post-hoc test)的單因素方差分析進行統計分析。 結果
任何一種劑量的化合物1 (1或3mg/kg)單獨都產生了抗抑郁樣作用， 當單獨給藥時，30mg/kg的帕羅西汀使不動時間(ns)減少了 18%。 30mg/kg 帕羅西汀與1和3mg/kg化合物1的組合分別使不動時間減少了 24%和 35%,表明帕羅西汀的抗抑郁樣作用被增強。參見圖1。
將本文件中引用的或所述的每個專利、專利申請和出版物的全文在此 引入作為參考。
盡管我們已經給出了本發明的許多實施方案，但是顯然我們的基本含 義可以被修改以提供其它利用本發明的化合物和方法的實施方案。因此，應當理解的是，本發明的范圍由所附的權利要求確定，而不是由以實施例 方式給出的特定實施方案來確定。
權利要求
1.組合物，其包含(a)一種或多種抗抑郁藥；(b)可藥用的載體、助劑或基質；和(c)式I化合物或其可藥用的鹽其中 id="icf0002" file="A2007800104990002C2.tif" wi="7" he="1" top= "121" left = "17" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>表示單鍵或雙鍵；n是1或2；m是0或1；R1和R2各自獨立地是鹵素、-CN、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；各R獨立地是氫或C1-6烷基；R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成飽和或不飽和的4-8元環，其中所述環任選地被1-3個獨立地選自鹵素、-R或OR的基團取代；且R5和R6各自獨立地是-R。
2. 根據權利要求l所述的組合物，其中==表示單鍵。
3. 根據權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中 W是R、 OR、鹵素、氰基或-Cw全氟代烷基；且 W是R、 OR、鹵素、氰基或-C^全氟代烷基。
4. 根據權利要求3所述的組合物，其中R1和R2中至少一個是-OH。
5. 根據權利要求1至4中任意一項所述的組合物，其中W和R"與它 們所鍵合的碳原子一起形成飽和或不飽和的5-8元環，其中所述環任選地被l-3個獨立地選自卣素、-R或OR的基團取代。
6.根據權利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中所述化合物是 式I-a或I-b的4匕合物I-b或其可藥用的鹽。
7.根據權利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中所述化合物是 式I-c或I-d的化合物或其可藥用的鹽。
8.根據權利要求7所述的組合物，其中所述化合物是式n或in的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>或其可藥用的鹽。
9.根據權利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中所述化合物是 式I-e或I-f的化合物或其可藥用的鹽。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中所述式IV或V的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>或其可藥用的鹽。
11.根據權利要求1所述的組合物，其中所述式I化合物選自 2-溴-4,5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并[cll，4二氮雜革并[6，7，l-,〉'喹啉；2-溴-4，5,6，7，9,9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并c[1，4二氮雜萆并 [6，7，1-別奮啉；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10,ll，12，12a-十氫環戊烷并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，l-i〉'l喹啉；2-氯-4，5，6，7，9，9a,10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并[c[1,4二氮雜萆并 [6，7，l-,〉會啉；2-苯基-4,5，6，7,9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并W[l，4二氮雜萆并6，7,l-別 會啉；2國甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并cl，41二氮雜萆并6，7，l-z〉'
會啉；l-氟-4,5，6，7，9，9a,10，ll，12,12a-十氫環戊烷并cl[l，4I二氮雜萆并[6，7,l力喹啉；1-氟-4,5，6，7，9,9a，10，ll,12，13，14,14a-十二氫環庚烷并c1,4二氮雜革并6，7,l-,:/喹啉；l-(三氟甲基)-4,5，6，7，9，93，10，11，12，123-十氫環戊烷并[c[1,4二氮雜革并 [6，7，1-叨喹啉；l-氟-2-曱氧基-4，5,6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并cll，4二氮雜革并 [6，7，1々喹啉；l-氟-2-甲氧基-4,5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并[cl，41二氮 雜萆并[6，7，l-,:/l全啉4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并[cl，4二氮雜萆并6，7，l-明會啉；4，5，6，7，9，9a，10，ll,12，13，14，14a-十二氫環庚烷并cl[l，4二氮雜革并6，7，l-(/會啉；(-)-4，5，6，7，9,9a，10，ll，12，12a-十氫環戊烷并[cl，4二氮雜萆并6，7，l-別全啉；(9a/ ，14a5)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環庚烷并c]l，41二氮雜革并[6，7，1畫#會啉；(9a5;i4a及)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14,14a-十二氫環庚烷并cl，4]二氮雜萆 并[6，7，l-,〉'會啉；4，5，6，7，9a，10，ll，12，13，13a-十氫-9J^-[l,41二氮雜萆并[6，7，l-^菲啶； 1，2，3,4,9,10-六氫-8H-環戊烷并[bl[l，4二氮雜萆并[6，7，-hil吲哚； 1，2，3，4，8，9,10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b][l，4二氮雜萆并[6，7，l-hil吲哚； (7bS，10aS)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH國環戊烷并[b1，4二氮雜革并 [6，7，l-hi吲哚；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b1，4二氮雜萆并 [6，7，l-hi吲哚；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b[l,4二氮雜萆并 [6，7，l-hi]舊；-甲基-l，2，3，4，9，10-六氫-8H-環戊烷并[b[l，4I二氮雜萆并6,7，l-hil吲哚；(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10,10a-八氫-7bH國環戊烷并W[1，4
二氮雜革并[6，7，l-hi吲哚；(2S)國(rel畫7bR，10aR)國2-甲基-l，2，3，4，8，9，10,10a畫八氫-7bH國環戊烷并[b1，41 二氮雜萆并[6，7，l-hi]吲哚；(2S)畫(rel-7bS，10aS)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[bl[l，4二 氮雜萆并[6，7，l-hi吲哚；(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH陽環戊烷并[b[1,4
二氮雜革并[6,7，l-hi吲哚；(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-曱基畫l，2,3，4，8,9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b[1，4
二氮雜革并[6，7，l-hi吲哚；(2R)-(rel畫7bS，10aS)-2-甲基國l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[b[l,4二 氮雜萆并[6,7,l-hi吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基國l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH國環戊烷并[b〖l，4二氮 雜萆并[6，7，1-W吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)畫4國甲基-l,2,3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH誦環戊烷并[b畫[l，4二 氮雜萆并[6，7,l-hi吲哚；rel幽(4R,7bS，10aS)-4-甲基-l,2，3，4，8，9，10,10a誦八氫畫7bH-環戊烷并b[l，4二 氮雜萆并[6，7，l-hi]吲哚；、9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[bHl，4二氮雜萆并[6，7，l-hi吲 咮；(7bR，9R，10aR)-9-曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并[bl,4二氮雜 革并6,7，l-hi吲哚；、9，9-二甲基-l，2，3,4，8，9,10,10a-八氫-7bH-環戊烷并l，4二氮雜萆并6，7，l國hi
吲哚；(7bR，10aR)-9,9-二甲基-l，2，3,4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊烷并bll，4二氮 雜萆并[6，7，l-hi吲哚；和(7bS，10aS)-9，9-二甲基-l,2，3，4，8，9,10,10a-八氫-7bH-環戊烷并[bl[l，41二氮雜 萆并[6，7，l-hi吲哚；或其可藥用的鹽。
12. 根據權利要求l至ll中任意一項所述的組合物，其中所述化合物 是鹽酸鹽。
13. 產品，其包含(a)—種或多種抗抑郁藥；(b)可藥用的載體、助劑或 基質；和(c)權利要求1至12中任意一項所定義的式I化合物，其為組合制 劑，用于相繼、同時或分別施用以治療或預防抑郁癥或其它心境障礙。
14. 根據權利要求1至13中任意一項所述的組合物，其中抗抑郁藥選 自血清素再攝取抑制劑(SRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NERI)、血清素 -去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、可 逆性單胺氧化酶抑制劑(RIMA)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑、促腎上腺皮 質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑以及其組合。
15. 根據權利要求14所述的組合物或產品，其中抗抑郁藥選自阿地唑 侖、丙氨苯丁酯、安樸定、阿米替林、阿米替林/氯氮萆的組合、阿莫沙平、 阿替美喳、米塔扎平、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美侖、雙胺苯吲哚、比 培那醇、溴法羅明、丁氨苯丙酮、卡羅沙酮、西克拉明、氰帕明、西莫沙 酮、西酞普蘭、氯美醇、氯米帕明、氯伏胺、氮萆尼爾、地阿諾、地美替 林、地昔帕明、O-去甲基文拉法辛、二苯西平、度^l平、多塞平、屈昔多 巴、度洛西汀、乙非辛、依他普侖、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、酚 加賓、非唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、咪唑克生、米帕明、吲達 品、茚洛秦、伊普吲哚、異卡波肼、左丙替林、鋰、利托西汀、洛非帕明、 馬普替林、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安舍林、米那普侖、米那 普林、米氮平、嗎氯貝胺、孟替瑞林、奈拉西坦、奈法唑酮、奈福泮、 netazodane、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、去甲替林、奧替瑞林、奧 沙氟生、帕羅西汀、苯乙肼、匹那西泮、吡吲咪、苯瘞啶、普羅替林、瑞 波西汀、利坦色林、咯利普蘭、司來吉蘭、sercloremine、舍曲林、司普替 林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、 噢奈普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯 環丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、維拉必利、維洛沙秦、維奮啉、齊美利定、氯苯吡萆、它們的可藥用鹽以及其組合。
16. 治療患有抑郁癥或心境障礙的患者的方法，其包括給所述患者施 用權利要求1至12中任意一項所述的組合物。
17. 治療患有焦慮的患者的方法，其包括給所述患者施用減輕焦慮的 量的權利要求1至12中任意一項所述的組合物。
18. 治療患有精神病性精神障礙的患者的方法，其包括給所述患者施 用權利要求1至12中任意一項所述的組合物。
19. 根據權利要求18所述的方法，其中患者患有精神分裂癥。
20. 根據權利要求18所述的方法，其中患者患有雙相性精神障礙。
21. 根據權利要求16所述的方法，其中抗抑郁藥選自血清素再攝取抑 制劑(SRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NERI)、血清素-去甲腎上腺素再 攝取雙重抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、可逆性單胺氧化酶抑 制劑(RIMA)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑、促腎上腺皮質激素釋放因子 (CRF)拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑以及其組合。
22. 根據權利要求16所述的方法，其中抗抑郁藥選自阿地唑侖、丙氨 苯丁酯、安樸定、阿米替林、阿米替林/氯氮革的組合、阿莫沙平、阿替美 唑、米塔扎平、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美侖、雙胺苯吲哚、比培那醇、 溴法羅明、丁氨苯丙酮、卡羅沙酮、西克拉明、氰帕明、西莫沙酮、西酞 普蘭、氯美醇、氯米帕明、氯伏胺、氮萆尼爾、地阿諾、地美替林、地昔 帕明、O-去甲基文拉法辛、二苯西平、度硫平、多塞平、屈昔多巴、度洛 西汀、乙非辛、依他普侖、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非 唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、咪唑克生、米帕明、吲達品、茚洛 秦、伊普吲哚、異卡波肼、左丙替林、鋰、利托西汀、洛非帕明、馬普替 林、美地沙明、美他帕明、美曲吲味、米安舍林、米那普侖、米那普林、 米氮平、嗎氯貝胺、孟替瑞林、奈拉西坦、奈法喳酮、奈福泮、netazodane、 尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、去甲替林、奧替瑞林、奧沙氟生、帕羅 西汀、苯乙肼、匹那西泮、吡P引咮、苯瘞啶、普羅替林、瑞波西汀、利坦 色林、咯利普蘭、司來吉蘭、sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、瘞奈普汀、替氟 卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯環丙胺、曲唑酮、 曲米帕明、文拉法辛、維拉必利、維洛沙秦、維奮啉、齊美利定、氯苯吡萆、 它們的可藥用鹽以及其組合。
23. 根據權利要求16所述的方法，其中組合物的施用是口服施用。
24. 根據權利要求16所述的方法，其中患者患有抑郁癥。
25. 根據權利要求16所述的方法，其中患者患有焦慮。
26. 根據權利要求16所述的方法，其中患者進一步患有精神病性精神 障礙。
27. 根據權利要求26所述的方法，其中患者患有精神分裂癥。
28. 根據權利要求26所述的方法，其中患者患有雙相性精神障礙。
29. 根據權利要求16所述的方法，其中患者患有選自下組的心境障礙 早發或遲發的和具有或不具有非典型特征的情緒惡劣；早發或遲發的伴有 抑郁心境的阿爾茨海默型癡呆；伴有抑郁心境的血管性癡呆，酒精、苯丙 胺類、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片類、苯環利定、鎮靜藥、催眠藥、抗焦慮藥等物質誘導的障礙；抑郁型分裂情感性障礙；伴有抑郁心境的適應性障礙；以及其組合。
全文摘要
用于治療或預防抑郁癥或其它心境障礙的治療組合，其包含式(I)化合物或其可藥用的鹽和一種或多種抗抑郁藥，式(1)中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n和m各自如本文中所定義和所述。
文檔編號A61K31/4525GK101410112SQ200780010499
公開日2009年4月15日 申請日期2007年3月23日 優先權日2006年3月24日
發明者S·羅森茨維希-利普森 申請人:惠氏公司