新型制劑的制作方法

專利名稱：新型制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及該方面與其它方面，在這里引入。



圖1表明了包含式(II)化合物的生物相容性聚合物對于式(I)化合物通過閥遞送的平均劑量及％FPF(Anderson階式撞擊取樣器，3-5階(stage)，近似的空氣動力學直徑為1.1-4.7μm)的影響，在使用開始時，使用Anderson階式撞擊取樣器收集數據。
圖2和圖3表明了包含式(II)化合物的生物相容性聚合物對于式(I)化合物與β2-腎上腺素受體激動劑(化合物B)的組合通過閥遞送的平均劑量及％FPF的影響，在使用開始時，使用Anderson階式撞擊取樣器收集數據。
圖4和圖5表明了包含式(II)化合物的生物相容性聚合物對于式(I)化合物與β2-腎上腺素受體激動劑(化合物C)的組合通過閥遞送的平均劑量及％FPF的影響，在使用開始時，使用Anderson階式撞擊取樣器收集數據。
發明詳述 在本發明的一些實施方式中，生物相容性聚合物中的n和m的獨立的平均值為7-11。
本發明的另一方面，藥物氣霧劑基本上由以下成分組成 1)治療有效量的式(I)的微粒藥物或其溶劑化物； 2)選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物的拋射劑；及 3)包含一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物。
本發明的另一方面，藥物氣霧劑由以下成分組成 1)治療有效量的式(I)的微粒藥物或其溶劑化物； 2)選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物的拋射劑；及 3)包含一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物。
如上所述，這里描述的藥物氣霧劑，可用于人類或獸醫學應用，尤其用于治療具有炎癥和/或變應性病癥的人或動物患者。
因此作為本發明的另外方面，提供了如上文所述的藥物氣霧劑，其用于人類或獸醫學，尤其用于治療具有炎癥和/或變應性病癥的人或動物患者。
根據本發明的另一方面，提供了如上文所述的藥物氣霧劑在生產通過吸入施用的治療呼吸疾病的藥物中的用途，所述呼吸疾病例如為炎癥和/或變應性病癥，如哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。
另一方面，提供了治療和/或預防呼吸疾病的方法，包括向人或動物患者施用如上文所述的藥物氣霧劑。
本發明的藥物制劑可以另外含有一種或多種其它治療活性劑，例如，選自其它抗炎藥、抗膽堿能藥(尤其M1、M2、M1/M2或M3受體拮抗劑)、β2-腎上腺素受體激動劑、抗感染藥(例如，抗生素、抗病毒藥)、或抗組胺藥。
因此，另一方面，本發明提供了如上文所述的藥物氣霧劑，連同一種或多種其它治療活性劑，例如，選自另一種抗炎藥(例如皮質甾類或NSAID)、抗膽堿能藥、β2-腎上腺素受體激動劑、抗感染藥(例如，抗生素或抗病毒藥)、或抗組胺藥。優選的制劑包含式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，連同β2-腎上腺素受體激動劑、和/或抗膽堿能藥、和/或PDE-4抑制劑。優選那些含有一種或兩種其它治療劑的組合。
本領域的技術人員清楚，在合適時，其它治療成分可以采用鹽(例如，堿金屬鹽、或胺鹽、或酸加成鹽)、或前藥、或酯(例如，低級烷基酯)、或溶劑化物(例如，水合物)的形式，來優化治療成分的活性和/或穩定性和/或物理性質(例如，溶解性)。本領域的技術人員也清楚，在合適時，治療成分可以采用光學純的形式。
尤其優選包含如上文所述的式(I)化合物連同β2-腎上腺素受體激動劑的藥物氣霧劑。
β2-腎上腺素受體激動劑的例子包括沙美特羅(例如，外消旋物或如R-對映異構體或S-對映異構體的單一的對映異構體)、沙丁胺醇(例如，外消旋物或如R-對映異構體的單一的對映異構體)、福莫特羅(例如，外消旋物或如R，R-對映異構體的單一的對映異構體)、非諾特羅、卡莫特羅(carmoterol)、依坦特羅、那明特羅、克侖特羅、吡布特羅、氟丁特羅(flerbuterol)、瑞普特羅、班布特羅、特布他林、沙甲胺醇、茚達特羅(indacaterol)及其鹽，例如沙美特羅的羥萘甲酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸鹽)、沙丁胺醇的硫酸鹽或福莫特羅的延胡索酸鹽。優選例如提供大約12小時或更長時間的有效的支氣管擴張的長效β2-腎上腺素受體激動劑。
其它β2-腎上腺素受體激動劑包括在WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO01/42193及WO 03/042160中所描述的化合物。
具體的β2-腎上腺素受體激動劑包括 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺、 3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧}丙基)苯磺酰胺、 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚、 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚、 N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺、 N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺、及 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，及其藥物可接受的鹽。
β2-腎上腺素受體激動劑可以是與藥物可接受的酸形成的鹽的形式，所述酸選自硫酸、鹽酸、延胡索酸、羥基萘甲酸(例如1-或3-羥基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸及4-苯基苯甲酸。
合適的抗炎藥包括皮質甾類。可以與本發明的化合物聯合使用的合適的皮質甾類為那些口服或吸入的皮質甾類及其具有抗炎活性的前藥。例子包括甲基潑尼松龍、潑尼松龍、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環丙基羰基)氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氰甲酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環丙基羰基)氧-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯、倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫米松酯(例如，糠酸酯)、曲安奈德、羅氟奈德(rofleponide)、環索奈德(16α，17-[[(R)-環己基亞甲基]雙(氧)]-11β，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮)、布替可特丙酸酯、RPR-106541及ST-126。優選的皮質甾類包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環丙基羰基)氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氰甲酯及6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環丙基羰基)氧-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯。
具有糖皮質激素激動作用的相對于反式激活具有反式阻抑選擇性且在聯合治療中有用的非甾體化合物包括下列專利中記載的化合物WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及WO03/08277。
合適的抗炎藥包括非甾體抗炎藥(NSAID′s)。
合適的NSAID′s包括色甘酸鈉(sodium cromoglycate)、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如，茶堿、PDE4抑制劑或混合的PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(例如，孟魯司特)、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶及彈性蛋白酶抑制劑、β-2整合素拮抗劑及腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如，腺苷2a激動劑)、細胞因子拮抗劑(例如，趨化因子拮抗劑，如CCR3拮抗劑)或細胞因子合成抑制劑、或5-脂氧合酶抑制劑。iNOS(可誘導的一氧化氮合酶抑制劑)優選口服給藥。合適的iNOS抑制劑包括在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及WO99/62875中公開的那些。合適的CCR3抑制劑包括在WO02/26722公開的那些。
特別感興趣的是聯合應用磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑和式(I)的化合物、尤其是對于適于吸入給藥的制劑而言。在本發明的這一方面有用的PDE4-特異性抑制劑可以是已知抑制PDE4酶或發現其作為PDE4抑制劑起作用的任意化合物，并且只是PDE4抑制劑，而非除了抑制PDE4還抑制PDE家族的其它成員(如PDE3與PDE5)的化合物。
感興趣的化合物包括順-4-氰基-4-(3-環戊基氧-4-甲氧苯基)環己基-1-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-酮及順-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]。另外，在1996年9月3日授予的美國專利5552438中描述了順-4-氰基-4-(3-環戊基氧-4-甲氧苯基)環己基-1-羧酸(也稱為西洛司特)及其鹽、酯、前藥或物理形式；這項專利及其公開的化合物在這里全文引入作為參考。
其它感興趣的化合物包括，來自Elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.等人15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，AbstP.98；CAS參考號247584020-9)、命名為NCS-613(INSERM)的9-芐基腺嘌呤衍生物、來自Chiroscience與Schering-Plough的D-4418、鑒定為CI-1018(PD-168787)并屬于Pfizer的苯二氮

PDE4抑制劑、KyowaHakko在WO99/16766中公開的苯并二噁茂衍生物、來自Kyowa Hakko的K-34、來自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等人Eur Resp J[AnnuCong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)AbstP2393)、羅氟司特(roflumilast)(CAS參考號162401-32-3)及來自Byk-Gulden的酞嗪酮(pthalazinone)(WO99/47505，這里引入其公開內容作為參考)、普馬芬群(Pumafentrine)(即(-)-對-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺，它是一種混合的PDE3/PDE4抑制劑，已經由Byk-Gulden(現為Altana)制備得到并公開)、由Almirall-Prodesfarma開發中的阿羅茶堿(arofylline)、來自Vernalis的VM554/UM565、或T-440(TanabeSeiyaku；Fuji，K.等人J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)162)及T2585。
其它感興趣的化合物包括公布的國際專利申請WO04/024728(GlaxoGroup Ltd)、PCT/EP2003/014867(Glaxo Group Ltd)及PCT/EP2004/005494(Glaxo Group Ltd)中所公開的那些。
合適的抗膽堿能藥是作為毒蕈堿受體的拮抗劑發揮作用的化合物，尤其是那些作為M1或M3受體的拮抗劑、M1/M3或M2/M3受體的雙重拮抗劑、M1/M2/M3受體的泛拮抗劑的化合物。通過吸入給藥的代表性的化合物包括異丙托溴銨(例如，溴化物，CAS 22254-24-6，以Atrovent的名稱銷售)、氧托溴銨(例如，溴化物，CAS 30286-75-0)及噻托溴銨(例如，溴化物，CAS 136310-93-5，以Spiriva的名稱銷售)。感興趣的還有瑞伐托酯(revatropate)(例如，氫溴酸鹽，CAS262586-79-8)與在WO01/04118中公開的LAS-34273。口服給藥的代表性的化合物包括哌侖西平(CAS 28797-61-7)、達非那新(CAS133099-04-4或其氫溴酸鹽CAS 133099-07-7，以Enablex的名稱銷售)、奧昔布寧(CAS 5633-20-5，以Ditropan的名稱銷售)、特羅地林(CAS15793-40-5)、托特羅定(CAS 124937-51-5或其酒石酸鹽CAS124937-52-6，以Detrol的名稱銷售)、奧替溴銨(例如，溴化物，CAS26095-59-0，以Spasmomen的名稱銷售)、曲司氯銨(CAS 10405-02-4)及索利那辛(solifenacin)(CAS 242478-37-1或琥珀酸鹽CAS242478-38-2，又名為YM-905，以Vesicare的名稱銷售)。
其它合適的抗膽堿能藥包括在美國專利申請60/487981中公開的式(XXI)的化合物
其中，連接在托烷環上的烷基鏈的取向優選為內式(endo)； R31與R32獨立地選自優選含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、含有5-6個碳原子的環烷基、含有6-10個碳原子的環烷基-烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、苯基、用含有不超過4個碳原子的烷基取代的苯基及用含有不超過4個碳原子的烷氧基取代的苯基； X-代表與N原子的正電荷結合的陰離子，X-可以是但不限于氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根及甲苯磺酸根離子， 包括，例如 (3-內)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物、 (3-內)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物、 (3-內)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸鹽、 (3-內)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物、和/或 (3-內)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物。
其它合適的抗膽堿能藥包括在美國專利申請60/511009中公開的式(XXII)或式(XXIII)的化合物
其中 指出的H原子處于外式(exo)位置； R41代表與N原子的正電荷結合的陰離子，R41可以是但不限于氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根及甲苯磺酸根離子； R42與R43獨立地選自直鏈或支鏈低級烷基(含有優選為1-6個碳原子)、環烷基(含有5-6個碳原子)、環烷基-烷基(含有6-10個碳原子)、雜環烷基(含有5-6個碳原子)及N或O作為雜原子、雜環烷基-烷基(含有6-10個碳原子)及N或O作為雜原子、芳基、任意取代的芳基、雜芳基及任意取代的雜芳基； R44選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)； R45選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基； R46選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基； R47與R48獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環烷基、(C1-C6)烷基-芳基及(C1-C6)烷基-雜芳基；包括，例如 (內)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈、 (內)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺、 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸、 (內)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、 (內)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物、 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇、 N-芐基-3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺、 (內)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、 1-芐基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲、 1-乙基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲、 N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺、 N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺、 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈、 (內)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、 N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺、 [3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲、 N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺、和/或 (內)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物。
更優選的本發明有用的化合物包括 (內)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、 (內)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、 (內)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物、 (內)-3-(2-氨甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、 (內)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物、和/或 (內)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物。
合適的抗組胺藥(也稱為H1-受體拮抗劑)包括眾多已知的抑制H1-受體、且對于人的使用是安全的拮抗劑中的任何一種或多種。第一代拮抗劑包括乙醇胺、乙二胺及烷基胺衍生物，例如苯海拉明、美吡拉敏、氯馬斯汀、撲爾敏(chloropheniramine)。第二代非鎮靜性的拮抗劑包括氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、特非那定、阿司咪唑、阿伐斯汀、氮

斯汀、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine)及西替利嗪。
優選的抗組胺藥的例子包括氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定及西替利嗪。
在本發明的制劑中的包含一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物被認為具有良好的表面活性劑性質。這些表面活性劑性質包括減少在罐內表面的沉積從而增加通過閥的藥量、穩定、提高微粒分數(FPF)及減少微粒分數的變化、通過減少遞送劑量一致性的變化而得到良好的含量一致性表現以及減少為達到遞送劑量所需的藥物過量。在本發明的制劑中的包含一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物被認為在通過減少藥物沉積而提高氣霧劑穩定性、延長保存期等方面是有優勢的。
本發明的一方面，提供了一種藥物氣霧劑，其中，式(I)的微粒藥物是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯。
在本發明的一些實施方式中，提供了一種藥物氣霧劑，其中，式(I)的微粒藥物是非溶劑化的形式。
在本發明的一些實施方式中，提供了一種藥物氣霧劑，其中，式(I)的微粒藥物是1型多晶型的形式。
WO02/12265與WO02/12266公開了式(I)化合物，包括溶劑化物、非溶劑化的形式及1型多晶型，這里引入這些申請作為參考。
本發明的一方面，提供了上文描述的藥物氣霧劑，其進一步包含3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺。
本發明的另一方面，提供了上文描述的藥物氣霧劑，其進一步包含3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧}丙基)苯磺酰胺。
本發明的另一方面，提供了上文描述的藥物氣霧劑，其進一步包含4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚。
本發明的另一方面，提供了上文描述的藥物氣霧劑，其進一步包含4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚。
本發明的另一方面，提供了上文描述的藥物氣霧劑，其進一步包含N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺。
本發明的另一方面，提供了上文描述的藥物氣霧劑，其進一步包含N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺。
本發明的另一方面，提供了上文描述的藥物氣霧劑，其進一步包含5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。
包含一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物可以通過例如WO94/21229與WO98/34596所公開的許多反應方法來制備。在一個實施方式中，可以通過縮合反應然后用乙酰基封端基團封閉聚合物的羥基末端來進行乳酸的聚合。然后能夠通過縮合反應與酰胺的形成將乙二胺與低聚乳酸偶聯。
這些反應可以在溶液中進行，如果可用的話，溶劑也可以作為制劑中的拋射劑。也可以作為拋射劑的優選的溶劑包括HFA 134a與HFA227。聚合與封閉聚合物的合適的合成方法的例子可以在美國專利申請60/533172(＂Medicinal Compositions and Method for the PreparationThereof＂，Capecchi等人)與60/613063(＂Medicinal Aerosol Formulationsand Methods of Synthesizing Ingredients Therefor＂，Bechtold等人)中找到，這里引入其公開內容作為參考。
在美國專利申請60/533172中描述的聚合物縮合方法被認為具有明顯的優勢。除了未預料到的產物的優越性，它還被認為比其它使用金屬基催化劑的聚合反應更具有優勢，金屬基催化劑更為昂貴，具有環境方面的劣勢，且由于殘余的污染而引起了對健康的擔心。它也提供了提高的對OH末端基團酰化或乙酰化的程度及用封端基團或橋連基(例如，乙二胺)對酸官能團的衍生化程度。一方面，該反應方法提供了完成的程度，使得未反應的低聚乳酸及具有游離羥基的低聚乳酸衍生物與制備的N，N′-亞乙基雙(乙酰基低聚乳酰基)酰胺的量的摩爾比為低于10％、低于5％、或低于1％。另一方面，該反應方法也提供了完成的程度，使得未反應的低聚乳酸及具有游離羧酸的低聚乳酸衍生物與制備的N，N′-亞乙基雙(乙酰基低聚乳酰基)酰胺的量的摩爾比為低于10％、低于5％、或低于1％。可以通過如核磁共振(NMR)或液相色譜-質譜(LC-MS)的常規分析方法來確定未反應的低聚乳酸及具有游離羧酸的低聚乳酸衍生物的相對量。
認為使用所述生物相容性聚合物制備本發明的制劑能產生有效的懸浮穩定性并減少藥物沉積。因此，采用的生物相容性聚合物相對于拋射劑的量的范圍理想地為0.0025％-3％重量比、尤其0.01％-0.5％重量比、更尤其0.05％-0.2％重量比。
微粒(例如，微粒化的)藥物的粒徑應該是為了優化在氣霧劑給藥時吸入肺部的藥量，因而應該低于100微米，理想地低于20微米，且優選具有范圍為1-10微米(例如1-5微米)的MMAD(質量中位空氣動力學直徑)。
最終的氣霧劑理想地含有相對于制劑總重的0.005-10％重量比、優選0.005-5％重量比、尤其0.01-1.0％重量比的藥物。
施用藥物可用于治療輕度、中度或重度的急性或慢性癥狀或預防性治療。確切的施用劑量取決于病人的年齡與狀況、使用的具體微粒藥物及給藥頻率，最終取決于負責醫師的判斷。當聯合用藥時，組合中每種成分的用量一般地為每種成分的單獨用量。典型地，施用可為一次或多次，例如每天1-8次，例如每次噴1、2、3或4下。
至于合適的每日劑量，根據疾病的嚴重程度，式(I)化合物可為例如25-800毫克，化合物B為5-20毫克，化合物C為10-50毫克。
典型地，用于定量吸入器的每個充填好的罐含有100、160或240噴或定量劑量的藥物。
在一些實施方式中，采用單一的拋射劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷，適宜地為1，1，1，2-四氟乙烷。
本發明的制劑理想地不含有可引起平流層臭氧降解的成分。尤其理想的是該制劑基本上不含例如CCl3F、CCl2F2及CF3CCl3的氯氟烴類。
如果需要，拋射劑可以額外地含有揮發性的佐劑，例如，如丙烷、正丁烷、異丁烷、戊烷及異戊烷的飽和烴類，及如二甲醚的二烷基醚類。一般地，直至50％重量比的拋射劑可以含有如1-30％重量比的揮發烴類。但是，優選基本上不含揮發性佐劑的制劑。在某些例子中，它理想地包含適量的水，適量的水對于改變拋射劑的介電性是有利的。
如果需要，可以加入到本發明的制劑中的極性佐劑包括，例如，如乙醇、異丙醇、丙二醇及其混合物的C2-6脂肪醇或多元醇。典型地采用乙醇。一般地，只需要少量(例如，0.05-3.0％重量比)的極性佐劑，使用超過5％重量比的量可能不利于溶解藥物。制劑優選地含有低于1％重量比，例如大約0.1％重量比的極性佐劑。本發明的制劑最優選為基本上不含極性佐劑。例如，可以通過如歐洲專利申請公布號0327777中所述的方法測定極性。
在各種任選的實施方式中，制劑可以基本上不含1)揮發性佐劑，例如，諸如而不限于丙烷、正丁烷、異丁烷、戊烷、異戊烷的飽和烴類或如二甲醚的二烷基醚類；2)常規表面活性劑，例如，油酸、卵磷脂及失水山梨醇三油酸酯；和/或3)較高極性的成分，例如，諸如乙醇的醇類。在本發明中，術語“基本上不含”是指以上成分以低于檢測限的量存在。
本發明的制劑可以任意地含有一種或多種在藥物氣霧劑領域常規使用的其它成分。這類任選的成分包括但不限于氣味掩蓋劑、糖、緩沖劑、抗氧化劑、水及化學穩定劑。
本發明也擴展到如已經描述的由所述成分組成而不是包含所述成分的制劑。
本發明的另一實施方式為密封的容器，該容器能夠經受住維持拋射劑為液態所需的壓力，例如在其中含有上文描述的氣霧劑的定量吸入器。
術語“定量吸入器”或MDI指包括罐、覆蓋罐的封帽及位于封帽中的制劑定量閥的單元。MDI系統包括合適的引液槽裝置(channellingdevice)。合適的引液槽裝置包括，例如，閥驅動器及圓柱或圓錐狀的通道，藥物可以通過該通道經由定量閥從填充罐遞送到病人的鼻或口中(如咬嘴驅動器(mouthpiece actuator))。
MDI罐一般包括能夠經受住所用的拋射劑的氣壓的容器，例如塑料瓶或塑料涂層的玻璃瓶，或優選例如不銹鋼、鋁或合金的金屬罐(可以任選地陽極化處理、用漆涂覆和/或用塑料涂覆)，(例如，這里引入WO96/32099作為參考，其中，部分或全部內表面用任選地與一種或多種非氟烴聚合物聯合使用的一種或多種氟烴聚合物涂覆)，這種容器用定量閥封閉。封帽可以通過超聲焊接、螺旋裝配或卷邊(crimping)來固定在罐上。這里記載的MDI可通過本領域的方法(例如，參見，上文的Byron及WO96/32099)制備。優選地，罐配有封帽組件，其中，藥物定量閥位于封帽內，且所述的封帽在適當的位置卷邊。
本發明的一個實施方式中，罐的金屬內表面涂有含氟聚合物，最優選為含氟聚合物與非含氟聚合物的混合物。本發明的另一實施方式中，罐的金屬內表面涂有聚四氟乙烯(PTFE)與聚醚砜(PES)的混合聚合物。本發明的另一實施方式中，罐的整個金屬內表面涂有聚四氟乙烯(PTFE)與聚醚砜(PES)的混合聚合物。
本發明的制劑可以避免額外的例如涂覆處理罐和/或部件的過程，這樣可以節省費用，尤其是在批量生產時。
定量閥設計為在每次驅動時遞送定量的制劑，且可加入墊圈以防止拋射劑通過閥滲漏。墊圈可以包括任一種合適的彈性材料，如，低密度聚乙烯橡膠、氯丁基橡膠、溴丁基橡膠、EPDM橡膠、黑白丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠及氯丁橡膠。合適的閥可從氣霧劑行業內公知的生產者商購，生產者如法國的Valois(例如，DF10、DF30、DF60)、Bespak plc，UK(例如，BK300、BK357)及3M-Neotechnic Ltd，UK(例如，SpraymiserTM)。
在各種實施方式中，MDI也可以與其它結構一起使用，例如但不限于用于儲存和容納MDI的外包裝，包括在美國專利6 119 853、6 179 118、6 315 112、6 352 152、6 390 291、6 679 374中描述的那些，以及劑量計數單位，例如但不限于在美國專利6 360 739及6 431 168中描述的那些。
本發明的制劑可以通過在超聲處理或高剪切混合器的幫助下，將式(I)的藥物及式(II)的生物相容性聚合物分散到合適的容器中的拋射劑中來制備。這一處理理想地在控制濕度的條件下進行。
本發明的另一方面包括將所述的制劑填充入MDI內的方法。
可以使用藥物氣霧劑生產領域的技術人員所熟知的常規的大量生產方法與機器制備大批量的填充罐的商業產品。因此，例如，在一種大規模的生產方法中，將定量閥卷邊到鋁罐上來形成空罐。將微粒藥物加入裝料容器(charge vessel)，利用壓力將液化的拋射劑通過裝料容器填充入制造容器中，與含有表面活性劑的液化的拋射劑一起。在進入填充機器再循環之前混合藥物混懸液，然后將藥物混懸液的等分試樣通過定量閥填充到罐中。
在可選擇的處理步驟中，在足夠冷以確保制劑不會蒸發的條件下，將液化制劑的等分試樣加到開放的罐中，然后將定量閥卷邊到罐上。
典型地，對用于制藥的批次，對每只填充的罐檢查重量，以批號編碼，并裝入盤中儲存，以待釋放檢測。
在用于形成向病人的肺或鼻腔給藥的定量吸入系統之前，使每只填充的罐便利地適配于合適的引液槽裝置。
可通過本領域的技術人員熟知的技術測定本發明的氣霧劑的化學及物理穩定性與藥物可接受性。因此，例如，在產品長期貯藏后，可以通過HPLC分析測定成分的化學穩定性。可以從如滲漏試驗、閥遞送檢驗(每次驅動的平均釋放重量)、劑量再現性檢驗(每次驅動的活性成分)及噴霧分布分析的其它常規分析技術來獲得物理穩定性數據。
可通過如測量粒徑分布的階式撞擊取樣等常規技術測量本發明的氣霧劑的微粒分數。模仿人的口腔及支氣管來設計階式撞擊取樣器，設計階式撞擊取樣試驗來揭示吸入的藥物在其各階的沉積量。這里所說的“階式撞擊取樣”檢驗是指，對如European Pharmacopoeia，Section 2.9.18，5thedition＂Preparations for Inhalation，Apparatus D＂所定義的加壓吸入的發出劑量的沉積的測定。這類技術能夠計算氣霧劑的“可吸入分數”。一種用來計算“可吸入分數”的方法是參照“微粒分數”，“微粒分數”為使用上述的階式撞擊取樣器的方法，每次驅動在代表肺的3-5階(空氣動力學直徑為1.1-4.7μm)收集的活性成分的量，以每次驅動遞送的活性成分的總量的百分數來表示。較早的階代表氣霧劑裝置本身、咽喉及支氣管的上段，而較后的階表示可能導致嚴重副作用的潛在的通過肺壁的全身吸收。
定量吸入器設計為每次驅動或“噴射”遞送固定單位劑量的藥物，例如，每次噴射10-5000毫克的藥物。
施用藥物可用于治療輕度、中度或重度的急性或慢性癥狀或預防性治療。確切的施用劑量取決于病人的年齡與狀況、使用的具體微粒藥物及給藥頻率，最終取決于負責醫師的判斷。當聯合用藥時，組合中每種成分的劑量一般地為每種成分單獨使用時的用量。典型地，施用可為一次或多次，例如每天1-8次，例如每次噴1、2、3或4下。
其它藥物的合適的劑量方案為本領域的技術人員了解或容易獲得的。
本發明的另一方面涉及式(II)的生物相容性聚合物的使用，例如，通過減少單獨發射劑量的相對標準偏差(RDS)來提高FPF或減少含量一致性的變化。
在整個說明書及所附的權利要求書中，除非文中另外需要，單詞“包含”及其變形，可理解為包含所述的整數或步驟或一組整數，但不排除任何其它的整數或步驟或一組整數或步驟。
下面的非限制性實施例用來說明本發明。
實施例 通過設備的劑量(DTU)的方法步驟 裝配劑量收集裝置(帶有棉塞的500ml分液漏斗)，流速設為20L/min。完成加工后，在DTU測試前，在環境條件下將測試設備存儲2周。對于設備使用開始時的測試，用啟動驅動器啟動MDI2次，用測試驅動器啟動4次來消耗，在兩次驅動之間搖動設備。用劑量收集裝置收集2次測試驅動，在兩次驅動之間搖動設備。用合適體積的稀釋液沖洗收集裝置，用常規HPLC分析含有收集劑量的沖洗液。對于設備使用結束時的測試，另外驅動MDI 48次來消耗，在兩次驅動之間搖動設備。然后用新的測試驅動器驅動MDI 4次來消耗。然后用劑量收集裝置收集2次測試驅動，在兩次驅動之間搖動設備。用合適體積的稀釋液沖洗收集裝置，用常規HPLC分析含有收集劑量的沖洗液。
報告結果為10個設備在設備使用的開始與結束時的平均值。
Andersen階式撞擊取樣器(ACI)的方法步驟 裝配Andersen階式撞擊取樣器Mark II(ACI)并設定流速為28.3L/min。在劑量收集前，用測試驅動器啟動設備4次，在兩次驅動之間搖動設備。用ACI裝置收集第5-20次驅動。拆開ACI并用適量的溶劑沖洗以確保所有的制劑成分溶出。收集沖洗液來進行常規HPLC分析。
測試化合物 測試化合物如下 化合物A，6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯， 化合物B，N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺， 化合物C，3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺， 化合物D，4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚， 化合物E，N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺。
實施例1 化合物A，MDI，25μg/驅動，60次驅動 裝配包括帶有氣動混合器的不銹鋼配料容器及填充閥的冷灌裝置。將拋射劑冷凍至大約-60℃。將配料容器冷凍至至少-30℃，加入冷凍拋射劑總量的大約一半。使拋射劑達到至少-50℃。隨著混合器的運轉，加入1.3013g含有式(II)化合物的生物相容性聚合物達到相對于拋射劑0.1％重量比的濃度，隨后加入0.4294g6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯粉末。然后加入剩余的冷的拋射劑直至總重量為1299g的HFA 134a，并清洗容器以確保加入所有的粉末。以大約3000rpm混合懸浮液大約15分鐘。在填充MDI設備之前，確保制劑溫度為大約-60℃。調整填充閥以遞送適當的填充重量。向含氟聚合物涂層的鋁罐填充特定的填充重量目標7.3g HFA 134a。立即將Valois DF60 Mark 66閥放置于罐上，并卷邊。設計每個設備總共提供大約100次驅動。然后讓制劑升溫至室溫，并測試噴霧2次來消耗，以確保設備正確地工作。
除了不向制劑中加入式(II)的生物相容性聚合物之外，按照上文的一般描述制備不含表面活性劑的對比制劑。
劑量一致性化合物A，MDI，HFA134a，25μg/驅動，60次驅動 表1顯示通過驅動器遞送藥物的總平均劑量，包括使用開始與結束時的劑量。藥物的目標輸出量是22.5μg/驅動(假定10％的驅動器沉積)。
表1
表2顯示單個劑量的變化，包括使用開始與結束時的劑量(％相對標準偏差，n＝20)。
表2
微粒分數化合物A，MDI，HFA134a，25μg/驅動，60次驅動 表3顯示以25μg總劑量目標的百分數表示的微粒分數(FPF)。
表3
以類似的方法制備含有不同濃度的本發明生物相容性聚合物的另外的制劑。
實施例2 化合物A聯合化合物B，MDI，25/10μg/驅動，60次驅動 裝配包括帶有氣動混合器的不銹鋼配料容器及填充閥的冷灌裝置。將拋射劑冷凍至大約-60℃。將配料容器冷凍至至少-30℃，加入冷凍拋射劑總量的大約一半。使拋射劑達到至少-50℃。隨著混合器的運轉，加入1.0379g含有式(II)化合物的生物相容性聚合物達到相對于拋射劑0.1％重量比的濃度，隨后加入0.3564g6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯粉末及0.1539g N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺粉末。然后加入剩余的冷的拋射劑直至總重量為1033g的HFA134a，并清洗容器以確保加入所有的粉末。以大約3000rpm混合懸浮液大約15分鐘。在填充MDI設備之前，確保制劑溫度為大約-60℃。調整填充閥以遞送適當的填充重量。向含氟聚合物涂層的鋁罐填充特定的填充重量目標7.3g HFA 134a。立即將ValoisDF60 Mark 66閥放置于罐上，并卷邊。設計每個設備總共提供大約100次驅動。然后將制劑升溫至室溫，并測試噴霧2次來消耗，以確保設備正確地工作。
除了不向制劑中加入式(II)的生物相容性聚合物之外，按照上文的一般描述制備不含表面活性劑的對比制劑。
劑量一致性化合物A聯合化合物B，MDI，HFA134a，25/10μg/驅動，60次驅動 表4顯示通過驅動器遞送的藥物的總平均劑量，包括使用開始與結束時的劑量。
化合物B的目標輸出量是8.5μg(假定15％驅動器沉積)。
化合物A的目標輸出量是22.5μg(假定10％驅動器沉積)。
表4
表5顯示單個劑量的變化，包括使用開始與結束時的劑量(％相對標準偏差，n＝20)。
表5
微粒分數化合物A聯合化合物B，MDI，HFA 134a，25μg/驅動，60次驅動 表6顯示以總劑量目標(對于化合物B為10μg，對于化合物A為25μg)的百分數表示的微粒分數。
表6
以類似的方法制備含有不同濃度的本發明生物相容性聚合物的另外的制劑。
實施例3 化合物A聯合化合物C，MDI，25/12.5μg/驅動，60次驅動 裝配由帶有氣動混合器的不銹鋼配料容器及填充閥組成的冷灌裝置。將拋射劑冷凍至大約-60℃。將配料容器冷凍至至少-30℃，加入冷凍拋射劑總量的大約一半。使拋射劑達到至少-50℃。隨著混合器的運轉，加入1.8037g含有式(II)化合物的生物相容性聚合物，隨后加入0.5944g6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯粉末及0.3786g3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺粉末。然后加入剩余的冷的拋射劑直至總重量為1797g的HFA134a，并清洗容器以確保加入所有的粉末。以大約3000rpm混合懸浮液大約15分鐘。在填充MDI設備之前，確保制劑溫度為大約-60℃。調整填充閥以遞送適當的填充重量。向含氟聚合物涂層的鋁罐填充特定的填充重量目標7.3g HFA 134a。立即將Valois DF60 Mark 66閥放置于罐上，并卷邊。設計每個設備總共提供大約100次驅動。然后使制劑升溫至室溫，并測試噴霧2次來消耗，以確保設備正確地工作。
除了不向制劑中加入式(II)的生物相容性聚合物之外，按照上文的一般描述制備不含表面活性劑的對比制劑。
劑量一致性化合物A聯合化合物C，MDI，HFA 134a，25/12.5μg/驅動，60次驅動 表7顯示通過驅動器遞送藥物的總平均劑量，包括使用開始與結束時的劑量。
化合物C的目標輸出量是11.3μg(假定10％驅動器沉積)。
化合物A的目標輸出量是22.5μg(假定10％驅動器沉積)。
表7
表8顯示單個劑量的變化，包括使用開始與結束時的劑量(％相對標準偏差，n＝20)。
表8
微粒分數化合物A聯合化合物C，MDI，HFA 134a，25/12.5μg/驅動，60次驅動 表9顯示以總劑量目標(對于化合物C為12.5μg，對于化合物A為25μg)的百分數表示的微粒分數(FPF)。
表9
實施例4 化合物A聯合化合物D，MDI 100/100μg/驅動，60次驅動 裝配由帶有氣動混合器的不銹鋼配料容器及填充閥組成的冷灌裝置。將拋射劑冷凍至大約-60℃。將配料容器冷凍至至少-30℃，加入冷凍拋射劑總量的大約一半。使拋射劑達到至少-50℃。隨著混合器的運轉，加入4.3119g含有式(II)化合物的生物相容性聚合物，隨后加入5.6562g6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯粉末及9.0090g4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚粉末。然后加入剩余的冷的拋射劑直至總重量為4294g的HFA134a，并清洗容器以確保加入所有的粉末。以大約3000rpm混合懸浮液大約15分鐘。在填充MDI設備之前，確保制劑溫度為大約-60℃。調整填充閥以遞送適當的填充重量。向含氟聚合物涂層的鋁罐填充特定的填充重量目標7.3g HFA 134a。立即將Bespak BK357930MT閥放置于罐上，并卷邊。設計每個設備總共提供大約100次驅動。然后使制劑升溫至室溫，并測試噴霧2次來消耗，以確保設備正確地工作。
劑量一致性化合物A聯合化合物D，HFA 134a MDI 100/100μg/驅動，60次驅動 表10顯示通過驅動器遞送的總的平均劑量，包括使用的開始與結束。
化合物D的目標輸出量是90μg(假定10％驅動器沉積)。
化合物A的目標輸出量是90μg(假定10％驅動器沉積)。
表10
表11顯示單個劑量的變化，包括使用的開始與結束(％相對標準偏差，n＝20)。
表11
微粒分數化合物A聯合化合物D，HFA 134a，MDI 100/100μg/驅動，60次驅動 表12顯示以總劑量目標(對于化合物D為100μg，對于化合物A為100μg)的百分數表示的微粒分數(FPF)。
表12
實施例5 化合物A聯合化合物E，MDI 100/50μg/驅動，60次驅動 裝配由帶有氣動混合器的不銹鋼配料容器及填充閥組成的冷灌裝置。將拋射劑冷凍至大約-60℃。將配料容器冷凍至至少-30℃，加入冷凍拋射劑總量的大約一半。使拋射劑達到至少-50℃。隨著混合器的運轉，加入3.7025 g含有式(II)化合物的生物相容性聚合物，隨后加入2.4286 g 6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯粉末及6.9699 g N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺粉末。然后加入剩余的冷的拋射劑直至總重量為3691 g的HFA 134a，并清洗容器以確保加入所有的粉末。以大約3000 rpm混合懸浮液大約15分鐘。在填充MDI設備之前，確保制劑溫度為大約-60℃。調整填充閥以遞送適當的填充重量。向含氟聚合物涂層的鋁罐填充特定的填充重量目標7.3g HFA 134a。立即將Bespak BK357930MT閥放置于罐上，并卷邊。設計每個設備總共提供大約100次驅動。然后使制劑升溫至室溫，并測試噴霧2次來消耗，以確保設備正確地工作。
劑量一致性化合物E聯合化合物A，MDI 100/50μg/驅動，60次驅動 表13顯示通過驅動器遞送的總的平均劑量，包括使用的開始與結束。
化合物E的目標輸出量是90μg(假定10％驅動器沉積)。
化合物A的目標輸出量是45μg(假定10％驅動器沉積)。
表13
表14顯示單個劑量的變化，包括使用的開始與結束(％相對標準偏差，n＝20)。
表14
微粒質量化合物A聯合化合物E，MDI 100/50μg/驅動，60次驅動 表15顯示以總劑量目標(對于化合物D為100μg，對于化合物A為50μg)的百分數表示的微粒分數(FPF)。
表15
以類似的方法制備含有不同濃度的本發明生物相容性聚合物的另外的制劑。
我們認為，這些數據與附圖顯示，隨著制劑中的生物相容性聚合物的濃度增加直至相對于拋射劑的濃度為至少0.1％重量比，通過閥遞送的劑量與FPF增加。
這些數據看來也顯示，向藥物氣霧劑中加入本發明的生物相容性聚合物導致單個劑量的變化減少。
權利要求
1.一種藥物氣霧劑，其包含
1)治療有效量的式(I)的微粒藥物
或其溶劑化物；
2)選自1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物的拋射劑；及
3)包含一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物，
其中，n和m獨立地代表至少為1的整數，生物相容性聚合物中的n和m的獨立的平均值為6-25；且式
的每個單元獨立地為D或L構型。
2.如權利要求1所述的藥物氣霧劑，其中，生物相容性聚合物中的n和m的獨立的平均值為7-11。
3.如權利要求1或2所述的藥物氣霧劑，其中，式(I)的微粒藥物是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲酯。
4.如權利要求1-3中的任一項所述的藥物氣霧劑，其特征在于式(I)化合物為非溶劑化的形式。
5.如權利要求4所述的藥物氣霧劑，其中，式(I)化合物為1型多晶型的形式。
6.如權利要求1-5中的任一項所述的藥物氣霧劑，其中，所述拋射劑為1，1，1，2-四氟乙烷。
7.如權利要求1-5中的任一項所述的藥物氣霧劑，其中，所述拋射劑為1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷。
8.如權利要求1-7中的任一項所述的藥物氣霧劑，其中，生物相容性聚合物以相對于拋射劑0.0025％-3％重量比的比例存在。
9.如權利要求8所述的藥物氣霧劑，其中，生物相容性聚合物以相對于拋射劑0.01％-0.5％重量比的比例存在。
10.如權利要求9所述的藥物氣霧劑，其中，生物相容性聚合物以相對于拋射劑0.05％-0.2％重量比的比例存在。
11.如權利要求1-10中的任一項所述的藥物氣霧劑，還包含一種或多種其它治療活性劑。
12.如權利要求11所述的藥物氣霧劑，其中，所述的另一種治療活性劑是β2-腎上腺素受體激動劑。
13.如權利要求12所述的藥物氣霧劑，其中，所述β2-腎上腺素受體激動劑選自沙美特羅、(R)-沙美特羅、沙丁胺醇、(R)-沙丁胺醇、福莫特羅、(R，R)-福莫特羅、非諾特羅、卡莫特羅、依坦特羅、那明特羅、克侖特羅、吡布特羅、氟丁特羅、瑞普特羅、班布特羅、特布他林、沙甲胺醇、茚達特羅、3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧}丁基)苯磺酰胺、3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧}丙基)苯磺酰胺、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚、4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚、N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺、N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、及其藥物可接受的鹽。
14.如權利要求13所述的藥物氣霧劑，其中，β2-腎上腺素受體激動劑選自沙美特羅及(R)-沙美特羅。
15.如權利要求12-14中的任一項所述的藥物氣霧劑，其中，β2-腎上腺素受體激動劑為與藥物可接受的酸形成的鹽的形式，所述酸選自硫酸、鹽酸、延胡索酸、羥基萘甲酸、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸及4-苯基苯甲酸。
16.如權利要求15所述的藥物氣霧劑，其中，β2-腎上腺素受體激動劑是沙美特羅的羥萘甲酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸鹽)。
17.如權利要求15所述的藥物氣霧劑，其中，β2-腎上腺素受體激動劑是沙丁胺醇的硫酸鹽。
18.如權利要求15所述的藥物氣霧劑，其中，β2-腎上腺素受體激動劑是福莫特羅的延胡索酸鹽。
19.如權利要求1-18中的任一項所述的氣霧劑的制備方法，包括將式(1)的藥物與包含一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物分散于合適的容器中的拋射劑中。
20.用于獸醫或人類醫學的如權利要求1-18中任一項所述的藥物氣霧劑。
21.如權利要求1-18中的任一項所述的藥物氣霧劑在生產通過吸入施用的治療呼吸疾病的藥物中的用途。
22.如權利要求20或21所述的用途，其中，所述呼吸疾病是哮喘。
23.如權利要求20或21所述的用途，其中，所述呼吸疾病是慢性阻塞性肺部疾病。
24.一種治療或預防呼吸疾病的方法，包括給人或動物患者施用如權利要求1-18中的任一項所述的藥物氣霧劑。
25.一種定量吸入器，其中含有根據權利要求1-18中的任一項所述的藥物氣霧劑。
26.如權利要求25所述的定量吸入器，其中，罐的整體金屬內表面涂有聚四氟乙烯和聚醚砜的聚合物混合物。
27.根據權利要求1-18中任一項所述的藥物制劑中的含有一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物提高該制劑的微粒分數的用途。
28.根據權利要求1-18中任一項所述的藥物制劑中的含有一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物提高該制劑的微粒分數穩定性的用途。
29.根據權利要求1-18中任一項所述的藥物制劑中的含有一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物減少該制劑的遞送劑量一致性的變化的用途。
30.根據權利要求1-18中任一項所述的藥物制劑中的含有一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物減少該制劑的微粒分數的變化的用途。
31.根據權利要求1-18中任一項所述的藥物制劑中的含有一種或多種式(II)化合物的生物相容性聚合物減少為達到遞送劑量所需的藥物過量的用途。
全文摘要
本發明涉及新型藥物氣霧劑、其制備方法、在治療中的用途、含有所述制劑的定量吸入器及生物相容性聚合物在減少含量一致性的變化和/或在所述制劑中提供提高的微粒分數(FPF)的用途。
文檔編號A61K31/58GK101415428SQ200780009835
公開日2009年4月22日 申請日期2007年3月21日 優先權日2006年3月22日
發明者J·凱普克希, J·斯特菲利, T·賴利 申請人:葛蘭素集團有限公司, 3M創新有限公司