吡咯衍生物或其鹽的制作方法

專利名稱：：吡咯衍生物或其鹽的制作方法
技術領域：
：本發明涉及作為藥品、特別是腸易激綜合癥的治療藥有用的吡咯衍生物。
背景技術：
：5-羥色胺(5-HT)是一種單胺神經遞質，通過5-HT受體表現出各種生理作用。5-HT受體可以分為從5-HL至5-HT7的7個家族。特別是已知5-HT2受體具有5-HT2a、5-HT2b及5-HT2C3種亞型(非專利文獻1)。腸易激綜合癥(IBS)是一種長期持續腹痛或腹部不適的疾病。IBS可以根據其癥狀分為腹瀉型、便秘型及腹瀉和便秘的混合型。在任何一種類型中，均有文獻指出病理狀態與血中5-HT的量之間具有因果關系。例如，有文獻(非專利文獻2)指出，腹瀉型IBS患者的餐后血中5-HT濃度發生上升，這與病理狀態密切相關。目前，作為IBS的治療藥，日本處于臨床階段，而歐美已在使用5-HT受體拮抗藥或5-HT受體激動藥。作為腹瀉型的治療藥，臨床上使用阿洛司瓊(5-HT3受體拮抗藥)，但報道有缺血性大腸炎和便秘等副作用。另夕卜，作為便秘型的治療藥，歐美在臨床上使用替加色羅(5-HT4受體激動藥)，但也報道有副作用(非專利文獻3及4)。近幾年也開展了其他的5-HT受體亞型的藥理學研究(非專利文獻5)。關于5-HT2B受體及5-HT7受體，有文獻指出了該受體及其在消化道的作用。例如，有文獻報道5-HT2B受體局部存在于人回腸縱肌中，5-HT2B受體拮抗化合物抑制由5-HT引起的收縮(非專利文獻6)，局部存在于人結腸中的5-HT2B受體參與電剌激時5-HT誘導收縮，而5-HT2B受體拮抗化合物抑制該收縮(非專利文獻7)。另外，有文獻報道5-HT7受體存在于豚鼠的小腸(非專利文獻8)及大鼠的小腸(非專利文獻9)中，并參與豚鼠回腸的蠕動運動(非專利文獻10)。而且，在由本發明人申請、并在本發明的優先日后公開的專利文獻1中，報道了選擇性的5-HT^及5-HT7受體雙重拮抗劑對IBS的治療有用。由上述可知，可以期待對5-HT2b及5-HT7受體具有拮抗活性的化合物作為IBS治療藥有用。另外，有文獻報道選擇性的5-HT2B及5-HT7受體雙重拮抗劑對偏頭痛的預防有效(專利文獻2及3)，可以期待對5-HT2b及5-HT7受體具有拮抗活性的化合物作為偏頭痛預防藥物也有用。作為對5-HT2b及5-HT7受體具有拮抗活性的化合物，有下述專利文獻1至3的報道。專利文獻1~3中報道了下式(A)所示的芴衍生物對5-HT2B及5-HT7受體具有拮抗活性，對預防偏頭痛(專利文獻2及3)及IBS治療(專利文獻l)有用。(式中的標號參照該公報。)另外，作為吡咯衍生物有下述報道。在專利文獻4中報道了下式(B)所示的吡咯衍生物具有雄激素受體拮抗作用，對前列腺癌等激素敏感性疾病的治療、預防有效。但是，沒有5-HT2B及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的標號參照該公報。)在專利文獻5中報道了下式(C)所示的吡咯衍生物具有1型大麻素受體拮抗作用/反向激動作用，對進食障礙、肥胖、II型糖尿病等的治療、預防有效。但是，沒有作為本發明化合物的實施例的具體公開，而且也沒有5-HT^及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(C)(式中的標號參照該公報。)在專利文獻6中報道了下式(D)所示的吡咯衍生物具有1型大麻素受體拮抗作用/反向激動作用，對進食障礙、肥胖、II型糖尿病等的治療、預防有效。但是，沒有5-HT犯及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(D)(式中的標號參照該公報。)在專利文獻7中報道了下式(E)所示的N，N-取代-l,3-二氨基-2-羥基丙垸衍生物具有/3分泌酶抑制作用，對阿爾茨海默氏病的治療、預防有效。但是，沒有5-HT2B及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。(E)(式中的標號參照該公報。)在非專利文獻11中報道了l-芐基-5-叔丁基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-苯基-lH-吡咯-3-酰胺的合成方法。但是，沒有5-HT2B及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。在非專利文獻12中，報道了1-{[1-芐基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)-111-吡咯-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪具有抗菌活性，對念珠菌有效。但是，沒有5-HT2B及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。在本發明的優先日后公開的非專利文獻13中，報道了如下化合物的合成方法5-叔丁基-N,l-二(2-嗎啉-4-基乙基)-2-丙基-lH-吡咯-3-酰胺、N,l-二(2-嗎啉-4-基乙基)-5-苯基-2-丙基-lH-吡咯-3-酰胺、4-(1-{[5-苯基-1-(2-苯基乙基)-2-丙基-111-吡咯-3-基]羰基}哌啶-4-基)嗎啉、1-{[2-(4-氯苯基)-5-乙基-1-(吡啶-2-基甲基)-111-吡咯-3-基]羰基}^，仏二乙基吡咯烷-3-胺。但是，沒有5-HT犯及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。而且，l-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-([2，5-二甲基-l-(2-噻吩甲基)-lH-吡咯-3-基]羰基)哌嗪(CASRegistryNo.878918-78-6)作為商品化合物而公知。但是，沒有5-HT2B及5-HT7受體拮抗活性和對IBS的有效性的記載。非專利文獻1:《77>—73口-力A■^匕'工一X(PharmacologicalReviews)》，(美國)，1994年，第46巻，p.157-203非專利文獻2:《力'卜(Gut)》，(英國)，1998年，第42巻，p.42-46非專利文獻3:《？、7乂U力>、y'^—于A.才7'.力'7卜口工>亍口口-—(TheAmericanJournalofGastroenterology",(美國)，2000年，第95巻，p.2698-2709非專利文獻4:《V■7乂U力>y'氣一于A才7'.力'7卜口工>亍口口、y—(TheAmericanJournalofGastroenterology",(美國)，2003年，第98巻，p.750-758非專利文獻5:《卜'，7夕'義'(Drugs)》，(新西蘭)，2001年，第61巻，第3號，p.317-332非專利文獻6:《7''J于<7、〉-'-X—于A,才y■77"—7-口y—(BritishJournalofPharmacology)》，(英國)，1995年，第114巻，p.1525-1527非專利文獻7:《'Jf47-〉二■-7'X—于A■才7"■77—t-口^—(BritishJournalofPharmacology)》，(英國)，2002年，第135巻，p.1144-1151非專利文獻8:《3—口匕。7>'V^—于A■才7'-.77—7-口-y、—(EuropeanJournalofPharmacology)》，(荷蘭)，1995年，第280巻，p.243-250非專利文獻9:《"7.廿<工>》(LifeScience)》，(荷蘭)，2001年，第69巻，p.2467-2475非專利文獻10:《yUf47-〉-■-X—于A■才y■77"—"口、7—(BritishJournalofPharmacology)》，(英國)，2003年，第138巻，p.1210-1214非專利文獻11:《3—口匕'7>,—fA■才7■才一辦二7夕-少S7卜U—(EuropeanJournalofOrganicChemistry)》，(德國)，2005年，第24巻，p.5277-5288非專利文獻12:《47rAt-(HFarmaco)》，(意大利)，1992年，第47巻，p.1047-105310非專利文獻13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>，(美國)，2006年，第8巻，p.491-499專利文獻l:國際公開第2006/085510號小冊子專利文獻2:國際公開第2005/79845號小冊子專利文獻3:國際公開第2005/80322號小冊子專利文獻4:美國專利申請公開第2005/0101657號說明書專利文獻5:國際公開第2004/60870號小冊子專利文獻6:國際公開第2005/108393號小冊子專利文獻7:國際公開第2003/040096號小冊子
發明內容如上所述，現有的IBS治療藥不能滿足有效性、安全性等方面，迫切期望提供新的IBS治療藥。如上所述，可以期待對5-HT2B及5-HT7受體具有拮抗活性的化合物成為優良的IBS治療藥。因此，本發明人以提供作為IBS治療藥有用的化合物為目的，對具有對5-HT^及5-HT7受體的拮抗活性的化合物進行了深入研究。結果發現，由下述通式(I)所示、新的吡咯衍生物具有對5-H丁2b及5-HT7受體兩者優良的拮抗作用。并且，通過得出如下結論這些吡咯衍生物與僅對5-HT2b或5-HT7受體中的一個具有拮抗活性的現有化合物相比，具有優良的IBS治療效果，從而完成了本發明。艮P，本發明涉由通式(I)所示的吡咯衍生物或其在制藥學上可接受的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)(II)當R'為-NR"RU或Ri3時[R2:低級亞垸基-芳基、低級亞垸基-雜環基或-O-低級亞垸基-芳基。其中，W中的低級亞垸基、芳基及雜環基可被取代。]但是，不包括l-芐基-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)-N-(2-哌啶-l-基乙基)-lH-吡咯-3-酰胺、N-(l-(3，5-二氟芐基)-3-[(3-乙基芐基)氨基-2-羥基丙基)-2，5-二甲基-l-(吡啶-4-基甲基)-lH-吡咯-3-酰胺、5-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-2-甲基-1-{[四氫呋喃-2-基]甲基}-111-吡咯-3-酰胺、l-節基-5-叔丁基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-苯基-lH-吡咯-3-酰胺、1隱{[1-芐基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)-111-吡咯-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪、以及1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-{[2,5-二甲基-1-(2-噻吩甲基)-111-吡咯-3-基]羰基}哌嗪。以下相同。]而且，本發明還涉及包含前述吡咯衍生物或其在制藥學上可接受的鹽和制藥上可接受的載體的藥物組合物，特別涉及作為5-HT2B受體及5-HT7受體雙重拮抗劑或腸易激綜合癥治療藥的藥物組合物。即，(l)一種藥物組合物，包含式(I)所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽和制藥學上可接受的載體。(2)根據(1)所述的藥物組合物，其為5-HT犯受體及5-HT7受體雙重拮抗劑。(3)根據(1)所述的藥物組合物，其為腸易激綜合癥治療藥。(5)式(I)所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽在制備5-HT2B受體及5-HT7受體雙重拮抗劑或腸易激綜合癥治療藥中的應用。(6)—種治療腸易激綜合癥的治療方法，包括將治療有效量的式(I)所述的化合物或其鹽施用于患者。發明效果本發明化合物如后所述顯示出對5-HT2B及-H丁7受體兩者優良的拮抗活性。而且，本發明化合物與現有的僅對5-HT2B或-HT7受體中的一個具有拮抗活性的化合物相比，顯示出優良的IBS治療效果。由此可知，本發明化合物作為IBS的治療藥有用。圖1是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用RS-127445時排便個數的測定結果的圖。1、3、10mg/kg的各給藥組與非給藥組相比，未發現顯著性差異(N-IO)。圖2是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用SB-269970時排便個數的測定結果的圖。1、3、10mg/kg的各給藥組與非給藥組相比，未發現顯著性差異(N40)。圖3是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中同時施用RS-127445及SB-269970時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統計檢驗，*表示顯著水平5%、**表示1%、***表示0.1%(N=10)。圖4是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用實施例化合物161時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統計檢驗，*表示顯著水平5%、**表示1%(N=10)。圖5是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用實施例化合物153時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統計檢驗，*表示顯著水平5%、**表示1%(N=10)。圖6是表示在試驗方法(4)的大鼠束縛應激排便模型中施用實施例化合物154時排便個數的測定結果的圖。通過Dunnett's法進行統計檢驗，**表示顯著水平1%(N-IO)。具體實施例方式以下，進一步詳細地說明本發明。本說明書中，"低級烷基"及"低級亞烷基"沒有特別的限制，分別指碳原子數為16(以下有時記載為CL6)的直鏈或支鏈狀烴鏈。因此，"低級烷基"是指CL6的垸基，具體來說例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者異丙基、異丁基或叔丁基等它們的結構異構體，優選為CM垸基，更加優選為甲基、乙基、丙基、異丙基及叔丁基。"亞烷基"是指去掉垸基的任意位置的一個氫而形成的2價基團。"低級亞垸基"是指CV6的亞垸基。具體來說為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基等。優選為CU3的亞垸基，更加優選為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基及亞丙基。"環垸基"是指C3.H)的非芳香族烴環，也可以形成橋環或螺環。而且也可以部分地含有不飽和鍵，也可以稠合苯環。但是，當稠合苯環時，結合鍵在非芳環上。具體來說，例如可以列舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、環己烯基、環辛二烯基、金剛烷基、降冰片烷基、在13位具有結合鍵的茚基等，優選為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。"鹵素"是指鹵素原子，具體來說，例如可以列舉出氟、氯、溴及碘等，優選為氟、氯。"鹵代低級垸基"是指前述"低級烷基"的1個以上的任意氫原子被相同或互不相同的、前述"鹵素"取代的基團。具體來說，可以列舉出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及五氟乙基等。優選為氟甲基、二氟甲基及三氟甲基，更加優選為三氟甲基。"芳基"是指單環三環的Cw4芳香族烴環，具體來說，例如可以列舉出苯基、萘基等，優選為苯基。而且，也可以與C5_8的環烷基環稠合。但是，當與環垸基環稠合時，結合鍵在芳香族環上。例如，可以形成在4~7位具有結合鍵的茚基、在5~8位具有結合鍵的四氫化萘基。"雜環"是指含有1~4個選自O、S及N中的雜原子的單環312元飽和、部分不飽和或芳香族單環雜環，該單環雜環間或該單環雜環與環烷基環或苯環稠合而成的雙環雜環，以及該雙環雜環與單環雜環、環垸基環或苯環稠合而成的三環雜環。也可以形成環原子S或N被氧化的氧化物或二氧化物，還可以形成橋環或螺環。作為單環雜環，例如，可以列舉出吡咯基、呋喃基、噻吩基、曙唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮丙啶(7'/'J、7'二A)、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基等。作為雙環雜環，例如，可以列舉出吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗨唑基、苯并異嚼唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪基、八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪基等。作為三環雜環，例如，可以列舉出咔唑基、吩噁嗪基、芴基等。作為橋環，可以列舉出奎寧環基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基等。作為雜環，優選為呋喃基、噻吩基、吡啶基、氮雜環丁基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、奎寧環基。"含氮飽和雜環"是指前述"雜環"中含有1個以上氮原子的飽和雜環。例如，可以列舉出氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、高嗎啉基、奎寧環基、3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、八氫吡咯并[l,2-a]吡嗪基及八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪基等。優選為氮雜環丁基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及奎寧環基。"可以被取代"是指"未被取代"或"被相同或不同的1~5個取代基取代"。在本說明書中，作為"可以被取代"的可被接受的取代基，作為各基團的取代基，只要是在該
技術領域：
中通常使用的取代基即可。而且，如-C(0)N(R的RG那樣基團為多個時，各基團可以相同也可以互不相同。在RH中的可被取代的"芳基"、R"中的可被取代的"芳基"、G組中的可被取代的"含氮飽和雜環基"、R4中的各自可被取代的"芳基"和"雜環基"、以及RS中的各自可被取代的"芳基"和"雜環基"中，作為可以接受的取代基，可優選列舉出選自下述G1組的基團。G1組鹵素、低級垸基、-OR0、-O-鹵代低級烷基及氧代。在R12中的可被取代的"低級亞烷基"中，作為可接受的取代基，可優選列舉出選自鹵素及芳基的基團。在R12中的可被取代的"含氮飽和雜環基"中，作為可接受的取代基，可優選列舉出選自下述02組的基團。更加優選為鹵素、低級垸基、鹵代低級垸基、-OR0或-O-鹵代低級垸基，進一步優選為低級垸基。02組鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-orq、-o-鹵代低級烷基、低級亞烷基-org、低級亞垸基-n(r、低級亞垸基-環烷基、低級亞烷基-芳基、-ch(芳基)2、低級亞烷基-o-芳基、低級亞烷基-雜環、環垸基、芳基及雜環。其中，G2組中的芳基及雜環基可以被選自前述G1組的基團取代。在rU中的可被取代的"含氮飽和雜環基"以及r"中的各自可被選自G組的基團取代、并可被進一步取代的"環烷基"、"芳基"及"雜環基"中，作為可接受的取代基，可優選列舉出選自G組及前述G"且的基團。更加優選為選自G組的基團、或者鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-0^或-0-鹵代低級垸基，進一步優選為選自G組的基團或鹵素。在W中的可被取代的"芳基"及"雜環基"、r"中的可被取代的"芳基"及"雜環基"以及W中的各自可被取代的"芳基"及"雜環基"中，作為可接受的取代基，可優選列舉出選自下述03組的基團。更加優選為鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、-01^或-0-鹵代低級烷基，進一步優選為鹵素。03組鹵素、硝基、氰基、低級烷基、鹵代低級垸基、-01^、-0-鹵代低級烷基、-n(r°)2、-s-低級垸基、-s(o)-低級院基、-8(0)2-低級烷基、氧代、環烷基、芳基及雜環。其中，tf組中的芳基及雜環基可以被選自前述Gi組的基團取代。在W中的可被取代的"環烷基"中，作為可接受的取代基，可優選列舉選自下述04組的基團。G4且鹵素、低級垸基、鹵代低級垸基、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-N(RG)2、-S-低級烷基、-8(0)-低級垸基及-8(0)2-低級烷基。在W中的可被取代的"低級亞垸基"中，作為可接受的取代基，可優選列舉出選自鹵素及-OR0的基團。本發明中優選的方式如下所示。(1)作為R1，優選為-NK:(NH2)2、^(^)-(環碳原子上具有結合鍵的、可被取代的含氮飽和雜環基)、-N(RV[氐級亞烷基-N(低級烷基)2、^(尺())-低級亞垸基-(可被取代的含氮飽和雜環基)、^(1^;)-低級亞烷基-(被^(低級烷基)2取代的雜環基)或-N(R"-低級亞烷基-(被-N(低級烷基)2取代的環烷基)，更加優選為-N《(NH2)2、^(!^)-(環碳原子上具有結合鍵的、可被取代的含氮飽和雜環基)、-N(RG)-低級亞烷基-N(低級烷基)2或-N(R"-低級亞烷基-(可被取代的含氮飽和雜環基)，進一步優選為-N=C(NH2)2、^(^)-(環碳原子上具有結合鍵的、可被低級垸基取代的含氮飽和雜環基)、-N(R())-低級亞垸基-N(低級烷基)2或-N(R())-低級亞烷基-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環基)，進一步更加優選為-N=C(NH2)2、-NH-(環碳原子上具有結合鍵的、可被低級烷基取代的含氮飽和雜環基)或-NH-低級亞垸基-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環基)，特別優選為-NH-(環碳原子上具有結合鍵的、可被低級烷基取代的含氮飽和雜環基)。(2)作為R2，優選為芳基、低級亞烷基-(可被取代的芳基)或低級亞烷基-(可被取代的雜環基)，更加優選為低級亞烷基-(可被取代的苯基)，進一步優選為低級亞烷基-(可被鹵素取代的苯基)，進一步更加優選為-^12-(可被鹵素取代的苯基)，特別優選為-(CH2)2-(被鹵素取代的苯基)。(3)作為R3，優選為低級烷基、環烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環基，更加優選為低級烷基，進一步優選為叔丁基。(4)作為R4，優選為低級垸基，更加優選為甲基。(5)作為R5，優選為-H或低級垸基，更加優選為-H。作為其他的優選方式，優選包含上述(i—(5;i所述的各優選基團的組合的化合物。另外，另一個優選方式如下所示。(l)式(I)所述的化合物，其中，RS為-H或低級烷基。(2灘據(1)所述的化合物，其中，W為低級垸基。(3)根據(2)所述的化合物，其中，RS為低級烷基。(4)根據(3)所述的化合物，其中，W為低級亞垸基-(可被鹵素取代的苯基)。(5)根據(4)所述的化合物，其中，R1為-N《(NH2)2、-^1^)-(環碳原子上具有結合鍵的、可被低級垸基取代的含氮飽和雜環基)、-N(RQ>低級亞烷基-N(低級烷基h或-N(R"-低級亞烷基-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環基)。(6)式(I)所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽，選自以下化合物所組成的組5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-^[(33)-1-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡咯-3-酰胺、5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基->^-[(311)-1-甲基吡咯烷-3-基]-lH-吡咯-3-酰胺、5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2，4-二甲基-N-[(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基]-111-吡咯-3-酰胺、以及5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2，4-二甲基-N-[(3S)-l-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡咯-3-酰胺。并且，在本說明書中，"結合親和性"是指受試化合物能夠與一部分受體結合的能力，該評價通過比較根據如試驗方法所述的體外(invitro)受體結合試驗算出的Ki值與根據不同情況在相同條件下進行的受體結合試驗中的ICM)值來進行。另外，在受體的結合試驗中，當不能算出在一定濃度下未表現出充分的抑制作用的IC50值時，將該化合物的ICso值視為該濃度以上。本發明化合物的對5-HT^及5-HT7受體的結合親和性與其他的受體相比為"選擇性"是指，對該受體的結合親和性比對"其他的受體"的結合親和性高。在本發明中，"選擇性"是指表示對該受體的結合親和性的Ki值或ICM)值與對"其他的受體"的值相比在1/10以下的情況，更優選為該值在1/50以下，進一步優選為1/100以下，更加進一步優選為1/500以下，特別優選為1/1000以下。其中，作為"其他的受體"，是在現有的非選擇性5-HT受體拮抗藥中所報道的5-HTm及5-HT7受體以外的受體，特別是參與非優選作用的受體。因此，作為本發明化合物，優選為與仏、M,及D2受體相比對5-HT^及5-HT7受體的結合親和性具有選擇性的化合物，更加優選為與仏、Mi、D2、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT4及5-HTe受體相比，對5-HT2B及5-HT7受體的結合親和性具有選擇性的化合物。在本發明化合物(I)中，有時存在幾何異構體或互變異構體。例如，存在以下的互變異構體。本說明書中，記載了一種方式，但本說明并不被限定于一種方式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本發明包含這種互變異構體中的一種或其混合物。并且，本發明化合物有時存在基于手性碳原子的異構體。本發明包含這些光學異構體的混合物或分離后的化合物。另外，本發明化合物(I)中還包含所有在體內被代謝而轉化為化合物(I)或其鹽的化合物，即所謂的前藥。作為形成該前藥的基團，可以列舉出《7°口夕'k義，<>■乂于、、*>(ProgressinMedicine)》，，<^于w力公司，1985年，5巻，p.2157-2161中記載的基團和廣川書店1990年刊《藥物的開發》第7巻分子設計163-198中記載的基團。作為本發明化合物(I)的制藥學上可接受的鹽，具體來說，可以列舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸及谷氨酸等有機酸的酸加成鹽等。而且，根據取代基的種類，有時也與堿形成鹽，例如，可以列舉出與含有鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬的無機堿或甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽或銨鹽等。并且，本發明還包含化合物(I)及其鹽的各種水合物、溶劑化物及多晶型。(制備方法)本發明化合物(I)及其在制藥學上可接受的鹽，可以利用基于其基本骨架或取代基種類的特點，使用各種公知的合成法進行制備。此時，根據官能團種類的不同，在原料至中間體的階段，使用適當的保護基保護該官能團，或者將該官能團事先取代為能夠容易地轉化成該官能團的基團，這在制備技術上有時是有效的。作為這樣的官能團，例如有氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護基，可列舉例如久''J一>(T.W.Greene)及々？^(P.G.M.Wuts)著，《7°口亍夕f<7、夕'A—7°7,<>■才一力'二'乂夕，-〉>七9義(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》，(美國)，第3版，、23々<^<■7>卜".廿>X(JohnWiley&Sons)公司、1999年中記載的保護基，根據反應條件適當選擇這些保護基來使用即可。在這種方法中，將該保護基導入并進行反應后，根據需要除去保護基，或者轉化為所期望的基團，由此，可以得到期望得到的化合物。以下，對本發明化合物的典型的制備方法進行說明。(第一制備方法)(式中，、^表示-OH或-O-低級烷基、鹵素、-O-甲基磺酰基或-O-對甲苯磺酰基等離去基團。以下相同)本發明化合物(I)可以通過使羧酸或其反應性衍生物(l)所示的化合物與胺衍生物(2)進行酰胺化反應而制備。在原料化合物(l)中，當使用^為-OH的游離羧酸時，可以使用在縮合劑存在下使化合物(1)與胺衍生物(2)進行脫水縮合的方法。此時，作為縮合劑，優選使用N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)、l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSC)、l,l，-羰基二咪唑(CDI)、2-(lH-苯并三唑-1-基)-1,1,3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(1181!1)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯及PS-碳二亞胺(PS曙Carbodiimide，7A:f/—卜亍夕乂口、y'—公司，美國)等，根據情況還優選使用添加剤(例如、N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)或l-羥基苯并三唑(HOBt)等)。反應可以通過使用等量或其中一個過量的化合物(l)與胺衍生物(2)、或者使用相對于羧酸等量或過量的縮合劑來進行。可以在苯、甲苯或二甲苯等芳香烴類，二氯甲垸、1,2-二氯乙垸或氯仿等鹵化烴類，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁垸或二甲氧基乙垸(DME)等醚類，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下，優選在-2(TC6(TC下進行。在原料化合物(l)中，當使用I^為離去基團的化合物、即羧酸的反應性衍生物時，作為羧酸的反應性衍生物，可以使用酰基鹵(酰氯或酰溴等)、酸酐(碳酸苯酯、對甲苯磺酸或異戊酸等的混合酸酐或對稱酸酐)、活性酯(可使用可被硝基或氟原子等吸電子基團取代的苯酚、HOBt、HONSu等制備的酯)及低級烷基酯等。這些反應性衍生物均可由羧酸通過對于本領域技術人員而言已知的反應來制備。反應可以通過使用等量或其中一個過量的化合物(l)與胺衍生物(2)，在芳香烴類、鹵化烴類、醚類、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下，優選在-2(TC6(TC下進行。另外，當使用低級垸基酯作為反應性衍生物時，優選在室溫下至加熱下進行反應。根據反應性衍生物的種類，在堿(三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有機堿類或碳酸氫鈉等無機堿等)的存在下進行反應，有時在使反應順利進行方面有利。吡啶也可以兼作溶劑。(第二制備方法A)R，<(式中，Ra表示低級垸基，Alk表示低級亞烷基，Ar表示芳基。)本發明化合物(I)中，由通式(I-b)表示的化合物可以通過使通式(I-a)表示的本發明化合物發生醚鍵的斷鍵反應來制備。反應可以通過以等量或過量的酸(例如，氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸等質子酸(Bronstedacid)或三氯化鋁、三溴化硼、三氯化硼等路易斯酸)來處理化合物(I-a)而進行，例如，可以應用日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1982年，237)等中記載的方法。(第二制備方法B)本發明化合物(I)中，由通式(I-d)表示的化合物可以通過使通式(I-c)表示的本發明化合物發生醚鍵的斷鍵反應來制備。反應可以與第二制造方法A同樣地進行。(第三制備方法)(I-e)(式中，n表示1或2。以下相同。)本發明化合物(I)中，由通式(I-f)表示的化合物可以通過使通式(I-e)表示的本發明化合物發生氧化反應來制備。反應可以通過用等量或過量的氧化劑處理化合物(I-e)來進行。作為氧化劑，例如可以使用過氧化氫、間氯過氧化苯甲酸、高碘酸鈉、氧化鋨(VII)及氧化釕(VII)，例如，可以應用日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，23巻，1991年，p276)、日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，24巻，1992年，350)等中記載的方法。(第四制備方法其他的制備方法)具有各種官能團例如氨基、羧基、酰胺基、羥基、垸基氨基、烷氧基等的本發明化合物，可以通過以具有對應的硝基、酯基、羧基、氨基、羥基等的本發明化合物作為原料，使用對于本領域技術人員來說已知的方法或它們的變形方法，容易地進行合成。例如，可以通過以下的反應來進行制備。4-a:還原(l)可以通過還原具有硝基的化合物來制備具有氨基的化合物。例如，可以使用以鈀-碳、雷尼鎳等作為催化劑的加氫反應來進行反應。4-b:還原(2)可以通過還原具有酯基的化合物來制備具有羥基烷基的化合物。例如，可以使用氫化鋰鋁、硼氫化鈉等作為還原劑進行反應。4-C:水解可以通過水解具有酯基的化合物來制備具有羧基的化合物。例如，可以根據前述《7'口于夕于<7',夕'A—7°》■4才一力'二夕，9>七〉》》中記載的脫保護反應來進行。4-d:酰胺化可以通過酰胺化具有羧基或氨基的化合物來制備具有酰胺基的化合物。可以根據前述第一制備方法來進行。4-e:N-烷基化可以通過烷基化具有氨基的化合物來制備具有垸基氨基的化合物。作為垸基化反應，可以通過使用各種烷基化劑(例如，鹵化烷或烷基磺酸酯等)的常用方法來進行反應。而且，通過具有氨基的化合物與羰基化合物進行還原垸基化，可以制備具有烷基氨基的化合物。氨基的烷基化，例如可以應用日本化學會編《實驗化學講座(20巻)有機合成2》，第4版，丸善，1992年，p.300等中記載的方法。4-f:O-垸基化可以通過烷基化具有羥基的化合物來制備具有垸氧基的化合物。作為垸基化反應，可以通過使用各種垸基化劑(例如，鹵化垸或烷基磺酸酯等)的常用方法來進行反應。例如，可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，pl8"等中記載的方法來實施。本發明化合物(I)的制備中使用的原料化合物，例如可以使用下述方法、公知方法或者它們的變形方法進行制備。(原料合成1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步驟A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(7)(式中，X表示溴、氯等鹵素，RP表示低級垸基或芐基等保護基。以下相同。)在本反應路徑中，步驟A的鹵化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，19巻，1992年，p430)等中記載的方法來實施。步驟B的烷基化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，21巻，1991年，p298)等中記載的方法來實施。步驟C的吡咯環的形成反應，例如可以根據《新編雜環化合物基礎篇(講談社^工>亍<7^"》(2004年，pl34)等中記載的方法來實施。(原料合成2)(式中，I表示-OH或鹵素、-O-甲磺酰基或-O-對甲苯磺酰基等離去基團。以下相同。)在本反應路徑中，步驟D的吡咯環的形成反應，例如可以根據《新編雜環化合物基礎篇(講談社V工<7<夕)》(2004年，pl34)等中記載的方法來實施。步驟E的N-烷基化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，p284)等中記載的方法來實施。而且，當L^為-OH時，可以使用(氰基亞甲基)三丁基膦或(氰基亞甲基)三甲基膦，在芳香烴類、醚類等反應惰性溶劑中、或它們的混合液中，在冷卻加熱下進行。步驟F的水解反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，22巻，1992年，pl2)等中記載的方法來實施。(原料合成3A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(式中，L3表示鹵素、-O-甲磺酰基、-O-對甲苯磺酰基等離去基團，。表示含氮雜環。以下相同。)步驟G的N-烷基化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，p284)等中記載的方法來實施。(原料合成3B)(12)(14—a)步驟H還原烷基化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，p300)等中所述的方法來實施。(原料合成4A)步驟G的N-烷基化反應可以與原料合成3A同樣地進行。(原料合成4B)步驟K的O-烷基化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，20巻，1992年，pl87)等中記載的方法來實施。(原料合成6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步驟L的甲酰化反應，例如可以根據日本化學會編《實驗化學講座(丸善)》(第4版，21巻，1991年，pl06)等中記載的方法來實施。30(式中，Rb表示-CH(R0)2。以下相同。)步驟J的還原烷基化反應可以與原料合成3B同樣地進行。(原料合成5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>說明書第26/74頁(原料合成7)步驟M的脫保護反應，例如可以根據<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>中記載的方法來實施。這樣制備的化合物(I)可被分離、提純為游離化合物、其鹽或水合物等各種溶劑化物。鹽可通過進行通常的成鹽處理來制備。分離、提純可以通過萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作進行。各種異構體可利用異構體之間的物理化學性質的差異通過常法進行分離。例如，可以通過將外消旋化合物導入到與光學活性的有機酸(酒石酸等)的非對映異構體鹽中后分別重結晶的方法、或使用手性填充材料的柱色譜等技術，對光學異構體進行各自分離提純。而且，光學活性化合物也可以通過使用適當的光學活性化合物作為原料進行制備。另外，對于非對映異構體的混合物，也可以通過分別結晶或色譜法等進行分離。含有1種或2種以上的本發明化合物或其鹽作為有效成分的制劑，可以使用通常能夠用于制劑化的載體或賦形劑、其他的添加劑進行制備。給藥可以是通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等口服給藥，或通過靜脈注射、肌肉注射等注射劑、栓劑、經皮給藥制劑、經鼻給藥制劑或吸入劑等非口服給藥中的任意一種方式。給藥量是考慮到癥狀、給藥對象的年齡、性別等后根據各情況而適當決定的，但通常在口服給藥的情況下，成人每日給藥約0.001mg/kg約100mg/kg，將其1次或分24次給藥。而且，在靜脈給藥的情況下，通常成人以每次0.0001mg/kg10mg/kg的范圍、1日給藥1次數次。并且，在經鼻給藥的情況下，通常成人以每次0.0001mg/kg~10mg/kg的范圍、1日給藥1次數次。另外，在吸入給藥的情況下，通常成人以每次0.0001mg/kg~lmg/kg的范圍、1日給藥1次~數次。作為根據本發明的用于口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，將一種或一種以上的活性物質與至少一種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂等混合。根據常法，組合物可以含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑或羧甲基淀粉鈉等崩解劑、助溶劑。片劑或丸劑可以根據需要，以糖衣或胃溶性或者腸溶性包衣劑進行包衣。用于口服給藥的液體組合物，含有藥劑學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑及酏劑等，并含有通常可以使用的惰性溶劑，例如純水、乙醇。該組合物除惰性溶劑以外還可以含有增溶劑、潤濕劑、混懸劑之類的助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑及防腐劑。作為用于非口服給藥的注射劑，含有無菌的水性或非水性溶液劑、混懸劑及乳劑。作為水性溶液劑，例如可以含有注射用蒸餾水及生理鹽水。作為非水性溶液劑，例如可以含有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、聚山梨醇酯80(藥典名)等。這樣的組合物還可以含有等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑和助溶劑。這些例如可以通過細菌濾器進行過濾、結合殺菌劑或照射進行滅菌。而且，這些可以制備成無菌的固體組合物，在使用前溶解或混懸于無菌水或無菌的注射用溶劑中進行使用。吸入劑和經鼻給藥制劑等經粘膜劑可以使用固體、液體、半固體狀的物質，可以根據現有的公知方法進行制造。例如，可以適當添加乳糖、淀粉之類的賦形劑，還可以進一步適當添加pH調節劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增稠劑等。可以使用用于適當吸入或吹送的裝置進行給藥。例如，可以通過使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物以單獨或配方的混合物粉末、或與藥品上可接受的載體配合而成的溶液或混懸液的方式進行給藥。干燥粉末吸入器等可以用于單次或多次給藥，也可以利用含有干燥粉末或粉末的膠囊。或者，也可以是使用適當的拋射劑、例如使用氯氟垸烴、氫氟垸烴或二氧化碳等優選氣體的加壓氣溶膠噴霧等方式。(試驗方法)本發明化合物(I)的效果通過以下的藥理試驗確認。試驗方法(l)5-HT2B受體結合實驗(i)制備膜樣品使用磷酸緩沖液(PBS)(-)對培養的人5-HT2B受體表達HEK293-EBNA細胞進行洗滌。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剝下細胞，并通過離心處理(1，000rpm,10分鐘，4。C)回收細胞。在5mMTris-鹽酸(Tris-HCl)(pH7.4)緩沖液存在下使用勻漿器(注冊商標Polytron(PTAIO-TS))進行勻漿，并進行離心處理(40，000xg，10分鐘，4°C)。在50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下，使用夕'，7一？7o>(注冊商標)勻漿器使其混懸。進行離心處理(40，000xg，10分鐘，4。C)，然后混懸于50mMTris-HCl(pH7.4)中，在-80。C下保存。(H)受體結合實驗將總量為500jul的含有50mMTris-HCl、4mMCaCl2(pH7.4)緩沖液、人5-HT2B受體表達HEK293-EBNA細胞膜樣品及放射性配體卩H]美舒麥角(Mesulergine)(3.1TBq/mmol)的混合物在25"下孵育1小時。化合物溶解于100。/。二甲亞砜(DMSO)中，并稀釋為各個濃度。非特異性結合是，作為lAiM利坦色林(ritanserin)存在下的結合量，以全部結合量減去非特異性結合量所得值作為特異性結合量。加入50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)4mL，并使用GF/B玻璃濾器進行減壓過濾，使用同樣的緩沖液洗滌(4mLx3)濾器。將玻璃濾器浸入5mL的液體閃爍體(商品名7夕7yA(Aquasol)-2)中，使用液體閃爍計數器測定放射能量。使用統計分析軟件(注冊商t示SAS(ver.6.11))通過非線性回歸分析求出抑制50%受體結合的化合物濃度、ICs。值；使用Cheng和Prusoff(Cheng&1"1^(^。式Ki=IC5Q/(l十[L]/[Kd])([L]:配體濃度，[Kd]:解離常數)算出表示對受體的親和性的Ki値。結果如下表l所示。Ex表示后述實施例化合物編號。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>試驗方法(2)5-HT7受體結合實驗(i)制備膜樣品使用(PBS)(-)對培養的人5-HT7受體表達CHO細胞進行洗滌。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剝下細胞，并通過離心處理(l,OOOrpm，10分鐘，4'C)回收細胞。在5mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下使用勻漿器(注冊商標Polytron(PTA10-TS))進行勻漿，并進行離心處理(40，000xg，10分鐘，4°C)。在50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下，使用夕"，7—亍7口^(注冊商標)勻漿器使其混懸。進行離心處理(40,000xg,10分鐘，4。C)，然后混懸于50mMTris-HCl(pH7.4)中，在-80。C下保存。(ii)受體結合實驗將總量為500^1的含有50mMTris-HCl、4mMCaCl2(pH7.4)緩沖液、人5-HT7受體表達CHO細胞膜樣品、放射性配體卩H]5-HT(3.40TBq/mmol)的混合物在25。C下孵育1小時。化合物溶解于100%DMSO中，并稀釋為各個濃度。非特異性結合是，作為10MM美舒麥角(metergoline)存在下的結合量，以全部結合量減去非特異性結合量所得值作為特異性結合量。加入50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)4mL，并使用GF/B玻璃濾器進行減壓過濾，使用同樣的緩沖液洗滌(4mLx3)濾器。將玻璃濾器浸入5mL的液體閃爍體(Aquasol-2)中，使用液體閃爍計數器測定放射能量。使用SAS(ver.6.11)通過非線性回歸分析求得抑制50%受體結合的化合物濃度、ICso值；使用Cheng和Prusoff(Cheng&11^￡^0式:Ki=IC50/(l+[L]/[Kd])([L〗:配體濃度，[Kd]:解離常數)算出表示對受體的親和性的Ki値。結果如下表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>試驗方法(3)對其他受體的親和性對5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、a"M,及D2受體的親和性，可以使用公知的技術X—于才7人二工—口少S義卜'J—(JournalofNeurochemistry)》，(英國)，1986年，第47巻，p.529-540;《乇^々工，一'7t"—t3口、y'—(MolecularPharmacology)》，(美國)，1982年，第21巻，p.301-314;《3—口匕'7>.、y^—于A■才y■77—t-口、y—(EuropeanJournalofPharmacology)》，(荷蘭)，1985年，第106巻，p.539-546;《'"一于^■才7-,77—t-口"一■工夕7《U^>夕A■七，匕°—(TheJournalofPharmacologyExperimentalTherapeutics)》，(美國)，1992年，第263巻，p.1127-1132;《7'Uf<、〉-■氣一于少.才7',77一？-口、y'—(BritishJouurnalofPharmacology)》，(英國)，1993年，第109巻，p.618-624;《乇^*-，一'7r—t3口^—(MolecularPharmacology)》，(美國)，1993年，第43巻，p.320-327;《乇"々二，一.77一7n口、y—(MolecularPharmacology)》，(美國)，1989年，第35巻，p.324-330;《七少，一■7>卜、乇i^^工，一.二工—口"、才口、一(CellularandMolecularNeurobiology)》，(德國)，1988年，第8巻，p.181-191;或《3—口匕'7>■、y'X—于A,才7'.77—7-口？'一(EuropeanJournalofPharmacology)》，(荷蘭)，1988年，第173巻，p.l77-182)進行確認。另夕卜，下述試驗方法(4)中所述的RS-127445(2-氨基-4-(4-氟萘甲酰-1-基)-6-異丙基嘧啶，制備方法參照W097/44326)及SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-甲基哌啶-l-基)乙基)批咯烷-l-磺酰基)苯酚，制備方法參照國際公開第97/48681號小冊子)對各受體的親和性是公知的，關于RS-127445,例如，根據《yU<7〉-,、yy一*才7、77一73口7—(BritishJouurnalofPharmacology)》，(英國)，1999年，第127巻，p.l075-1082，報道了該化合物對5-HT2B受體的pKi為9.5，對5-HT2B受體的選擇性相對于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT6、5-HT7、c^、Mi及D2受體等在1000倍以上。并且，關于SB-269970,例如根據《、7^—于A,才7■乂于w-〉于》，少S》卜'J一(JournalofMedicinalChemistry)》，(美國)，2000年，第43巻，p.342-345，報道了該化合物對5-HT2B受體的pKi為8.9，對5-HT2B受體的選擇性相對于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT4、5-HT6、ah及D2受體等在250倍以上。試驗方法(4)對施加束縛應激時排便的抑制效果本發明化合物(I)的IBS治療效果通過使用對大鼠施加束縛應激后測定排便量的試驗方法進行評價(參照《^^一于A■才7'■77—7-口-y—■工夕7《y乂^夕^.七，匕'一(Thejournal0fPharmacologyExperimentalTherapeutics)》，(美國)，1992，第261巻，p.297-303)。本試驗是可知腹瀉型IBS治療藥5-HT3受體拮抗藥顯示出有效性的動物模型。試驗方法將被試藥施用于雄性wistar大鼠(體重250-320g，各組10只)，30分鐘后施加束縛應激。使用束縛籠(商品名KN-468、寬265mmX長95mmX高200mm，夏目制作所，東京)施加束縛應激，計數施加應激后1小時的排便個數。如圖l所示，即使在口服給藥(p.o.)10mg/kg給藥量的5-HT2B選擇性拮抗化合物RS-127445的情況下，也沒有表現出排便抑制作用。并且，如圖2所示，5-HT7選擇性拮抗化合物SB-269970，即使在10mg/kg(p.o.)的給藥量下也仍然沒有表現出排便抑制作用。另一方面，如圖3所示，可知在同時給藥RS-127445及SB-269970兩種化合物的情況下，可以得到協同效果。即，如圖l及圖2所示，可知RS-127445及SB-269970各自即使在單獨10mg/kg(p.o.)下也沒有表現出作用，但當同時施用兩化合物時，lmg/kg(p.o.)的給藥量顯示出顯著的抑制作用。根據以上結果，本發明化合物兼具5-HT2B受體拮抗作用及5-HT7受體拮抗作用，由此可以期待與其中一種選擇性受體拮抗藥相比顯示出更優良的IBS病理狀態改善效果。使用兼具5-HT2B受體拮抗作用及5-HT7受體拮抗作用的本發明化合物，該效果也相同。如圖4所示，當施用實施例化合物161時，lmg/kg(p.o.)的給藥量顯示出顯著的抑制作用。如圖5所示，當施用實施例化合物153時，lmg/kg(p.o.)的給藥量顯示出顯著的抑制作用。如圖6所示，當施用實施例化合物154時，lmg/kg(p.o.)的給藥量顯示出顯著的抑制作用。上述各試驗結果確認了5-HT2B受體拮抗作用及5-HT7受容體抑制作用，因此，可知作為IBS的治療劑及偏頭痛的預防劑有用。實施例以下，列舉本發明化合物的制造例，詳細說明本發明化合物的制備方法，但本發明不限于這些實施例。另外，本發明化合物的原料化合物中也含有新型化合物，將這些化合物的制備方法作為制造例進行說明。另外，制造例、實施例中的標號表示以下含義(以下相同)。Rex:制造例編號、Ex:實施例編號、No:化合物編號、Str:結構式、Dat:物理學數據、FAB:FAB-MS(POS)(若無特別說明則為M+十l)、FN:FAB-MS(NEG)(若無特別說明則為M—-l)、ESI:ESI-MS(POS)(若無特別說明則為M++1);NMR:iH-NMR中的特征峰的S(ppm))、Sal:鹽(Oxa:草酸鹽、Fum:富馬酸鹽、空欄或無記載表示游離物、酸成分前的數字表示摩爾比。例如，當記載有2HC1時，其化合物表示二鹽酸鹽。)、Me:甲基、Et:乙基、nPr:正丙基、iPr:異丙基、cPr:環丙基、nBu:正丁基、iBu:異丁基、tBu:叔丁基、cBu:環丁基、cPen:環戊基、cHex:環己基、cHep:環庚基、cOct:環辛基、Ph:苯基、Bn:芐基、null:無取代。取代基前的數字表示取代位置，例如5-F表示5-氟。RSyn及Syn:制備方法(數字表示與各自具有該編號作為制造例編號、實施例編號的化合物相同、使用對應的原料進行制備。)制造例1將氫化鈉(55%分散于油中)6.214用己烷進行洗滌，然后加入四氫呋喃150ml，在冰冷卻下滴加將3-氧代丁酸乙酯18.534g溶解于四氫呋喃75ml中而得到的溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，冰冷卻下將該溶液滴加入將l-溴-3，3-二甲基-2-丁酮25.500g溶解于四氫呋喃150ml中而得到的溶液中，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入1M鹽酸171ml，然后在減壓條件下蒸餾除去四氫呋喃。將殘渣用乙醚進行萃取，將有機層用水(2次)及飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀的2-乙酰基-5，5-二甲基-4-氧代己酸乙酯30.51g。將該生成物15.00g溶解于乙酸250ml中，加入4-氟苯乙胺9.48ml，在10(TC下攪拌4小時。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解于乙酸乙酯中，用水、1M氫氧化鈉水溶液(2次)及飽和食鹽水進行洗滌。用無水硫酸鈉進行干燥后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=1:15-1:10)進行提純，得到無色固體5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯15.91g。制造例2使5-環己基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯2.987g溶解于乙醇16ml中，加入5M氫氧化鈉水溶液13.37ml，在80'C下攪拌40小時。將反應液在減壓條件下進行濃縮，向殘渣中加入水，并用乙醚進行洗滌，然后加入37。/。鹽酸直至pH為1。過濾得到生成的固體后，用水進行洗滌，得到淡茶色固體5-環己基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸1.859g。制造例3在8(TC下，將5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-111-吡咯-3-羧酸乙酯15.91g溶解于乙醇200ml與四氫呋喃20ml的混合溶液中，加入5M氫氧化鈉水溶液96.01ml，并在該溫度下攪拌過夜，然后，在100"C下，再攪拌6小時。將反應液濃縮至約150ml，在冰冷卻下加入6M鹽酸直至pH為l。過濾得到生成的固體后，用水進行洗滌，得到淡茶色固體5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸14.04g。制造例4使4-{4-(叔丁氧基羰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-111-吡咯-2-基}哌啶-1-羧酸苯酯340mg溶解于甲醇7ml中，加入37%福爾馬林159/d、乙酸3滴及10%鈀-活性炭45mg，在氫氣氛、室溫下，攪拌2小時。將反應液進行硅藻土過濾，將濾液在減壓條件下進行濃縮，然后向殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液50ml，過濾得到生成的固體，得到無色固體l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯232mg。制造例5使l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯230mg溶解于二氯甲烷2ml中，在冰冷卻下加入三氟乙酸lml，并在室溫下攪拌1.5小時。將反應液在減壓條件下進行濃縮，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取3次。將有機層用無色硫酸鈉進行干燥，然后在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜(甲醇:氯仿=10:卯-15:85-20:80)進行提純，得到無色固體l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-吡咯-3-羧酸124mg。制造例6使2-甲基-5-(三氟甲基)-lH-吡咯-3-腈266mg溶解于甲苯10ml中，加入2-(4-氟苯基)乙醇0.382ml及氰基亞甲基三甲基膦352mg，在100"C下攪拌1.5小時。將反應液在減壓條件下進行濃縮，將所得殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己垸=1:9-1:4)進行提純，得到白色固體1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-lH-吡咯-3-腈4Slmg。制造例7使5-[3-(l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯1.364g溶解于乙醇10ml與四氫呋喃10ml的混合溶劑中，加入肼一水合物0.139ml，在室溫下攪拌24小時，然后再加入肼一水合物0.252ml，在5(TC下攪拌5小時，接著再加入肼一水合物0.252ml，在5(TC下攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫后，進行硅藻土過濾，將濾液在減壓條件下進行濃縮，向殘渣中加入氯仿，并通過硅藻土過濾除去生成的沉淀，將濾液在減壓條件下進行濃縮，將殘渣通過硅膠柱色譜(夕at卜^'7夕7(注冊商標)，乙酸乙酯)進行提純，得到無色油狀的5-(3-氨基丙基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯850mg。制造例8使5-(3-氨基丙基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯568mg溶解于四氫呋喃7ml中，加入37%福爾馬林0.245ml，然后在冰冷卻下加入三乙酰氧硼氫化鈉964mg，在室溫下攪拌15小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和食鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥，然后在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜(甲醇:氯仿=2:98-15:85)進行提純，得到無色油狀的5-[3-(二甲基氨基)丙基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯503mg。制造例9使5-[3-(二甲基氨基)丙基]-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯501mg溶解于乙醇lml與四氫呋喃5ml的混合溶劑中，加入10%鈀-活性炭119mg，在氫氣氛、室溫下攪拌15小時。將反應液進行硅藻土過濾，然后將濾液在減壓條件下進行濃縮。將殘渣通過硅膠柱色譜(甲醇:氯仿=10:90-15:85-20:80)進行提純，得到無色固體5-[3-(二甲基氨基)丙基]-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸342mg。制造例10將2-乙酰基-4-氧代-4-苯基丁酸苯酯6.00g溶解于乙酸54ml與水5.4ml的混合溶液中，加入乙酸銨14.9g，在IO(TC下攪拌1小時。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，然后加入乙酸乙酯-水，將乙酸乙酯層用1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥，然后在減壓條件下蒸餾除去溶劑。將殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=1:5-1:4)進行提純，得到淡紫色固體2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯3.84g。制造例11將2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯500mg溶解于四氫呋喃10ml中，在冰冷卻下加入氫化鈉(55M分散于油中)79ml，在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向該水溶液中滴加芐基氯甲基醚0.357ml，在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻下加入水，用乙酸乙酯進行萃取，用飽和食鹽水進行洗漆，用無水硫酸鈉進行干燥后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。將殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己垸=1:10-1:8)進行提純，得到無色液體l-[(芐氧基)甲基]-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-羧酸苯酯503mg。制造例12在冰冷卻、內部溫度102(TC的條件下，向N，N-二甲基甲酰胺4ml中加入磷酰氯0.72ml，在室溫下攪拌15分鐘。在冰冷卻、內部溫度10-20。C的條件下，向該溶液中加入5-叔丁基-2-甲基-l-(2-苯基乙基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯2.00g的N，N-二甲基甲酰胺溶液5ml中，在6(TC下攪拌過夜。在0。C下加入水，用碳酸鉀調pH為8，用乙醚進行萃取。將有機層用水、飽和食鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥，然后在減壓條件下蒸餾除去溶劑。將殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯己烷=1:10-1:8-1:7)進行提純，得到淡黃色固體5-叔丁基-4-甲酰基-2-甲基-1-(2-苯基乙基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酉旨1.63g。制造例13將5-叔丁基-4-甲酰基-2-甲基-l-(2-苯基乙基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯700mg溶解于三氟乙酸21ml中，在0。C下加入三乙基硅烷3.3ml，從0"C升溫至室溫的同時攪拌2小時。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，在甲苯中共沸，然后將殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=1:50-1:40-1:30)進行提純，得到無色油狀的5-叔丁基-2,4-二甲基-1-(2-苯基乙基)-111-吡咯-3-羧酸乙酯652mg。制造例14將5-叔丁基-2-甲基-l-(2-苯基乙基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯300mg混懸于乙醇9ml中，加入8M氫氧化鉀水溶液1.8ml，在IO(TC下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫后，在冰冷卻下加入6M鹽酸及1M鹽酸，使pH為l，在該溫度下攪拌l小時。過濾得到生成的固體，用水進行洗滌，然后在90。C下進行減壓干燥，得到無色固體5-叔丁基-2-甲基-1-(2-苯基乙基)-lH-吡咯-3-羧酸269mg。制造例15將5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲酰基-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯750mg混懸于乙醇15ml中，在0。C下加入硼氫化鈉158mg，在室溫下攪拌2小時。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，然后加入氯仿及水，將有機層用飽和食鹽水進行洗滌，然后用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到無色固體5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(羥基甲基)-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯754mg。制造例16將5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(羥基甲基)-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯719mg混懸于乙醇10ml中，加入4M氯化氫/l，4-二嗨烷2.0ml，在室溫下攪拌過夜。加入1M氫氧化鈉水溶液10ml，在減壓條件下蒸餾除去乙醇。用乙酸乙酯進行萃取，然后將有機層用飽和食鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓條件下減壓蒸餾除去溶劑，然后將殘渣通過硅膠柱色譜(夕d7卜7夕7(注冊商標)，乙酸乙酯:己烷=1:30-1:20-1:15)進行提純，得到無色油狀的5-叔丁基-4-(乙氧基甲基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯623mg。制造例17以Bioorganic&MedicinalChem.，Lett.,14(2004)，1295-1298作為參考。將5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯l.OOg溶解于甲苯15ml中，加入乙酰氯0.26ml,在0。C下滴加氯化錫(IV)(lM二氯甲烷溶液)3.6ml，在室溫下攪拌6小時。在O"C下加入1M氫氧化鈉水溶液25ml，使pH為12，然后用乙酸乙酯進行萃取，用飽和食鹽水進行洗滌。用無水硫酸鈉進行干燥，然后在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己垸=1:10-1:7-1:5)進行提純，得到淺褐色固體5-乙酰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1^吡咯-3-羧酸乙酯668mg。制造例18將氯化(甲氧基甲基)三苯基膦1.035g混懸于四氫呋喃5ml中，在0。C下加入叔丁醇鉀339mg。在0。C下攪拌15分鐘，然后冷卻至-78。C，加入5-乙基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲酰基-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯500mg，緩緩升溫至0。C。在Or下加入水，用乙酸乙酯進行萃取，然后用水及飽和食鹽水依次進行洗滌，然后用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，然后將殘渣通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:己烷=1:10-1:7)進行提純，得到淡綠色油狀的生成物313mg。將該生成物313mg溶解于甲醇lOOml中，加入10%鈀-活性炭30mg，在氫氣氛、室溫下攪拌5小時。經硅藻土過濾后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到無色固體5-乙基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯293mg。與上述制造例118的方法一樣，使用與后述表310中所示的制造例化合物1986分別相對應的原料進行制備。后述表310中示出了制造例化合物的結構和物理學數據。實施例1將5-環己基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸555mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷卻下加入l，l'-羰基二咪唑410mg，在70。C下攪拌1.5小時。向該反應液中加入碳酸胍759mg，在5(TC下攪拌15小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，將有機層用飽和食鹽水進行洗滌，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣通過硅膠柱色譜(夕口7卜^'7夕7(注冊商標)，甲醇/氯仿=2:98-10:90)進行提純后，將所得生成物溶解于乙酸乙酯5ml中，在冰冷卻下加入4M氯化氫/乙酸乙酯0.320ml，在室溫下攪拌過夜，然后加入乙醚，過濾得到生成的固體，得到白色固體5-環己基^-(二氨基亞甲基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺鹽酸鹽323mg。實施例2將5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸910mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷卻下加入l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)酰胺鹽酸鹽748mg及1-羥基苯并三唑527mg，在該溫度下攪拌1小時。向反應液中加入N,N-二甲基-l,2-乙二胺0.65ml，在室溫下攪拌15小時，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘渣中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水進行洗滌，然后將有機層用無水硫酸鎂進行干燥。在減壓條件下蒸餾除去溶劑后，將殘渣用乙酸乙酯進行洗滌，得到無色固體5-叔丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺783mg。將該生成物783mg溶解于甲醇5ml中，在冰冷卻下加入4M氯化氫/乙酸乙酯lml，在該溫度下攪拌30分鐘。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用甲醇-乙酸乙酯進行固化，得到無色固體5-叔丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺鹽酸鹽360mg。實施例3使5-叔丁基-N-(二氨基亞甲基)-l-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-111-吡咯-3-酰胺3301^溶解于二氯甲烷101^中，在氬氣氛、-7(TC下，滴加1M三溴化硼的二氯甲垸溶液2.78ml，在室溫下攪拌14小時。在冰冷卻下，向反應液中加入甲醇5ml，并在減壓條件下濃縮反應液。將殘渣在甲醇中共沸3次，然后向殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水，用20%甲醇/氯仿進行萃取。將有機層用無水硫酸鈉進行干燥，然后在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜(，口7卜^'7，》(注冊商標)，甲醇/氯仿=10:90)進行提純。將所得生成物溶解于乙醇3ml中，在冰冷卻下加入4M氯化氫/乙酸乙酯0.263ml，在室溫下攪拌15小時，然后加入乙酸乙酯，過濾得到生成的固體，得到褐色固體5-叔丁基-^(二氨基亞甲基)-1-[2-(2-羥基苯基)乙基]-2-甲基-111-吡咯-3-酰胺鹽酸鹽206mg。實施例4使4-{4-{[(二氨基亞甲基)氨基]羰基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基卜5-甲基-111-吡咯-2-基}哌啶-1-羧酸苯酯230mg溶解于乙醇5ml中，加入10%鈀-活性炭45mg，在氫氣氛、室溫下攪拌5小時。向反應液中加入氯仿后，用硅藻土過濾不溶物，將濾液在減壓條件下進行濃縮。將殘渣通過硅膠柱色譜(夕口7卜7夕,(注冊商標)，甲醇/氯仿=10:90)進行提純，然后將所得生成物溶解于乙醇3ml中，在冰冷卻下加入4M氯化氫/乙酸乙酯0.269ml，在室溫下攪拌過夜，然后過濾得到生成的固體，得到白色固體^(二氨基亞甲基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-哌啶-4-基-lH-吡咯-3-酰胺二鹽酸鹽95mg。實施例5使N-(二氨基亞甲基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺400mg溶解于二氯甲烷10ml中，在氬氣氛、-70°C下，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液3.04ml，在室溫下攪拌15小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液100ml，用20%甲醇/氯仿進行萃取3次。將有機層用無水硫酸鎂進行干燥，然后在減壓條件下濃縮溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜(夕口^卜"'7夕^(注冊商標)，甲醇/氯仿=10:90-20:80)進行提純，然后將所得生成物溶解于乙酸乙酯3ml中，在冰冷卻下加入4M氯化氫/乙酸乙酯0.132ml，在室溫下攪拌過夜，過濾得到生成的固體，得到白色固體N-(二氨基亞甲基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-(2-羥基苯基)-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺鹽酸鹽90mg。實施例6將5-叔丁基-^{[4-(二甲基氨基)四氫-211-噻喃-4-基]甲基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺400mg溶解于氯仿4ml中，在冰冷卻下加入3-氯過氧苯甲酸210mg，并在冰冷卻下攪拌1小時，然后再加入3-氯過氧苯甲酸100mg，攪拌30分鐘。向反應液中加入10%亞硫酸氫鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿進行萃取，將有機層用飽和食鹽水進行洗滌，然后用無水硫酸鈉進行干燥。在減壓條件下蒸餾除去溶劑后，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿甲醇己垸=1:0:0-100:1:0-50:1:0-30:1:0)進行提純，得到無色油狀的5-叔丁基_^{[4-(二甲基氨基)-1-氧代四氫-211-噻喃-4-基]甲基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺213mg。將該生成物在8(TC下溶解于乙腈2.5ml中，加入草酸44mg，在該溫度下攪拌10分鐘后，在室溫下攪拌2小時。過濾得到生成的固體，然后用乙腈進行洗滌，得到無色固體5-叔丁基-^{[4-(二甲基氨基)-1-氧代四氫-211-噻喃-4-基]甲基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺草酸鹽199mg。實施例7使2-溴-l-(3-氟苯基)乙酮21.7mg及3-氧代丁酸甲酯13.9mg溶解于乙腈l.Oml中，加入擔載有1，5，7-三疊氮雙環[4.4.0]癸-5-烯的樹月旨(商品名1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-enebondtopolystyrenecrosslinkedwith2%DVB、Fluka公司，瑞士)115mg，在室溫下攪拌3小時，過濾反應液。將濾液在減壓條件下進行濃縮，得到作為粗產物的2-乙酰基-4-(3-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯。向所得粗產物中加入4-氟苯乙胺鹽酸鹽21.1mg的乙酸溶液0.500ml，并在10(TC下攪拌過夜。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，作為粗產物得到5-(3-氟苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸甲酯。將所得粗產物溶解于四氫呋喃0.500ml及甲醇0.500ml的混合溶劑中，加入2M氫氧化鈉水溶液0.500ml，在60°C下攪拌過夜。在室溫下向反應液中加入1M鹽酸使水層成為酸性，然后用氯仿進行萃取。將有機層在減壓條件下蒸餾除去溶劑后，得到作為粗產物的5-(3-氟苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸。向所得粗產物中加入1，l'-羰基-2H-二咪唑24mg的N，N-二甲基甲酰胺溶液0.600ml,在50"C下攪拌2小時。將向氫化鈉(60。/。分散在油中)20mg的N，N-二甲基甲酰胺溶液0.400ml中加入胍鹽酸鹽5.3mg并在室溫下攪拌30分鐘后的溶液，在室溫下加入前述反應液中，在室溫下攪拌過夜。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入水，然后用氯仿進行萃取。將有機層在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將所得殘渣通過制備高效液相色譜(乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液)進行提純，得到N-(二氨基亞甲基)-5-(3-氟苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺3.7mg。實施例8將使用分別對應的原料、在與實施例7相同的制造步驟中得到的5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-羧酸9.1mg、N^N1-二甲基-l，2-丙二胺5.1mg、l-羥基苯并三唑4.1mg溶解于N,N-二甲基甲酰胺l.Oml中，加入PS-碳二亞胺(PS-Carbodiimide，7A:f/—卜亍夕乂口？'一公司，美國)100mg，并在室溫下攪拌過夜。在室溫下向反應液中加入MP-碳酸鹽(MP-Carbonate，7A:f/—卜于夕/口-—公司，美國)50mg及PS-異氰酸鹽(PS-Isocyanate，7A:f/—卜f夕/a、y'—公司，美國)50mg，攪拌4小時，過濾反應液。將濾液在減壓條件下進行濃縮，將所得殘渣通過制備高效液相色譜(甲醇/0.1%甲酸水溶液)進行提純，得到5-叔丁基-N-[2-(二甲基氨基)-l-甲基乙基]-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-lH-吡咯-3-酰胺1.5mg。與上述實施例1~8的方法一樣，分別使用相對應的原料制備后述表1133所示的實施例化合物9220。后述表1133中示出了實施例化合物的結構和物理學數據。并且，表34~37中示出了本發明的其他化合物的結構。它們可以通過上述制備方法或實施例中記載的方法以及對于本領域技術人員來說已知的方法、或者它們的變形方法，容易地進行合成。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>50表4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage54</table表10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表15<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表17<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表18<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表19<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表25<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表31<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表32<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表33<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表35<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表37<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>產業上的利用可能性本發明化合物對5-HT2B及5-HT7受體兩者具有優良的拮抗活性，因此作為藥品、特別是IBS的治療藥有用。權利要求1.一種如下式(I)所示的吡咯衍生物或其在制藥學上可接受的鹽，式中標號表示以下的含義R1-N＝C(NH2)2、-NR11R12或R13，R11-H、低級烷基或低級亞烷基-芳基，其中，R11中的芳基可被取代，R12含氮飽和雜環基(其中，環碳原子上具有結合鍵)、低級亞烷基-N(R14)2、低級亞烷基-含氮飽和雜環基、低級亞烷基-C(O)-R13或低級亞烷基-R15，其中，R12中的低級亞烷基和含氮飽和雜環基各自可被取代，R13環碳原子上具有結合鍵的、可被取代的含氮飽和雜環，其中，當R13中的含氮飽和雜環中含有1個氮原子時，含氮飽和雜環至少1個被選自G組的基團取代，R14相同或互不相同，為-H、低級烷基、低級亞烷基-OR0、低級亞烷基-芳基或芳基，其中，R14中的芳基可以被取代，R0各自獨立地為-H或低級烷基，R15各自可被選自G組的基團取代、并可被進一步取代的環烷基、芳基或雜環基，G組-N(R14)2、含氮飽和雜環基、-低級亞烷基-N(R14)2及-低級亞烷基-含氮飽和雜環基，其中，G組中的含氮飽和雜環基可以被取代，R3低級烷基、鹵代低級烷基、環烷基、雜環、芳基、低級亞烷基-環烷基、低級亞烷基-芳基、低級亞烷基-OR0、低級亞烷基-N(R0)2或-C(O)-R0，其中，R3中的芳基及雜環基可被取代，R4低級烷基、環烷基、芳基或雜環基，其中，R4中的芳基及雜環基可被取代，R5-H、低級烷基、低級亞烷基-OR0、-C(O)-R0、環烷基、芳基或雜環，其中，R5中的芳基及雜環基可被取代，(I)當R1為-N＝C(NH2)2時R2-H、芳基、雜環基、低級烷基、環烷基、低級亞烷基-R21或-O-低級亞烷基-芳基，其中，R2中的低級亞烷基、環烷基、芳基及雜環基可被取代，R21芳基、-O-芳基、-O-低級亞烷基-芳基、環烷基、雜環基、-CN、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-C(O)-芳基或-OR0，其中，R21中的芳基及雜環基可被取代，(II)當R1為-NR11R12或R13時R2低級亞烷基-芳基、低級亞烷基-雜環基或-O-低級亞烷基-芳基，其中，R2中的低級亞烷基、芳基及雜環基可被取代，但是，不包括1-芐基-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡咯-3-酰胺、N-{1-(3，5-二氟芐基)-3-[(3-乙基芐基)氨基-2-羥基丙基}-2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-酰胺、5-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-2-甲基-1-{[四氫呋喃-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-酰胺、1-芐基-5-叔丁基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-苯基-1H-吡咯-3-酰胺、1-{[1-芐基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪、以及1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-{[2，5-二甲基-1-(2-噻吩甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}哌嗪。2.根據權利要求l所述的化合物，其中，RS為-H或低級烷基。3.根據權利要求2所述的化合物，其中，W為低級烷基。4.根據權利要求3所述的化合物，其中，113為低級垸基。5.根據權利要求4所述的化合物，其中，W為低級亞烷基-(可被鹵素取代的苯基)。6.根據權利要求5所述的化合物，其中，R1為-N^^(NH》2、->^(^)-(環碳原子上具有結合鍵的、可被低級垸基取代的含氮飽和雜環基)、小(1^)-低級亞垸基^(低級烷基)2或-N(RG)-低級亞垸基-(可被低級烷基取代的含氮飽和雜環基)。7.根據權利要求l所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽，選自以下化合物所組成的組5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-^[(38)-1-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡咯-3-酰胺、5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-仏[(311)-1-甲基吡咯垸-3-基]-lH-吡咯-3-酰胺、5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2，4-二甲基-N-[(3S)-l-甲基吡咯垸-3-基]-111-吡咯-3-酰胺、以及5-叔丁基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-2,4-二甲基-N-[(3S)-l-甲基吡咯垸-3-基]-111-吡咯-3-酰胺。8.—種藥物組合物，含有權利要求1所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽和在制藥學上可接受的載體。9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其是5-HT2B受體及5-HT7受體雙重拮抗劑。10.根據權利要求8所述的藥物組合物，其是腸易激綜合癥治療藥。11.權利要求1所述的化合物或其在制藥學上可接受的鹽在制備5-HT^受體及5-HT7受體雙重拮抗劑或腸易激綜合癥治療藥中的應用。12.—種治療腸易激綜合癥的方法，包括將治療有效量的權利要求1所述的化合物或其鹽施用于患者。全文摘要本發明提供一種可以用于5-HT_2B受體及5-HT₇受體參與的疾病的預防和/或治療、特別是腸易激綜合癥(IBS)的治療的化合物。發現以在3位具有胍基羰基或酰胺基作為取代基為特征的吡咯衍生物或其在制藥學上可接受的鹽，對5-HT_2B受體及5-HT₇受體兩者具有強的拮抗作用。并且，與分別單獨使用對一種受體的選擇性拮抗藥的情況相比，對兩受體具有拮抗活性的本發明化合物顯示出良好的藥理作用。根據以上情況，本發明化合物對5-HT_2B受體及5-HT₇受體參與的疾病的預防和/或治療、特別是腸易激綜合癥(IBS)的治療有用。文檔編號A61K31/4725GK101384549SQ20078000595公開日2009年3月11日申請日期2007年2月19日優先權日2006年2月20日發明者加來英貴,加賀大輔,山田弘美,瀨尾龍志,阿九沢忍申請人:安斯泰來制藥株式會社