三烷基甲硅烷基芐基氨基羧基吲哚、吲唑和二氫吲哚以及它們在治療cetp-介導的障礙中...的制作方法

專利名稱：：三烷基甲硅烷基芐基氨基羧基吲哚、吲唑和二氫吲哚以及它們在治療cetp-介導的障礙中...的制作方法第l/35頁三烷基甲硅烷基千基^羧基吲哚、丐l唑和二氫吲咮以及它們在治療CETP-介導的障礙中的用途本發明涉及新型的lH-丐l哚-7-酰胺基、1H-丐l唑-7-酰胺基或1H-二氬吲味-7-酰胺基衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物，以及它們作為藥物的用途。在第一方面，本發明涉及式I的化合物及其全部可藥用鹽其中畫X-Y-為國CR^CRC-或-CR^N-或一CRaRb-CRCRd-，其中R3、Rb、Re和Rd彼此獨立地選自氫和CrCs烷基；R1、R2、R4和R5彼此獨立地選自氫、d-Cs烷基、d-Q烷fL^、卣素和由素-d-Cs烷基；R3為Si(CrC6烷基)3;R6選自氫和CrQ烷基；iT選自氫、d-Cs烷基、羥基和鹵素；R8選自d-Q烷基；<:2-<:8鏈烯基；囟素-d-Cs烷基；雜環基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、面素-d-Cs烷基、卣素-CrQ烷fL&和鹵素的基團取代的雜芳基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、CrCs烷氧基、g素-CrCs烷基、卣素-C廣Cs烷氧CH2(CHR')nR基和鹵素的基團取代的苯基；-OR12;其中R"為d-Cs烷基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、d-Cs烷fL^、面素-CrQ烷基、囟素-CrQ烷氧基和卣素的基團取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此獨立地選自氫、Q-Cs烷基、和未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Q烷基、d-Cs烷氧基、卣素-CVCs烷基、卣素-d-Q烷fLS和囟素的基團取代的苯基，和-C(O)-OR15，其中R"為氫或d-Cs烷基；R9、RW和R"彼此獨立地選自氫、d-Cs烷基、環烷基、d-Cs烷氧基、鹵素-d-Q烷基、和鹵素；n為1、2或3。在另一個實施方案中，本發明涉及式I的化合物及其全部可藥用鹽其中-X-Y-為畫CRa-CRC畫或—CRa-N陽或-CRaRb-CRcRd-，其中Ra、Rb、RC和Rd彼此獨立地選自氫和C廣Cs烷基；R1、R2、114和RS彼此獨立地選自氫、C廣Cs烷基、d-C8烷氧基、卣素和鹵素-CrCs烷基；R3為Si(d-C6烷基)3;R6選自氫和CrCs烷基；W選自氫、d-Q烷基、羥基和鹵素；R8選自d-Q烷基；C2-Cs鏈烯基；卣素-CrCs烷基；雜環基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自C廣Q烷基、OQ烷氧基、卣素-C廣Q烷基、卣素-d一Q烷氧基和鹵素的基團取代的雜芳基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、d-Q烷氧基、面素-d-Cs烷基、卣素-d-Cs烷氧基和鹵素的基團取代的苯基；-OR12;其中1^12為CrCs烷基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自CVCs烷基、d-C8烷lt^、鹵素-C,-Cs烷基、鹵素-d-Q烷氧基和鹵素的基團取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此獨立地選自氫、d-Cs烷基、和未取代的或被一個或兩個獨立地選自CrC8烷基、d-Cs烷氧基、囟素-d-Cs烷基、卣素-CrQ烷氧基和卣素的基團取代的苯基，和-C(0)-OR";其中R"為氫或CrCs烷基；R9、R"和R"彼此獨立地選自氫、d-Cs烷基、C3-Cs環烷基、d-Q烷氧基、卣素-d-Q烷基、和卣素；n為1、2或3。除非另外指出，本文闡明如下定義用于舉例說明和限定用于描述本發明的各種術語的含義和范圍。術語"d-C8-烷基"，單獨或與其它基團組合地，表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈d-Cs烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構的戊基、異構的己基、異構的庚基和異構的辛基，例如，甲基、乙基和叔丁基。術語"C2-CV鏈烯基"，單獨或與其他基團組合地，表示含烯烴鍵并達8個，例如，達6個，例如，達4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基基團的實例是乙烯基、l-烯丙基、2-烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。術語"環烷基"或"C3-CV環烷基"表示包含3至7個碳原子的飽和碳環基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，例如，環丙基、環丁基和環戊基。術語烷fLl^示基團R，-O-，其中R，為d-Cs烷基，且術語C廣Cs烷基具有前面給出的含義。C廣Cs烷氧基基團的實例是例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，例如曱M和乙氧基，例如甲氧基。術語"C廣C8烷氧基-C廣C8-烷基"表示如上文所定義的d-Q烷基，其中d-C8烷基基團的至少一個氬原子,戰f^基團例如甲M或乙M替換。d-C8烷氧基-d-Cs烷基基團的實例包括2-甲氧基-乙基、3-曱氧基丙基和l-曱氧基-l-甲基-乙基。術語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘。術語"鹵素-C廣C8烷基，，表示如上文定義的C廣Q烷基基團，其中d-C8烷基基團的至少一個氫原子被鹵素原子，例如氟或氯取代。鹵化的CrC8烷基基團的實例包括三氟曱基、二氟曱基、氟曱基和氯二氟甲基。術語"鹵素-CVCs烷氧基"表示如上文所定義的d-Cs烷氧基基團，其中d-C8烷氧基基團的至少一個氫原子被面素原子例如氟或氯替換。卣化的d-CV烷氣基的實例包括三氟甲氧基、二氟甲li^、氟甲氡基和氯二氟曱氧基。術語"d-Cs烷HJ^鹵素-CVCs烷基，，表示如上文所定義的面素-C廣Q烷基基團，其中鹵素-d-Q烷基基團的至少一個氫原子被烷氧基替換。d-C8烷氧基-鹵素陽CrCs烷基的實例是2，2，2-三氟-l-甲氧基-l-三氟甲基-乙基。術語"雜芳基"表示可包含一個、兩個或三個選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5或6元環。雜芳基基團的實例為例如，呋喃基、吡梵基、哌溱基、嘧咬基、鈦溱基、噻吩基、異唾唑基、噻峻基、異噻唑基、噁唑基、咪唑基、或吡咯基，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基和吡咬基。術語"雜環基"表示包含一個、兩個或三個選自氮、氧和硫的原子的飽和或部分不飽和的5或6元環。雜環基的實例包括哌梵基、旅喚基、氮雜萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪峻啉基、咪唑烷基、吡咬基、歧,基、嘧咬基、，懲唑烷基、異^惡唑烷基、嗎啉基、逸唑烷基、異漆唑烷基、噻二唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氬吡喃基、四氫噻喃基和硫代嗎啉基，例如四氫硫代吡喃基。術語"可藥用鹽"表示那些保留游離堿或游離酸的生物學有效性和性質的鹽，其不是生物學或者其他方面不利的。這些鹽是與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，例如，鹽酸，和有機酸諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲基苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等形成的。另外，這些鹽可由加入無機堿或有機堿至游離酸制備。由無枳減衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。由有扭^<衍生的鹽包括但不限于伯、仲、和M的鹽，取代胺包括天然存在的取代的胺類、環胺和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基艱淀、哌啶、多胺樹脂等。式I的化合物亦可以兩性離子形式存在。式I的化合物亦可溶劑化，例如7jC合。溶劑化可在生產過程中實現或可例如作為式I的初始無水化合物吸濕性質(7K合)的結果。術語可藥用鹽亦可包括生理可接受的溶劑合物。"異構體"是具有相同分子式但其原子的性質或鍵合順序不同或其原子在空間中的排列不同的化合物。其原子在空間中的排列不同的異構體稱為"立體異構體"。彼此非鏡像的立體異構體術語上稱為"非對映異構體"，且鏡像不能重疊的立體異構體稱為"對映體"，或有時叫做光學異構體。與四個非等同取代基鍵合的碳原子稱為"手性中心"。在一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中-X-Y-表示-CRa=CRc-，且Ra和RC彼此獨立地選自氫和CrCs烷基。在另一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中-X-Y-表示-CR^CR、，且Ra和RC為氫。在一個實施方案中，本發明提供了具有下式的式I化合物及其全部可藥用鹽R2(I-A)其中Ra和Re彼此獨立地選自氫和CrCs烷基；R1、R2、114和R5彼此獨立地選自氫、C廣Cs烷基、C廣Cs烷氧基、鹵素和鹵素-d-Q烷基；R3為Si(d-C6烷基)3;R6選自氫和d-Cs烷基；R"選自氫、d-Cs烷基、羥基和鹵素；RS選自d-Cs烷基；QrC8鏈烯基；卣素-d-Q烷基；雜環基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自CVCg烷基、d-Cs烷氡基、卣素-d-Q烷基、卣素-d-Cs烷M和卣素的基團取代的雜芳基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、d-Q烷氧基、面素-Q-Cs烷基、面素-C廣Cs烷氧基和鹵素的基團取代的苯基；-OR12;其中R"為d-Cs烷基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自CrCs烷基、CrCs烷氧基、鹵素-CVCs烷基、鹵素-CrQ烷氧基和卣素的基團取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此獨立地選自氫、d-Q烷基、和未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-C8烷基、C廣C8烷氧基、鹵素-C廣Cs烷基、鹵素-C廣Cs烷氧基和鹵素的基團取代的苯基，和-C(0)-OR";其中R"為氫或C廣Cs烷基；R9、R^和R"彼此獨立地選自氫、d-Q烷基、C3-Cs環烷基、d-Cs烷氧基、鹵素-d-Cs烷基、和鹵素；n為1、2或3。在另一個實施方案中，本發明還提供了式I化合物及其全部可藥用鹽，其中-X-Y-為-CRa-N-且Ra為氫或d-Cs烷基；因此表示具有下式的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Ra為氫和CrCs烷基；R1、R2、114和R5彼此獨立地選自氫、C廣Cs烷基、C廣Cs烷氧基、面素和卣素-d-Cs烷基；議3為Si(d-C6烷基)3;116選自氫和CrQ烷基；R"選自氫、d-Q烷基、羥基和鹵素；R8選自C!-Q烷基；C2-Q鏈烯基；面素-CVCs烷基；雜環基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、C廣Cs烷氧基、囟素-C廣Cs烷基、面素—d-Cs烷氧基和囟素的基團取代的雜芳基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、CVCs烷氧基、囟素-C廣Q烷基、卣素-d-Cs烷氧基和鹵素的基團取代的苯基；-OR12;其中議12為d-Cs烷基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自CrQ烷基、CVQ烷氧基、鹵素-d-Cs烷基、鹵素-d-C8烷氧基和囟素的基團取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此獨立地選自氬、C廣Cs烷基、和未取代的或被一個或兩個獨立地選自CVCs烷基、d-Q烷IL^、卣素-CrQ烷基、卣素-d-Q烷l^和卣素的基團取代的苯基，和-C(0)-OR1、其中R"為氫或d-C8烷基；R9、R^和RU彼此獨立地選自氫、d-Q烷基、C3-Cs環烷基、d-Cs烷氧基、卣素-d-Q烷基、和鹵素；n為1、2或3。在一個實施方案中，本發明提供了式I-B化合物，其中Ra為氫。另外，本發明涉及式I化合物，其中-X-Y-表示-CR3Rb-CRCRd-且Ra、Rb、Rc和Rd彼此獨立地選自氫和C廣Cs烷基；因此表示具有下式結構的式I化合物及其全部可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ra、Rb、Re和Rd彼此獨立地選自氫和CrCs烷基；R1、R2、R4和RS彼此獨立地選自氫、d-Q烷基、C廣Cs烷氧基、鹵素和囟素-d-Cs烷基；R3為Si(d-C6烷基)3;116選自氫和C,-Q烷基；R"選自氫、Q-Cs烷基、羥基和鹵素；R8選自d-Cs烷基；QrCs鏈烯基；卣素-d-Cs烷基；雜環基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、卣素-CrQ烷基、卣素-d-Q烷氧基和卣素的基團取代的雜芳基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、d-Q烷氧基、卣素-d-Cs烷基、面素-C廣Cs烷氧基和面素的基團取代的苯基；-OR12;其中1112為d-Q烷基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Q烷基、C廣C8烷^J^、卣素-d-Cs烷基、鹵素-d-Q烷錄和鹵素的基團取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此獨立地選自氫、d-Q烷基、和未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-C8烷基、C,-Cs烷氧基、卣素-d-Q烷基、鹵素-d-C8烷^&和囟素的基團取代的苯基，和-C(0)-OR1、其中R'5為氫或c廣Cs烷基；R9、R"和R"彼此獨立地選自氫、CrCs烷基、環烷基、d-Q烷氧基、卣素-d-Cs烷基、和鹵素；n為1、2或3。在一個實施方案中，本發明提供了式I-C化合物，其中R3、Rb、Re和Rd為氫。在另一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R1、R2、議4和R5為氫。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中Ri為C廣Q烷氧基或鹵素，且R2、W和R5為氫。在另一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中I^為鹵素且R1、！^和RS為氫。在一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中W為Si(CH3)3或Si(CH3)2CH(CH3)2。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R3為Si(CH3)3。在一個實施方案中，本發明提供了其中116為氫的化合物。在一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中W為氬。在另一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R8選自d-Cs烷基、C2-Q鏈烯基、和卣素-d-Cs烷基。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中RS為雜環基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-C8烷基、CrQ烷fL^、鹵素-d-Cs烷基、鹵素-CVCs烷氧基和鹵素的基團取代的雜芳基。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中雜環基是四氫噻喃基且雜芳基選自呋喃基、吡咬基、參峻基或嚷汾基。在一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R8為-OR12，且R"為Ci-Cs烷基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-C8烷基、C廣Cs烷氧基、鹵素-C,-Cs烷基、卣素-d-Q烷氧基和鹵素的基團取代的苯基。在一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R8為-NR^R14，其中R"和R"彼此獨立地選自氫、CrCg烷基、和未取代的或被一個或兩個獨立地選自d-Cs烷基、C廣Cs烷氧基、囟素-C廣Cs烷基、卣素-C廣Cs烷氧基和自素的基團取代的苯基。在一個實施方案中，本發明提供了其中R8為-C(O)-OR15的式I化合物，其中R"為氫或CrCs烷基，在另一個實施方案中本發明提供了式I化合物，其中R8為未取代的或被一個或兩個獨立地選自Ci-Q烷基、C廣Cs烷氧基、卣素-C廣Q烷基、鹵素-C廣C8烷氧基和鹵素的基團取代的苯基。在又一個實施方案中，本發明提供了式I-A化合物，其中RS為被一個或兩個獨立地選自鹵素-CrQ烷基、囟素—d-C8烷l^和卣素的基團取代的苯基。在又一個實施方案中，本發明提供了式I-A化合物，其中RS選自3-三氟甲lL&苯基、3-三氟甲基、3-氯-4-氟甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基、3-二氟甲狄苯基、或3，4-二氯苯基。在又一個實施方案中，本發明揭^供了式I化合物，其中RS選自3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基、3-氯-4-氟甲基、4-氟-3-三氟曱基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基和3，4-二氯苯基。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中RS為3-三氟曱基苯基。在另一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R9、RW和R11至少一個選自C廣Q烷基、鹵素-d-Q烷基或卣素。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R9、111()和R11中的一個選自卣素-d-Cs烷基或鹵素。在另一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R"為卣素。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中面素為氯。在一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中R9、R"和R11中的兩個為卣素且另外一個為氫。在另一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中W和Rm為鹵素，且RH為氫。在又一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中W為氟，R"為氯且R"為氫。整數n為l或2。在一個實施方案中，本發明提供了式I化合物，其中n為1,另外，式I化合物的可藥用鹽和式I的可藥用酯獨立地構成本發明的實施方案。式I化合物可與酸諸如常規的可藥用酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、礴酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、丙酮酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽，例如，鹽酸鹽。式I化合物的溶劑合物和7jC合物及其它們的鹽亦構成本發明的部分。式I化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，且可以光學純度的對映體、對映體的混合物，例如消旋體，光學純度的非對映異構體、非對映異構體的混合物、非對映異構體消旋體或非對映異構體消旋體的混合物的形式存在。可得到光學活性形式，例如通過消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜(用手性吸附劑或洗脫劑的色譜)。本發明包含這些形式的全部。應當理解，本發明的通式I的化合物可在官能團處衍生化以提供能夠在體內轉化回原形化合物的衍生物。能夠在體內生成通式I的原形化合物的生理可接受和代謝易變的衍生物，亦在本發明的范圍內。本發明的又一方面是制備以上所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II的酸與式III的胺在偶聯劑存在下進行反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中-X-Y-、R9、R"和R"如本文前面所定義，且R為氫或d-Cs烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R1至Rs和n如本文前面所定義；或者，b)將式IV的鹵素衍生物與式III的胺在適當的催化劑和一氧化碳存在下反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中-X-Y-、R9、R"和R"如本文前面所定義，且Hal表示鹵素，并且如果需要，將得到的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。偶聯劑的實例包括1-乙基-3-(3-二甲基-氣基丙基)-碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽(EDC.HC1)、AVV-二環己基-碳二亞胺(DCC)或O-(苯并三唑畫l國基)-AyV^-四甲基-脲錄-四氟硼酸鹽(TBTU)。更詳細地，式I化合物可通過下文給出的方法，用實施例中給出的方法或通過相似的方法制備。用于每個反應步驟的適當的反應條件對本領域技術人員來說是已知的。起始材料是可商購得到的或可通過與下文給出的方法相似的方法，通過在本文或實施例中引用的參考文獻中描述的方法、或通過本領域已知的方法制備。按照反_應方案1，式I化合物可通過將酸衍生物II與適當的仲胺衍生物III偶聯制備。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>如果式II的酸(R-H)用于本方法，標準肽偶聯劑可在偶聯反應前用于活化酸。一般地，式酸衍生物II(R-H)與諸如EDC或EDC.HC1、DCC或TBTU的偶聯試劑在惰性溶劑諸如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)或二氯甲烷(DCM)中與適當的仲胺衍生物III混合。任選地可加入堿(例如AVV-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉)和/或1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應化合物在約-30。C至約70。C(例如，環境溫度)的溫度下攪拌1至24h。或者，式II(R-CHb或C2Hs)的酯可在偶聯方法中使用。在這種情況下，胺衍生物III在諸如DCM或曱笨的惰性溶劑中在環境溫度下在加入酯衍生物II前用三甲基鋁處理。式II的酸衍生物是商購獲得的或可按照標準吲哚、二氫吲哚或吲唑合成，例如，如通用方案4至7中所述。合成仲胺衍生物III的可能的途徑概括在通用方案8至11中，或在實施例部分給出。根據方案2，通式I的化合物亦可通過鹵素衍生物IV與適當的仲胺衍生物III在適當的催化劑(例如Pd(dppf)Cl2)和一氧化碳(例如，1至100大氣壓)存在下在惰性溶劑中(例如，甲醇與甲苯的混合物)在約50°C至約150。C的溫度下偶聯制備。用于必需的卣素衍生物IV合成的可能的途徑概述于通用方案4、5和9中。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中RS表示基團OR"的通式I化合物可能的合成描述于通用方案3中。在第一步中，酸衍生物II與胺衍生物V使用標準肽偶聯M(如方案1的描述)偶聯。中間體VI的幾基基團用于制備最終化合物的醚化可使用標準方法完成(例如，Mitsunobu條件)。如果在其中-X-Y-表示-CRa=CRe-、的式I化合物中的適當取代基Ra和Rc未存在于用于偶:^應的酸衍生物II或卣素衍生物IV中，它們亦可使用標準化學通過將基團-CH=CRC-、-CRa=CH-或-CH=CH-轉化成-CRa-CRC-而引入。其中-X-Y-表示-CRaRb-CRcRd-的式I化合物可通過使用適當的酸衍生物II或閨素衍生物IV在與胺III的偶聯反應中制備，或通過在合成的任何階段將基團-CRa-CR、轉化成-CRaRb-CReRd-制備。例如，可通過硼氫化鈉在醋酸中完成。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中-X-Y-為-CH-CH-的式II和式IV化合物可照方案4和5中概述的方法進行制備。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>按照方案4，通式VII的化合物可在一步中轉化成式IVa的吲咮。因此，式VII化合物用過量的乙烯基格氏試劑(例如3當量)在低溫下(例如，在-40。C或-40。C以下)在四氫呋喃(THF)中以制備通式結構IVa的溴-丐l咮化合物。通過鹵素金屬交換反應(例如使用烷基鋰試劑)并用適當的親電試劑諸如二氧化碳或氯甲酸烷基酯的有機金屬中間體的捕集，將溴-丐l咮IVa轉化成酸衍生物IIa。溴H咮IVa亦可與一氧化碳(例如1至100大氣壓)和醇在鎧催化劑(例如Pd(dppf)Cl2)存在下反應得到式IIa化合物。或者，式IVa和IIa化合物可從通式結構VIII的苯胺起始制備。式VIII化合物的^f匕(例如，用碘或N-碘代琥珀酰亞胺)可使用Sonogashira偶聯反應提供可轉化成式X化合物的碘代苯胺IX。因此，式IX的化合物與乙炔基三曱基硅烷在釔催化劑(例如，Pd(PPh3)2Cl2),硪化亞銅(I))和胺堿諸如三乙胺存在下反應。三曱基甲皿基保護的炔烴X可首先被應保護(例如，在THF中用四丁基氟化銨)并且然后環合成式IVa化合物或者它們可使用諸如叔丁醇鉀的堿在極性溶劑諸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中被直接環合成式IVa化合物。式IIa和IVa的化合物亦可由氯苯乙酮衍生物XI制備。因此，苯胺衍生物VIII可在三氯化硼和三氯化鋁的混合物存在下在惰性溶劑中用氯乙腈處理得到式XI4匕合物，然后式XI可通過在二惡烷中的硼氫化鈉作用環化成吲哚IVa。方案5XVIXVlib其中-X-Y-為-CH-CH-且R9為氟的式II和式IV化合物合成的另外的途徑概括于方案5中。氟代苯胺XII可使用硤化試劑諸如N-碘代琥珀酰亞胺轉化為碘化合物XIII(R-H)。或者，適當的保護基團R諸如烷氧基M基團可在碘化步驟前在苯胺氮上被引入。保護基團R可通過其中R=H有適當的氯曱酸烷基酯的式XII化合物(例如，氯甲酸甲酯或乙酯)在惰性溶劑中在堿(例如碳酸氫鈉)存在下處理。式XIII化合物與乙炔基三甲M烷的Sonogashira反應生成乙炔化合物XIV。其中保護基團R是烷flJJ^基團的式XIV化合物可用堿(例如在乙醇中的NaOEt)或氟試劑諸如四丁基氟化銨在諸如THF的溶劑中處理環合成吲咪衍生物XV。對于其中R是氫的式XIV化合物，環合成式XV的吲咮可使用諸如在NMP中的叔丁醇鉀實現，或者，乙炔基^部分的三曱基甲硅烷基保護基團可在環合前裂解(例如用THF中的四丁基氟化銨)。式XV的"I咪亦可從式XVI化合物起始合成。因此，衍生物XVI首先用AVV-二曱基甲酰胺二曱基縮搭在堿(例如吡咯烷)存在下處理并在第二步在適當的催化劑(例如炭栽把)存在下在質子溶劑諸如甲醇中用氫處理。另夕卜，式XV的吲哚可從苯胺衍生物XII(R-H)在三氯化硼和三氯化鋁的混合物存在下通過與氯乙腈反應制備，并且接下來在二嗜'烷中使用硼氫化鈉環合，與方案4中描迷的苯胺衍生物VIII轉化成式IVa化合物相似。式XV的吲哚用過量的正丁基鋰和叔丁醇鉀在低溫下(例如，在,0。C以下)處理生成有機金屬中間體，其可與親電試劑諸如二氧化碳或氯曱,基酯反應生成酸衍生物IIb。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>根據方案6,其中-X-Y-為-CH-CR、的式II吲哚衍生物可由通式XVII的靛紅酸酐衍生物起始制備。例如，式XVII化合物可首先轉化為鄰M苯甲酸酯XVIII(例如，用甲醇鈉或甲醇，在DMAP存在下)并且然后用卣化試劑諸如碘或iV-碘代琥珀酰亞胺處理轉化成卣化衍生物XIX。然后化合物XIX可與適當取代的乙炔化合物反應(SonogashiraM)以提供式XX化合物，接著環合成吲哚衍生物IIc。環合步驟可使用堿諸如叔丁醇鉀在諸如NMP的溶劑中完成，或使用氯化鈀(II)在諸如乙腈的溶劑中完成。R-烷基的式IIc化合物可通過用氫氧化物水溶液(例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)在極性溶劑(例如曱醇和/或THF)中轉化成相應的酸(R-H)。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中-X-Y-為-Cl^、N-的式II酸衍生物可照方案7中所描述的那樣進行合成。苯胺XXI可溴化得到式XXII化合物，其可通過用硝酸鈉在醋酸中處理環合成吲唑衍生物xxm。通式III的仲胺可用標準方法合成。它們可照方案8至11所概括的那21樣進行合成。方案8方案8描述了化合物nia(R^H)可能的合成，或者通過苯甲,生物XXIV與胺XXV的還原胺化反應，或者通過醛XXVII與千胺衍生物XXVI還原胺化反應。必需的起始胺和醛是可商購得到的，或使用例如實施例部分描述的標準方法進行合成。仲胺IIIa或者可以由酰胺衍生物XXIX或XXXII照方案9中概括的那樣進行合成。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>RXXXII鑒于式XXIX的酰胺衍生物可通過苯甲酸-時生物XXVIII與胺XXV偶聯得到，式XXXII的酰胺可通過節胺XXVI與酸XXXI偶聯合成。這些酰胺偶聯可使用標準偶聯試劑和條件實現(照方案1的描迷)。必需的起始胺和酸是可商購得到的，或使用標準條件合成，例如照實施例部分中的描迷。或者，式XXIX的酰胺衍生物可由其中X為卣素原子或三氟曱磺酸的式xxx化合物得到。因此，式xxx化合物在胺衍生物xxv和適當的催化劑(例如，Pd(OAc)2和dppf)存在下可用一氧化碳處理。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式IIIa的胺亦可通過酰胺衍生物XXXIV用千基卣化物XXXIII(X=C1、Br、I)烷基化進行制備，并且接著中間體XXXV照方案10中的描述裂解酰胺鍵。例如，三氟乙酰胺衍生物XXXIV(R-CF3)可與諸如氫化鈉的v^應然后與節基卣化物XXXIII在諸如DMF的惰性溶劑中反應得到式XXXV(R-CF3)的化合物。式XXXV(R-CF3)化合物的三氟乙酰基裂解的可能途徑是在乙醇中與硼氬化鈉反應。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>仲胺III亦可由亞胺XXXVI通過與烷基鋰試劑WLi(例如甲基鋰)在Lewis酸諸如三氟化硼乙基乙醚絡合物存在下反應而合成。亞胺XXXVI可由醛XXIV和胺XXV通過標準方法得到。以下的實施例i兌明本發明。一般地，本申請中使用的命名是基于AUTONOMv.4.0，其是用于IUPAC系統命名生成的Beilstein研究所計算機系統。實施例1:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3-三氟曱l^-苯基)-乙基H4-三甲基硅烷基-節基)-酰胺的制備向5-氯畫6畫氟-lH畫吲咮國7畫甲酸(64mg，0.3mmol)、(4-叔丁基-節基)-2誦(3隱三氟甲氧基-苯基)-乙基-胺(92mg，0.25mmol)和N-甲基嗎啉(76mg，0.75mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入HBTU(142mg,0.375mmo1)。在rt下攪拌反應混合物過夜后，用水稀釋，并用乙醚萃取兩次。合并的有M目用lNNaOH水溶液洗滌兩次，用1NHC1水溶液洗滌兩次，用NaCl飽和水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，濾過并真空濃縮。剩余的油狀物通過制備型HPLC純化得到5-氯-6-氟-lH-吲咮-7-曱酸[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-(4-三甲基硅烷基-卡基)-酰胺(36mg，26%)，為白色固體。MS(ISP)563.4(M+H)+。5-氯-6-氟-lH-吲咪-7-甲酸的制備將4-氯-3-氟-苯胺(10g，68.7mmol)溶解于二氯曱烷(38ml)中，并用在水(100ml)中的碳酸氫鈉(6.82g，72.1minoI)進行處理。在rt下，在25min的時間里滴加氯曱酸甲酯(8ml，103.0mmol)(溫度從22升高至28°C)。在rt下攪拌1.5h后，將反應混合物用二氯曱烷(100ml)稀釋。在分離后，有;IM目用飽和NaCl水溶液(45ml)洗滌，硫酸鎂干燥，濾過并用己烷(140ml)稀釋。然后在真空下除去二氯曱烷，將得到的混懸液過濾得到(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯(13g，92。/0),為白色粉末。MS(EI)203.1(M)+。將(4-氯-3-氟-苯基)-#^曱酸甲酯(5.34&26.2mmol)溶解于乙腈(50ml)中，并在氮氣下用N-械代琥珀酰亞胺(6.49g,28.9mmol)和三氟甲磺酸(0.23ml，2.6mmol)處理，并在rt下攪拌3小時。然后將反應混合物傾至飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取兩次。然后將合并的有^M目用飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鎂千燥，濾過并真空濃縮，得到(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-#^甲酸曱酯(8.2&95%)，為深藍色粉末。MS(EI)328.9(M)+。將Pd(PPh3)2Cl2(153mg,0.22mmol)和剩匕亞銅(I)(42mg，0.22mmol)溶解于三乙胺(40ml)中并在氬氣下回流20min。然后將反應混合物冷卻至0。C并加入(4陶氯-5匿氟畫2-硪-苯基)-#^曱酸曱酯(7,2g，21mmo1)。rt下攪拌10min后，滴加乙炔基三甲基硅烷(3.45ml，24.9mmol)(放熱，溫度從18升高至33。C)，并且將反應混合物在rt下攪拌一小時。然后將反應混合物傾至1N的HC1水溶液(lS0ml)和冰中，并用乙酸乙酯(180ml)萃取兩次。合并的有機相用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濾過并真空濃縮得到粗品(4-氯-5-氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸甲酯。將粗品(4-氯-5-氟-2-三曱基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基曱酸甲酯(約21mmol)溶解于THF(200ml)中并在rt下用四丁基氟化銨(43.3ml，1M在THF中，43.3mmol)處理。在rt下攪拌5min后,反應混合物在氣氣下回流一小時。然后將反應混合物冷卻至rt并真空濃縮。得到的油狀物用7jC(55ml)處理，攪拌10min并最終用乙酸乙酯(100ml)萃取兩次。合并的有擬目依次用lMHCl水溶液(50ml)、飽和碳酸氬鈉水溶液(50ml)、飽和NaCl水溶液(50ml)洗滌并最終用硫酸鎂干燥，濾過并真空濃縮.殘留物與己烷(200ml)回流攪拌，冷卻至5。C并濾過得到5-氯-6-氟-lH-吲哚(3.15g，85%)，為淺棕色固體。MS(EI)169.1(M)+。將THF(35ml)在氬氣下冷卻至-75。C,并加入1.6M正丁基鋰在己烷(19.05ml，30.5mmol)中的溶液。然后在15min的時間里保持在-70和-"。C之間的溫度下滴加在THF(9ml)中的5-氯-6-氟-lH-P引哚(2,35g，13.7mmo1)溶液。在另外的5min里，在此溫度下在10min的時間里保持在-70和-"。C之間的溫度下加入叔丁醇鉀在THF(15ml)中的溶液。該棕色溶液在相同的溫度下攪拌2小時，然后用大量過量的固體二氧化碳處理。然后在"min的時間里溫度升高至10。C,并且將反應用水(30ml)處理。分離有W目后，水相用乙醚(20ml)萃取兩次，用濃HCl水溶液處理至pHl。然后濾過混懸液，固體用水洗滌并在高真空度下干燥。殘留物用己烷/乙醚(9/1，10ml)攪拌15min并濾過，用相同的溶劑混合物(5ml)洗滌并且收集的固體在高真空度下干燥，得到5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-曱酸(2.2g，75%)，為淺棕色固體。MS(ISP):212.2(M畫H)。4-三甲基珪烷基-苯甲醛的制備將l-溴-4-(三甲基甲硅烷基)苯(1.15g，5mmol)溶解于THF(30ml)中并冷卻至-78。C。在氬氣下保持在-70。C以下滴加在己烷(3.13ml，5mmol)中的1.6M的正丁基鋰溶液。該澄清無色的溶液在-78。C下攪拌15min并迅速加入DMF(1.16ml，15mmo1)。將反應溫度升高至-68。C。反應在-78。C下再攪拌lSmin，用1NHC1水溶液終止反應，并用乙醚萃取兩次。合并的有機層用水洗滌兩次，并用飽和NaCl水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，濾過并揮干溶劑得到4-三曱基硅烷基-苯曱醛(920mg，100。/。)，為無色的油狀物。產品純度足以直接用于下一步。MS(ISP):179.2(M+H)+。lffNMR(CDC13，300MHz):510.02(s，1H)7.84(d，2H)，7.69(d，2H)，0.31(s，9H)。[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基H4-三曱基硅烷基-節基)-胺的制備將(3-三氟甲氧基-苯基)-乙腈(10.4g，52mmol)溶解于THF(83ml)中并在氮氣下冷卻至0。C。在55min的時間里保持在0-2。C之間的溫度下滴加1M硼烷-THF復合物在THF(274ml，274mmol)中的溶液。在加入后將反應混合物在rt下再攪拌45min，之后回流17h。然后將反應混合物冷卻至0°C并且在2和5。C之間在30min的時間里用甲醇(62ml)處理。在將反應混合物回流lh后，真空濃縮反應混合物，剩余的殘留物溶解于二氯甲烷中，該混合物用INHC1水溶液萃取兩次。合并的水相然后用濃NaOH水溶液處理并調節pH至12，然后用二氯甲烷萃取兩次。合并的有^4目然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濾過并真空濃縮得到無色的油狀物(8.6g)。將其溶解于乙醚(200ml)中，用2.6NHC1在乙醚(20ml)中的溶液處理，在rt下再攪拌lh，濾過，用乙醚洗滌并真空下干燥，得到2-(3-三氟甲lL^-苯基)-乙胺鹽酸鹽(2.34g，65。/0)，為白色的固體。MS(ISP)206.1(M+H)+。將4-三甲^iJ蓬烷基-苯甲醛(178mg，lmmol)、2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙胺鹽酸鹽(241mg，1.1mmol)和三乙胺(151mg，1.5mmol)溶解于甲醇(5ml)中，并將該溶液在rt下攪拌5min。在氮氣下加入硼氫化鈉(Wmg，lmmol)，并且將該反應混合物在rt下攪拌lh。加入水，真空下揮去甲醇。將反應用乙醚萃取兩次，并且合并的有機層用水洗滌一次，用飽和NaCl水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮得到[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙基]-(4-三甲基硅烷基-節基)-胺(370mg，100%),為無色的油狀物。MS(ISP)368.2(10O)(M+H)+。實施例2:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-曱酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H4-三甲J^烷基-卡基)-酰胺的制備5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(4-三曱基硅烷基-節基)-酰胺與實施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-甲酸和[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(4-三甲基硅烷基-節基)-胺制備。MS(ISP)547.2/549.3/551.3(96/麗37)(M+H)+。[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-節基)-胺的制備將4-三曱^:烷基-苯甲醛(800mg，4.5mmol)和2-(3,4-二氯-苯基)-乙胺(1023mg，5.4mmol)溶解于曱醇(5ml)中，并將該溶液在rt下攪拌5min。在氮氣下加入硼氫化鈉(166mg，4.5mmo1),該反應混合物在rt下攪拌lh。加入水，真空揮去甲醇。將反應用乙醚萃取兩次，并且該合并的有機層用水洗滌一次，用飽和NaCl水溶液洗滌一次，用石充酸鈉干燥，濾過并真空濃縮得到[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-芐基)-胺(1640mg，100%)，為無色的油狀物。MS(ISP):352.2/354.2(100/74)(M+H)+。"'NMR(CDCl;j，300MHz):57.48(d，2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.02(dd，2H)，3.79(s，2H)，2.75-3.00(m，4H),0.26(s，9H)。實施例3:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基H4-三甲基硅烷基-節基)-酰胺的制備5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基H4-三曱基硅烷基-千基)-酰胺與實施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-吲咮-7-甲酸和2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-芐基)-胺制備。MS(ISP)547,3/549.4(100/33)(M+H)+。-(4-三甲^烷基-芐基)-胺的制備-(4-三甲基硅烷基-芐基)-胺與實施例1相似，由4-三甲M烷基-苯甲醛和2-(3-三氟曱基-苯基)-乙胺制備。MS(ISP):352.3(M+H)十。^NMR(CDCl3，300MHz):S7.48(m，4H)，7.39(m，2H)，7.27(d，2H)，3.81(s，2H)，2.80畫3.00(m，4H)，0.26(s，9H)。實施例4:5-氯_6-氟-111-吲咮-7-曱酸[2-(4-氯-苯基)畫乙基1-(4-三甲^烷基畫節基)陽酰胺的制備5-氯-6-氟-111-吲哚-7-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基l-(4-三甲基硅烷基-千基)-酰胺與實施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-甲酸和[2-(4-氯-苯基)曙乙基-(4-三曱基硅烷基-千基)-胺制備。MS(ISP)513.3/515.3(100/69)(M+H)+。[2-(4-氯-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-節基)-胺的制備-酰胺的制備5-氯-6-氟-lH-吲咮-7-甲酸4-(異丙基-二甲基-硅烷基)-千基-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜酰胺與實施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-P引咪-7-甲酸和[4-(異丙基-二曱基-硅烷基)-芐基〗-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺制備。MS(ISP)575.3/576.4/577.3(100/46/40)(M+H)+。4-(異丙基-二曱基-硅烷基)-苯曱醛的制備將1，4-二溴-苯(1.18g，5mmol)溶解于THF(15ml)中，并冷卻至-78。C。在氬氣下在保持在-70。C以下的溫度下在攪拌下緩'匱加入1.6M正丁基鋰在己烷(3.13ml，5mmol)中的溶液。加入完畢后，將反應在-78。C下攪拌30min,并將二甲基-異丙基-曱硅烷基氯(683mg，5mmol)在保持在-70。C以下的溫度下小心加入。將反應在-78。C下攪拌30min，并且在此溫度下保持溫度在-70。C以下加入1.6M正丁基鋰在己烷(3.13ml，5mmol)中的溶液。在-78。C下攪拌30min后一次性加入DMF(l.lg，15mmo1)，佳反應溫熱至rt。加水并揮干溶劑。該反應用乙醚萃取兩次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，濾過并揮去溶劑，得到4-(異丙基-二甲基-硅烷基)-苯甲醛(900mg，87%),為無色的油狀物。產品純度足以直接用于下一步，MS(ISP):207.1(M+H)+。WNMR(CDC13，300MHz):5lO.O(s，1H)，7.84(d，J-8.1Hz，2H)，7.67(d，J=8.1Hz，2H)，0.93-0.99(m，7H)，0.28(s，6H)。[4-(異丙基-二甲基-硅烷基)-芐基]-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-胺的制備-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基]-胺與實施例1相似，由4-(異丙基-二甲基-硅烷基)-苯甲醛和2-(3-三氟曱基-苯基)-乙胺制備。MS(ISP):380.2(100)(M+H)+。^NMR(CDCl3，300MHz):S7.52-7.42(m，6H)，7.26(d，J=7.8Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.88-2.96(m，4H)，0.95(m，7H)，0.23(s,6H)。式I的化合物為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑。動脈粥樣硬化及其相關的冠心病是工業化國家的主要死因。已經顯示，冠心病的發病風險與特定血脂水平有很大的關系。脂類在血液中通過脂蛋白進行轉運。脂蛋白的一般結構包括中性脂質(甘油三酯和膽固醇酯)核心以及極性脂質(磷脂類和非酯化膽固醇)夕卜殼.具有不同核心脂質成分的血漿脂蛋白有3類低密度月旨蛋白(LDL)，其富含膽固醇酯(CE);高密度脂蛋白(HDL)，其同樣富含膽固醇酯(CE);以及極低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酯(TG)。這些不同的脂蛋白可通過其不同的漂浮密度或大小進行分離。高LDL-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯水平是正性相關的，而高HDL-膽固醇(HDL-C)水平和心血管疾病的發展的風險是負性相關的。血漿脂蛋白代謝可描述為膽固醇在肝和其他組織之間的流動。LDL代謝途徑相應于VLDL從肝的分泌，通過LDL轉運膽固醇至其他組織。任何LDL分解代謝的變化都會使血管壁吸收過量的膽固醇，形成泡沫細胞和動脈粥樣硬化。相反的代謝途徑是由HDL動員外周組織中的游離膽固醇轉運至肝，最終隨膽汁排泄。人體膽固醇酯(CE)的重要部分從HDL轉移至VLDL、LDL途徑。該轉移通過70,000道爾頓的血漿糖蛋白-膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導。與CETP缺乏相關的CETP基因突變以高HDL膽固醇水平(>60mg/dL)和降低的心血管風險為特征。該發現與在兔中進行的藥物介導的CETP抑制研究相一致，其有力地證明了CETP抑制是一種有效的治療途徑[LeGoff等人,Pharmacology&Therapeutics101:1738(2004);Okamoto等人，Nature406:203-2072000!。目前還沒有完全令人滿意的HDL升高治療。尼克酸能夠顯著增加HDL,但具有嚴重的耐受性問題，繼而降低了依從性。貝特類和HMGCoA還原酶抑制劑僅僅中度提高了HDL膽固醇水平(-10-12。/。)。結果是，醫學上仍然強烈需要一種可以顯著提高血漿HDL水平的耐受良好的活性劑。CETP活性的凈結果是降低HDL~C并升高LDL-C。該作用于脂蛋白的效應被認為是致動脈粥樣硬化的，特別是在脂質特征導致冠心病風險增加的那些個體中。因此通過抑制CETP的活性，有可能向著低風險逆轉該關系，并最終減少冠心病及其相關的死亡率。因此，CETP抑制劑可用作治療和/或預防動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、低ct-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、咽峽炎、缺血癥、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管再狹窄、高血壓和糖尿病的血管并發癥、肥胖或內毒素血癥的藥物。此外，CETP抑制劑可與其他化合物聯合使用，所述化合物為HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特、尼克酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑。如上所述，本發明式I的化合物可用作治療和/或預防CETP介導疾病的藥物。這類疾病的實例為動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P-月旨蛋白血癥、低ot-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、咽峽炎、缺血癥、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管再狹窄、高血壓和糖尿病的血管并發癥、肥胖或內毒素血癥。優選用作治療和/或預防血脂異常的藥物的用途。本發明因此還涉及藥物組合物，其包括上述定義的化合物以及藥學上可接受的載體和/或輔劑。此外，本發明涉及上述定義的用作治療活性物質的化合物，尤其是用于治療和/或預防由CETP介導的疾病的治療活性物質。這類疾病的實例是動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、低ot-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、咽峽炎、缺血癥、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管再狹窄、高血壓和糖尿病血管并發癥、肥胖或內毒素血癥。在另一個實施例中，本發明涉及治療和/或預防由CETP介導的疾病的方法。這類疾病的實例為動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、低oc-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、咽峽炎、缺血癥、心肌缺血、中風、心l^t塞、再灌注損傷、血管再狹窄、高血壓和糖尿病血管并發癥、肥胖或內毒素血癥。優選治療和/或預防血脂異常的方法。本發明進一步涉及上述定義的式I化合物在治療和/或預防由CETP介導的疾病中的用途。這類疾病的實例為動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高p-脂蛋白血癥、低OC-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、咽峽炎、缺血癥、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管再狹窄、高血壓和糖尿病血管并發癥、肥胖或內毒素血癥。優選如上所定義的式I化合物在治療和/或預防血脂異常中的用途。此外，本發明涉及上述定義的式I化合物在制備治療和/或預防由CETP介導的疾病的藥物中的用途。所述疾病的實例為動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高e-脂蛋白血癥、低oc-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、咽峽炎、缺血癥、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管再狹窄、高血壓和糖尿病血管并發癥、肥胖或內毒素血癥。優選上述定義的式I的化合物在制備治療和/或預防血脂異常藥物中的用途。此外，CETP抑制劑可用于與其他化合物聯合，所述化合物為HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特、尼克酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑。本發明因此還涉及藥物組合物，其包括上述定義的式I的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑、孩m體甘油三酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特、尼克酸、離子交換樹脂、抗氧4乜劑、ACAT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑，以及藥學上可接受的載體和/或輔劑。本發明進一步涉及上述定義的式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR激活劑、膽汁酸重才聶取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特、尼克酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑的組合在用于治療和/或預防疾病例如動脈粥樣石更化、外周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、低oc-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、咽峽炎、缺血癥、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管再狹窄、高血壓和糖尿病血管并發癥、肥胖或內毒素血癥的用途，也涉及這類組合在制備相應藥物中的用途。式I化合物及其藥學上可接受的鹽具有有價值的藥理學性質。具體地，已經發現本發明的化合物為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的抑制劑。以下試驗用以測定式I化合物的活性。CETP抑制劑的活性通過緩沖測定系統進行測定。部分純化的CETP將來自HDL供體顆粒的放射標記膽固醇酯轉移至生物素標記的LDL受體顆粒中。反應通it^入抗生蛋白鏈菌素偶聯的閃爍迫近分析(SPA)小珠而終止。所述小珠俘獲生物素化的接受體顆粒，并測定轉移的放射活性。購買測定系統并根據生產商(AmershamBiosciences)的建議進行。化合物的抑制活性以含有CETP與供體和受體顆粒陽性對照活性的百分比測定。化合物進行連續稀釋以測定ICso值。除了CETP來自人脂蛋白衍生的血清(LPDS)，所述化合物活性隨后在血漿中采用上勤目同的方法測定。化合物的抑制活性以含有所有除化合物以外的測定成分的陽性對照活性的百分比測定，化合物進行連續稀釋以測定ICso值。在后一種測定條件下，本發明的化合物ICso值范圍約為lnM至約100HM，例如約lnM至約ljiM，例如約lnM至約200nM。下i^格顯示了本發明一些選定的化合物的測量值。_<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>標準喂食下的雄性敘利亞金色倉鼠(6周齡，100-130g)在早晨采用合適的載體口服灌胃所述化合物，2h后在異氟醚麻醉條件下以及7h后在已處死的動物中分別進行后眼眶取血。使用低速離心vyuk液中分離血漿，除用稀釋的血漿代替LPDS外，利用上a射活性CETP活性測定法進行CETP的活性測定。用經治療后動物血漿中剩余的CETP活性與施用安慰劑動物的血漿CETP活性的比較表達體內CETP抑制。化合物在倉鼠中調節血脂水平的有效性在每日施用化合物7天后進行測定。雄性倉鼠每天攝取由10g飼料和10g水制成的糊狀食物3-4天以適應。化合物隨后與所述糊狀物混合，每天施用含有適量所述化合物的部分，共7天。或者化合物可采用合適的栽體通過口服灌胃施用。血液分別在化合物施用前通過眼眶采集以及治療結束時在已處死動物身上采集。低速離心從血液中分離血漿，取選定的器官(例如肝、脂肪、腦等)。化合物對血脂水平的作用通過采用酶顯色定量分析法(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim,Germany)測定總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯確定。HDL-C、LDL-C和VLDL-C例如在superpose-6柱使用尺寸排阻色傳法采用SMART系統(Pharmacia)進行定量。脂蛋白分布通過假設各個峰均為高斯分布進行計算，采用非線性、最小二乘曲線擬合方法計算曲線下面積。血漿樣本同樣用于上述定量測定CETP的活性。在血漿以及選定的組織例如肝、脂肪、心臟、肌肉和腦中均進行了化合物的濃度測定。化合物調節血脂水平的效果也在膽固醇/脂肪伺養倉鼠中進行了測定.方法與上述相同，除了動物喂以富含10。/。(w/w)飽和脂肪和0.05%(w/w)膽固醇的飼料。動物在施用化合物前接受該高脂肪食物2周，該飲食貫穿于整個研究過程中。治療前的2周進食導致了血漿膽固醇和甘油三酯水平的升高，以獲得對于LDL-C和甘油三酯的降低的更好的評估。化合物短時間升高HDL-C的能力的有效性在食蟹猴中進行了評價。動物喂以標準靈長類飲食。化合物與合適的載體制成制劑，以口服灌胃的方式給動物施用。在化合物施用前和施用后的一些時間點采血(通常為30min、lh、2h、4h、7h和24h)。低速離心>^液中分離血漿，定量測定CETP活性和血脂。化合物效能和有效性可通過測定單劑量施用后HDL-C的增加進行評估。在該藥效學模型中可評價范圍和該藥理學效應的動力學。式I化合物及其藥學上可接受的鹽和酯可用作藥物，例如以腸內、腸胃外或局部施用藥物制劑的形式。它們可通過口月Mfe用，例如片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或懸液的形式；經直腸施用，例如以栓劑的形式；腸胃外施用，例如以注射液或輸液的形式；或局部施用，例如以軟骨、乳骨或油劑的形式.所述藥物制劑的生產可以用本領域沖支術人員熟知的方法進行，將所述式I的化合物及藥學上可接受的載體與合適的無毒的惰性的治療相容性固體或液體載體材料一起制成蓋侖施用形式，如果需要的話，可加入常規的藥用輔劑。合適的栽體材料不僅包括無機栽體材料，還包括有機栽體材料。例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽類可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠嚢的載體材料。軟明膠膠嚢合適的載體材料有植物油類、蠟類、脂肪和半固體以及液體多元醇(取決于活性成分的性質，不需要在軟明膠膠嚢中加入任何載體)。制備溶液和糖漿劑的合適載體材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖等。注射液的合適載體材料有例如水、乙醇、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料有例如天然或硬化的油、蠟類、脂肪和半液體或液態多元醇。局部制劑的合適載體材料有甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟類、液體石蠟、液體脂肪族醇類、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。通常的穩定劑、防腐劑、保濕和乳化劑、稠度改善劑、味覺改善劑、調節滲透壓的鹽類、緩沖物質、增溶劑、色素和掩蔽劑及抗氧化劑均可用作藥用輔劑。式I的化合物的劑量可在寬的范圍內變化，其依賴于所控制的疾病、年齡、患者的個體條件以及施用模式，在每個病例中其理所當然適應于個體的需要。對于成年患者來說，日劑量為約lmg至約1000mg,尤其是約lmg至約lOOmg。根據劑量需要可方便的將日劑量分成幾個劑量單位施用。所述藥物制劑方便地包含約0.1-500mg，例如0.5-100mg的式I化合物。以下實例更詳細地闡述本發明。但其并沒有以任何方式限制本發明的范圍。實施例A:薄膜包衣片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>將所述活性成分過篩，與微晶纖維素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。所述顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，壓制分別形成120或350mg的核。所述內核用上述的薄膜衣水溶液/懸液進行涂覆。實施例B:膠嚢<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>將所述成分進行過篩混合裝填至2號膠嚢中，實施例C:注射液<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例D:軟明膠膠嚢<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠嚢中。將填充后的軟明膠膠嚢按照通常的方法進行處理。權利要求1.式I的化合物及其全部可藥用鹽其中-X-Y-為-CRa＝CRc-或-CRa＝N-或-CRaRb-CRcRd-，其中Ra、Rb、Rc和Rd彼此獨立地選自氫和C1-C8烷基；R1、R2、R4和R5彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素和鹵素-C1-C8烷基；R3為Si(C1-C6烷基)3；R6選自氫和C1-C8烷基；R7選自氫、C1-C8烷基、羥基和鹵素；R8選自C1-C8烷基；C2-C8鏈烯基；鹵素-C1-C8烷基；雜環基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素-C1-C8烷基、鹵素-C1-C8烷氧基和鹵素的基團取代的雜芳基；未取代的或被一個或兩個獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素-C1-C8烷基、鹵素-C1-C8烷氧基和鹵素的基團取代的苯基；-OR12；其中R12為C1-C8烷基或未取代的或被一個或兩個獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素-C1-C8烷基、鹵素-C1-C8烷氧基和鹵素的基團取代的苯基，-NR13R14；其中R13和R14彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、和未取代的或被一個或兩個獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素-C1-C8烷基、鹵素-C1-C8烷氧基和鹵素的基團取代的苯基，和-C(O)-OR15，其中R15為氫或C1-C8烷基；R9、R10和R11彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、環烷基、C1-C8烷氧基、鹵素-C1-C8烷基、和鹵素；n為1、2或3。2.權利要求1的化合物，其中R3為Si(CH3)3或Si(CH3)2CH(CH3)2。3.制備根據權利要求l的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II的酸與式III的胺在偶聯劑存在下進行反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中-X-Y-、R9、R"和R"如權利要求1所定義，且R為氫或d-Cs烷基,(m)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1至R8和n如權利要求1所定義；或者，b)將式IV的鹵素衍生物與式III的胺在適當的催化劑和一氧化碳存在下反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IV)R'1其中-X-Y-、R9、R^和R"如權利要求1所定義，且Hal表示鹵素，并且如果需要，將得到的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。4.藥物組合物，其包含根據權利要求1或2的化合物和藥物可接受的載體和/或輔劑。5.根據權利要求4的用于治療和/或預防通過CETP介導的疾病的藥物組合物。6.用作治療活性物質的根據權利要求1或2的化合物。7.用作治療活性物質用于治療和/或預防通過CETP介導的疾病的根據權利要求1或2的化合物。8.治療和/或預防通過CETP介導的疾病的方法，所述的方法包括給人類或動物施用根據權利要求1或2的化合物。9.根據權利要求1或2的化合物用于制備治療和/或預防通過CETP介導的疾病的藥物的用途。10.基本上如上所述的新型化合物、工藝和方法，以及這類化合物的用途。全文摘要式(I)化合物它們的制備，包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物在治療和/或預防通過膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導的疾病中的用途。文檔編號A61K31/695GK101378763SQ200780004444公開日2009年3月4日申請日期2007年1月29日優先權日2006年2月7日發明者A·康特,C·莫吉埃斯,H·屈內,P·菲列格爾,P·馬泰,T·呂貝斯,W·瑪埃勒爾申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司