專利名稱：用于經粘膜給予活性組分的薄膜繃帶的制作方法
技術領域：
本發明涉及粘附于粘膜組織的多組分遞送系統。更具體地說，所述遞送系 統包括第一遞送載體和第二遞送載體，前者可以是一種或多種粘膜粘合劑 (mucoadhesive)膜，后者可與所述第一遞送載體結合并包含活性組分。
相關
背景技術：
與經胃腸道(GI道)給藥相比，常需要經口腔中的粘膜組織給予活性組分。 具體地說，許多藥物，例如胰島素顯示在胃腸系統中吸收不佳或會降解。因此， 對于這些類型的藥物，常規藥物遞送途徑無效。對于這些藥物，經粘膜組織給 藥更有效，因為藥物能經該組織直接吸收入血流而避免了腸道的酸性和酶促作 用。
現已知曉經粘膜組織遞送活性組分的藥物遞送系統，例如含服遞送。然而， 這種遞送系統常不能完全溶解，從而需要在活性組分遞送后將殘留物質從口腔 中除去。此外， 一些遞送系統顯示與粘膜組織的粘附不佳，從而難于實質性或 完全遞送其中所含的活性組分。
雖然在口腔中可能優選利用常規藥物遞送方式，例如口服片劑，但這些方 式通常不粘附于粘膜表面。此外，對于粘膜給藥需要在一段時期內有效遞送活 性組分而言，這種遞送方式常溶解得太快，或者其溶解方式不受控。
因此，需要能粘附于粘膜組織，特別是用于含服給予活性組分并能隨時間 控釋活性組分的遞送系統。可改進這種遞送系統，使之還包括常規遞送方式，
例如片劑或膠囊。 發明概述
一些實施方式提供了基本上不含活性組分的粘膜粘合劑膜，所述膜經改進 而能包含遞送載體，例如片劑、膠囊、另一種膜、粉末、凝膠、液體或它們的 任何組合。粘膜粘合劑薄膜優選通過物理方式將含有至少一種活性組分的第二 遞送載體遞送至粘膜組織。
本發明的一些實施方式提供了多載體遞送系統，其包括(a)含有至少一 種粘膜粘合劑膜的第一遞送載體；和(b)含有至少一種活性組分的第二遞送載 體，其中所述第二遞送載體與所述第一遞送載體結合。
一些其它的實施方式提供了多載體遞送系統，其包括(a)含有至少一種 粘膜粘合劑膜的第一遞送載體；和(b)含有至少一種活性組分的第二遞送載體， 其中所述第二遞送載體鄰接于所述第一遞送載體。
本發明的其它實施方式提供多載體遞送系統，其包括(a)含有至少一種 粘膜粘合劑膜的第一遞送載體，所述第一遞送載體中形成空腔以容納第二遞送 載體；和(b)位于所述空腔中的第二遞送載體，所述第二遞送載體含有至少一
種活性組分。
本文所述一些其它實施方式提供了一種消費品，其包括
(a) 具有一個或多個隔室的外容器；和
(b) 位于所述一個或多個隔室內的多載體遞送系統，其中所述遞送系統包
括
(i) 含有至少一種粘膜粘合劑膜的第一遞送載體，所述第一遞送載體中 形成空腔以容納第二遞送載體；和
(ii) 位于所述空腔中的第二遞送載體，所述第二遞送載體含有至少一種 活性組分。
本發明另一方面提供了制備多載體遞送系統的方法，所述方法包括以下步
驟
(a)提供含有粘膜粘合劑膜的第一遞送載體；
(b)在所述粘膜粘合劑膜中形成空腔；和
(C)將第二遞送載體放置于所述空腔中，其中所述第二遞送載體含有至少 一種活性組分。
附圖簡述
圖1是本發明一種實施方式所述遞送系統的橫截面視圖； 圖2是本發明另一種實施方式所述遞送系統的橫截面視圖； 圖3是本發明另一種實施方式所述遞送系統的橫截面視圖； 圖4是本發明另一種實施方式所述遞送系統的俯視圖4a是沿圖4中4a-4a線取得的橫截面視圖；和
圖5是是本發明另一種實施方式所述遞送系統的側視圖。
發明詳述
本發明涉及粘附于粘膜組織的多組分遞送系統。可利用所述遞送系統給予 活性組分，例如含服給予藥物。在一些實施方式中，遞送系統可包括第一遞送 載體，所述第一遞送載體可以是一種或多種粘膜粘合劑膜并且可以基本上不含 活性組分。可改進粘膜粘合劑膜以包含另一種遞送載體，例如片劑。具體地說， 遞送系統還可包括第二遞送載體。在一些實施方式中，第二遞送載體可以與第 一遞送載體不同。第二遞送載體可包含至少一種活性組分。第二遞送載體優選 以各種方式與第一遞送載體結合。例如，第一遞送載體可包圍第二遞送載體， 可將第二遞送載體置于第一遞送載體的空腔內或使之緊鄰第一遞送載體，等等。
遞送系統
如上所述，遞送系統包括第一遞送載體和可與第一遞送載體結合的第二遞 送載體。第一遞送載體可以是任何粘膜遞送系統，例如一種或多種粘膜粘合劑 膜或海綿樣的粘膜粘合劑系統，在一些實施方式中，其可以基本上不含活性組 分。本文所用的術語"粘膜粘合劑"指能粘附于粘膜組織表面的材料。粘膜組 織表面的例子包括口腔、陰道和直腸等。因此，第一遞送載體可以是能粘附于
粘膜組織表面的一種或多種膜。
第二遞送載體可以是用于給予活性組分的任何口服遞送載體。在一些實施 方式中，第二遞送載體可以是(但不限于)片劑、膠囊、另一種膜、粉末、凝膠、 液體或它們的任何組合。在一些實施方式中，第二遞送載體可以與第一遞送載 體不同，即，除另一種膜以外的遞送載體。第二遞送載體可含有至少一種活性 組分。給予后，第一遞送載體的粘膜遞送系統(例如膜)可粘附于粘膜組織， 從而能使第二遞送載體中所含的活性組分透過粘膜組織并進入血流。身體的給 藥部位有水分存在時，粘膜遞送系統(例如膜)可隨時間溶解和/或崩解。活性 組分的粘膜遞送一旦完成，粘膜遞送系統(例如膜)可基本上或完全溶解和/ 或崩解。
在一些實施方式中，第一遞送載體可以基本上不含活性組分。或者，在一 些實施方式中，第一遞送載體也可包含與第二遞送載體中所含活性組分相同或 不同的活性組分。
在本文所述的一些實施方式，第二遞送載體可以置于第一遞送載體內。更 具體地說，可以圍繞第二遞送載體形成第一遞送載體，從而能部分或完全包圍 第二遞送載體。如圖1所示，例如，遞送系統10包括完全圍繞第二遞送載體
200的膜100。在一些實施方式中，例如，第二遞送載體200可以是完全被膜 IOO包圍的片劑。
在一些其它實施方式中，第一遞送載體可包含多層膜。例如，可以彼此至 少部分面對面接合的方式放置兩層膜。兩層膜的一層或兩層可以是粘膜粘合 劑。第二遞送載體可以置于這兩層膜之間。例如，如圖2所示，遞送載體10 可包括第一膜層300和第二膜層400。膜層300和膜層400可以彼此部分面對 面接合的方式放置。第二遞送載體200可位于第一膜層300和第二膜層400之 間。可沿面對面接合線使膜層300和膜層400彼此密封或熔合，從而能完全包 圍第二遞送載體。具體地說，諸膜層是可熱密封的。
在一些其它實施方式中，第一遞送載體可包括其中具有空腔區域的粘膜粘 合劑膜。所述空腔可以是在膜內形成的閉合空腔或至少有一個開放外表面的開 放空腔。例如，所述開放空腔可以是膜表面中的凹槽。該空腔的大小和形狀可
依選擇要置于其中的第二遞送載體的大小和形狀而不同。可將第二遞送載體置 于膜的空腔內而對粘膜組織給藥。
例如，在一些實施方式中，如圖3所示，遞送系統10可包括膜100和在 其中形成的空腔500。如圖3所示，空腔500可以是閉合空腔區。第二遞送載 體可以置于閉合空腔500內。如圖3所示，例如第二遞送載體200可以是粉末 形式的活性組分，其位于膜100的閉合空腔500內。
或者，如圖4所示，膜100可包括其中形成的開放空腔550。在這些實施 方式中，開放空腔550可以是膜100表面中的凹槽。因此，該空腔具有開放外 表面。第二遞送載體可以位于該開放空腔區內。 一些實施方案還可包括覆蓋該 開放空腔的材料。可利用可食用和水溶性的任何材料。例如，下文所述的任何 水溶性聚合物適用于形成覆蓋層(cover)。
例如，如圖4和4a所示，第二遞送載體200位于粘膜粘合劑膜100的開 放空腔550內。圖4所示開放空腔550的大小和形狀應適合于任何常規的口服 片劑。在這些實施方式中，給予遞送系統時優選使開放空腔的暴露表面對著粘 膜組織。這種給予方式可使第二遞送載體與粘膜組織直接接觸，從而能使其中 所含的活性組分馬上開始透入組織。同時，膜可粘附于組織上并在遞送活性組 分之時維持第二遞送載體與組織的接觸。
本文所述的一些其它實施方式提供其中第二遞送載體鄰接第一遞送載體 的遞送系統。在這些實施方式中，例如，第二遞送載體可以粘附于第一遞送載 體的表面。如圖5所示，例如遞送系統10可包括第一遞送載體，所述第一遞 送載體可以是粘膜粘合劑膜100。粘膜粘合劑膜可具有相對的上表面和下表面。 第二遞送載體可與膜的任一表面相鄰。如圖5所示，例如，第二遞送載體200 可與膜100的上表面110相鄰。此外，第二遞送載體200可在接觸點225處粘 附于膜100的上表面110。可利用粘合劑使第二遞送載體粘附于膜上，所述粘 合劑可以是本領域己知的任何粘合劑。如果利用粘合劑，優選可攝取并且不改 變活性組分特性的食品級粘合劑。
在一些其它實施方式中，第一遞送載體可包括膜和海綿樣材料。可利用任 何常規的海綿樣材料。膜和海綿材料中的一種或二者可以是粘膜粘合劑。可使
海綿材料與膜結合。例如，膜和海綿材料可以分處不同的層，所述諸層彼此相 鄰并且彼此至少部分面對面接合。在一些實施方式中，可將海綿材料貼在或粘 附于膜的前部或后部。例如，海綿材料可以構成膜的背襯。可利用任何常規材 料將海綿材料粘附于膜上。另外，可通過上述涉及膜的任何方式使第二遞送載 體與海綿材料結合。
將海綿材料摻入遞送系統而形成的任何組分的儲器能促進活性組分吸收， 例如通過增加或延長吸收。因此，在一些實施方式中，海綿材料可包含能增強 第二遞送載體所含活性組分吸收的組分。例如，海綿材料可包含pH調節劑或 組分從而在給予身體的所需部位后能起泡。
如上所述，可將遞送系統構建成當置于身體中所需給藥部位(例如口腔內) 時能起泡。起泡作用能增加遞送系統中所含一種或多種活性組分的吸收。具體 地說， 一種遞送載體中存在可食用的酸，而在另一遞送載體中存在堿可產生起 泡作用。例如，粘膜粘合劑膜中可包含可食用的酸以活化第二遞送載體包含的 活性組分中所含的堿。在一些其它實施方式中，貼在粘膜粘合劑膜上的海綿樣 材料中可包含可食用酸，從而能活化第二遞送載體包含的活性組分中所含的 堿。當遞送載體置于所需給藥部位(例如口腔內)時，該部位的水分可導致遞
送載體溶解，酸和堿會反應從而產生起泡作用。
在一些其它實施方式中，可將整個遞送系統或遞送載體之一浸入可食用酸
和/或堿中，從而活化該遞送系統的另一部分中存在的酸或堿。例如，可將海綿 材料浸在可食用酸中，然后貼在粘膜粘合劑膜的背部。可使包含堿的第二遞送 載體(例如片劑)與第一遞送載體結合，即，膜/海綿組合。給予所需身體部位 后，所述酸和堿可反應從而產生起泡作用。在一些其它實施方式中，可將海綿 材料雙重浸在可食用的酸和堿中，然后摻入遞送系統。例如，可將海綿材料的 一部分浸入可食用的酸中，而將其余部分浸入堿中。給予后所述酸和堿可反應 從而產生起泡作用。
合適的可食用酸包括但不限于檸檬酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血 酸和它們的組合。合適的堿包括但不限于堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、 堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸氫鹽和它們的組合。
在一些實施方式中，可將上述第一和第二遞送載體包裝在一起以供消費者 使用。例如，在一些實施方式中，消費品可包括具有一個或多個隔室的容器。 可將上述任何遞送系統設置在所述容器的所述隔室中。例如，可將其中具有空 腔的粘膜粘合劑膜設置在一個隔室中。如上所述，該空腔可以是開放空腔。可 將第二遞送載體(例如片劑)設置在該容器的同一隔室或第二隔室中。消費者 可打開包裝，從一個或多個隔室中取出兩種遞送載體，將第二遞送載體置于粘 膜粘合劑膜的空腔內并將該遞送系統緊挨所需身體部位的粘膜組織放置而實 施給藥。例如，消費者可將該遞送系統置于口腔中。 一旦將遞送系統置于所需 身體部位，膜可與水分混合并粘附于粘膜組織。然后活性組分可從第二遞送載 體中釋放進而透入粘膜組織。
可通過混合至少一種聚合物和極性溶劑(任選包括本領域己知的其它填充 劑)來制備用于本文所述遞送系統的膜。溶劑可以是水、極性有機溶劑，包括 但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷或它們的任何組合。可采用選擇的
澆鑄或沉積方法和受控干燥工藝來制備膜。2002年2月14日提交的共同轉讓 美國申請號10/074,272(以美國專利公布號2003/0107149 Al公布)更詳細地 描述了這些方法，其內容通過引用全文納入本文。或者，可如2004年5月 28日提交的共同轉讓美國申請號10/856，176(以美國專利公布號 2005/0037055 Al公布)所述擠出膜，其內容通過引用全文納入本文。
膜中所含的聚合物可以是水溶性的、水溶脹性的、水不溶性的，或是水溶 性的、水溶脹性的、水不溶性聚合物的組合。所述聚合物可包括纖維素或纖維 素衍生物。有用的水溶性聚合物的具體例子包括但不限于聚環氧乙垸、支鏈 淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾豆 膠、金合歡膠、阿拉伯樹膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙 烯基共聚物(carboxyvinyl copolymer)、淀粉、明膠和它們的組合。有用的水 不溶性聚合物的具體例子包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、 乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和它們的組合。
本文所用的短語"水溶性聚合物"及其變體指至少部分溶于水，優選完全 或大部分溶于水，或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物常稱為水溶脹性聚合物。 本發明所用的材料在室溫和其它溫度，例如超過室溫的溫度下可以是水溶性的 或水溶脹性的。此外，這些材料在低于大氣壓的壓力下可以是水溶性的或水溶
脹性的。水溶性聚合物優選是水攝取重量百分數(percent by weight water uptake)至少為20的水溶性或水溶脹性聚合物。水攝取重量百分數為25或更高 的水溶脹性聚合物也可用。在一些實施方式中，由這些水溶性聚合物形成的膜 應有足夠的水溶性，從而在與體液接觸后能溶解。
可用于摻入膜的其它聚合物包括生物可降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合 物和它們的組合。符合上述標準的已知有用的聚合物或聚合物類別是聚(乙 醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚對二氧環己酮(polydioxanoes)、聚草酸 酯(polyoxalate)、聚(a-酯)、聚酐、聚乙酸酯(polyacetate)、聚己內酯、聚(原 酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯(polyaminocarbonate)、聚氨酯、聚碳酸酯、 聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)和它們的混合物及共聚物。其它有用的聚合 物包括L-和D-乳酸的立體聚合物(stereopolymer)、雙(對羧基苯氧基)丙酸 和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/ 聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、 a-氨基酸的共聚物、oc-氨基酸和己酸的共聚物、a-節基谷氨酸酯和聚乙二 醇的共聚物、琥珀酸和聚(乙二醇)、聚磷腈、聚羥基-烷酸酯的共聚物及它 們的混合物。還考慮了二元和三元體系。
具體的其它有用聚合物包括以Medisorb和Biodel為商品名出售的那些聚 合物。Medisorb材料由特拉華州威爾明頓市的杜邦公司(Dupont Company of Wilmington, Delaware)投入市場， 一般稱為含有"丙酸、2-羥基-聚合物與羥 基聚合物與羥基乙酸"的"丙交酯/乙交酯共聚物"。四種這樣的聚合物包括 丙交酯/乙交酯100L,據信是熔點范圍是338。F-347。F(170-175。C)的100%丙交 酯；丙交酯/乙交酯100L，據信是熔點范圍是437T-455°F (225°C-235°C) 的100%乙交酉旨；丙交酯/乙交酯85/15，據信是熔點范圍是338下-347下(170 "-175。C)的85%丙交酯和15%乙交酯；和丙交酯/乙交酯50/50，據信是熔
點范圍是338°F-347°F (170。C-175。C)的50%丙交酯和50%乙交酯的共聚物。
Biodd材料代表了化學性質不同的各種聚酐的家族。
雖然可利用各種不同的聚合物，但優選能賦予膜粘膜粘附特性以及所需溶 解和/或崩解速度的聚合物。具體地說，膜需要維持與粘膜組織接觸的時間取決 于第二遞送載體所含活性組分的類型。有些活性組分經粘膜組織遞送可能只需 要幾分鐘，而其它組分可能需要長達幾小時或者甚至更長時間。因此，在一些 實施方式中，可利用上述一種或多種水溶性聚合物形成膜。然而，在其它實施 方式中，可能優選利用上述水溶性聚合物和水溶脹性、水不溶性和/或生物可降 解性聚合物的組合。包含一種或多種水溶脹性的、水不溶性和/或生物可降解的 聚合物可以使得膜的溶解或崩解速度慢于單用水溶性聚合物形成的膜。因此， 該膜可粘附于粘膜組織更長的時間，例如長達幾小時，這對于遞送某些活性組 分是理想的。
例如，在一些實施方式中，這些膜可只包含聚環氧乙垸或包含其與第二聚 合物組分的組合。所述第二聚合物可以是另一種水溶性聚合物、水溶脹性聚合 物、水不溶性聚合物、生物可降解性聚合物或它們的任何組合。合適的水溶性 聚合物包括但不限于上述任何聚合物。在一些實施方式中，水溶性聚合物可包 括親水性纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。按照一些 實施方式，聚合物組分中聚環氧乙垸的含量約為20重量％-100重量％，更具體 是約30重量％-約70重量％，甚至更具體是約40重量％-約60重量％。在 一些實施方式中，基于聚環氧乙烷的膜中還可包含一種或多種水溶脹性、 水不溶性和/或生物可降解性聚合物。可使用上文提供的任何水溶脹性、水 不溶性或生物可降解性聚合物。聚合物組分中第二聚合物組分的含量可以 是約0重量％-約80重量％，更具體是約30重量％-約70重量％，甚至更具 體是約40重量％-約60重量％。
聚環氧乙烷的分子量也可不同。在一些實施方式中，優選利用高分子量聚 環氧乙垸(例如約4百萬)以增加膜的粘膜粘附性。在一些其它實施方式中，所 述分子量可以是約100,000-900,000，更具體是約100,000-600,000，甚至更
具體的是約100,000-300,000。在一些實施方式中，聚合物組分中優選混有 高分子量(600,000-900,000)與低分子量(100,000-300，000)聚環氧乙烷。
還可向膜中加入各種任選的組分和填充劑。這些任選的組分和填充劑包括 但不限于表面活性劑；增塑劑；聚醇；消泡劑，例如含硅酮的化合物，其通 過從薄膜釋放氧而促使膜表面更平滑；熱固型凝膠，例如果膠、鹿角菜膠和 明膠，這些凝膠有助于使諸組分維持分散；包含化合物(inclusion compound), 例如環糊精和囚籠分子(caged molecule);著色劑；和調味品。在一些實施 方式中，除了將活性組分包含在第二遞送載體中以外，活性組分還可包含 在膜中。用于膜中的合適活性組分包括用于第二遞送載體中的任何下述組 分。膜所含活性組分可以與第二遞送載體所含的活性組分相同或不同。
各類添加劑的例子包括賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、穩定劑、發泡劑、色素、 著色劑、填充劑、膨脹劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、釋放改性劑(release modifler)、佐劑、增塑劑、流動加速劑(flow accelerator)、脫模齊U(mold release agent)、多元醇、成粒劑、稀釋劑、粘合劑、緩沖液、吸收劑、助流劑、粘附 劑、抗粘附劑(anti-adherent)、酸化劑、軟化劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活 性劑、乳化劑、彈性體和它們的混合物。這些添加劑可與一種或多種活性組分 一起加入。
有用的添加劑包括例如明膠；植物蛋白，如向日葵蛋白、大豆蛋白、 棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、血蛋白、 卵蛋白、丙烯酸化蛋白；水溶性多糖，如海藻酸鹽、角叉菜聚糖、瓜耳膠、 瓊脂、黃原膠、結冷膠、阿拉伯膠和相關膠(印度膠、梧桐膠、黃耆膠)、果 膠；纖維素的水溶性衍生物烷基纖維素，羥垸基纖維素和羥烷基烷基纖 維素，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥 乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素；纖維素酯和羥 烷基纖維素酯，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC);羧垸基纖維素、羧烷基烷基纖維素、羧垸基纖維素酯，如羧甲基 纖維素及它們的堿金屬鹽；水溶性合成聚合物，如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、 聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸鄰苯
二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)(PVAP)、聚乙烯枇咯烷酮(PVP)、
PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；合適的還有鄰苯二甲酸化明膠、明膠 琥珀酸酯、交聯的明膠、蟲膠、淀粉的水溶性化學衍生物、陽離子改性的 丙烯酸鹽和甲基丙烯酸鹽(其具有例如叔氨基或季氨基，例如二乙基氨基乙 基，需要時可以使其季銨化)；以及其它類似聚合物。
這些增容劑可任選以所需的任何用量添加，以所有膜組分的重量為基 準，其添加量最多80%，優選約3-50%，更優選3-20%。
其它添加劑可以是無機填充劑，例如鎂、鋁、硅、鈦等的氧化物，以 所有膜組分的重量為基準，添加濃度優選約為0.02-約3重量％，更優選約 為0.02-約1重量％。
添加劑的其它例子是增塑劑，包括聚環氧烷，如聚乙二醇、聚丙二 醇、聚乙二醇-丙二醇；低分子量有機增塑劑，例如甘油、甘油單乙酸酯、 二乙酸酯或三乙酸酯、甘油醋酸酯、聚山梨醇酯、鯨蠟醇、丙二醇、山梨 醇、二乙基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等，以聚合物的
重量為基準，添加濃度約0.5-約30。/。，優選約0.5-約20%。
還可添加能提高淀粉材料流動特性的化合物，例如動物油脂或植物油 脂，優選它們的氫化形式，特別是室溫下為固體的那些化合物。這些油脂 的熔點最好為5(TC或更高。優選<:12-、 C14-、 C16-、 C18-、 C2。-和C22-脂肪酸
的三甘油酯。這些油脂可以單獨加入而不加入增容劑或增塑劑，或者可與 單甘油酯和/或二甘油酯或磷脂(特別是卵磷脂)一起加入。所述單甘油酯和
二甘油酯優選衍生自上述油脂類型，即具有c12-、 c14-、 c16-、 c18-、 c2(r
和C22-脂肪酸。
以膜組合物的總重量為基準計，油脂、單甘油酯、二甘油酯和/或卵磷
脂的總用量最多約為5%，優選約0.5-約2%。
以組合物總重量為基準計，還可添加濃度約0.02-約1%的二氧化硅、 硅酸鈣或二氧化鈦。這些化合物用作增稠劑(texturizing agent)。
卵磷脂是本文所述膜所用的一種表面活性劑。原料中卵磷脂的含量為 約0.25-2.00重量％。其它表面活性試劑，即表面活性劑包括但并不限于
鯨蠟醇，月桂基硫酸鈉，SpansTM和TweensTM(從ICI美國有限公司(ICI Americas, Inc.)購得)。還可以使用乙氧基化油，包括乙氧基化蓖麻油，如 購自巴斯夫公司(BASF)的Cremophor EL。 CarbowaxTM是另 一種非常適用 于本發明的改性劑。可以使用TweensTM或表面活性試劑的組合來獲得所需 的親水-親油平衡(HLB)。然而，本發明并不要求使用表面活性劑，本發明 的膜或成膜組合物可以基本不含表面活性劑，但仍能提供本發明理想的均 勻特性。
其它成分包括有助于方便地形成膜和膜的通用特性的粘合劑。粘合劑 的非限制性例子包括淀粉、預凝膠化的淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯嚼唑烷酮 和聚乙烯醇。
其它可能的添加劑包括溶解性增強劑，例如形成包含活性組分的包含 化合物的物質。這些試劑可用來改善難溶和/或不穩定活性組分的特性。一 般來說，這些物質是具有疏水內腔和親水外部的環形分子。不溶性和/或不 穩定活性組分可以配置在該疏水腔內，從而形成能溶于水的包含復合物。 因此，形成包含復合物使得難溶和/或不穩定的活性組分能溶解于水中。這 些試劑的一個特別優選的例子是環糊精，其是衍生自淀粉的環狀碳水化合 物。然而，其它類似物質也視作屬于本發明的范圍。
合適的著色劑包括食品、藥物和化妝品色素(FD & C)，藥品和化妝品 色素(D&C)，或外用藥物和化妝品色素(Ext,D&C)。這些色素是染料、它 們相應的色淀以及某些天然著色劑和衍生的著色劑。色淀是吸收在氫氧化 鋁上的染料。
著色劑的其它例子包括已知的偶氮染料、有機或無機色素、或天然來 源的著色劑。優選無機色素，如鐵或鈦的氧化物，以所有組分的重量計， 這些氧化物的添加濃度約0.001-約10%，優選約0.5-約3%。
調味品可選自天然和合成的調味液。這種試劑的說明性例子包括揮發 性油、合成調味油、調味芳香劑、油、液體、油樹脂或植物、葉、花、果 實、莖干的提取物，以及它們的組合。非限制性的例子包括薄荷油、可可
油和柑橘油，如檸檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括 蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、紅莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏或其它水果調味品。
其它有用的調味品包括醛類和酯類，如苯甲醛(櫻桃、杏仁)、擰檬醛，
即a檸檬醛(檸檬、酸橙)、橙花醛，即P-檸檬醛(檸檬、酸橙)、癸醛(桔子、 檸檬)、C-8醛(柑橘類水果)、C-9醛(柑橘類水果)、C-12醛(柑橘類水果)、 甲苯基醛(櫻桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(綠色水果)和2-十二醛(柑橘類、桔 子)，它們的組合等。
甜味劑可選自以下非限制性清單葡萄糖(玉米糖槳)、右旋糖、轉化糖、 果糖和它們的組合；糖精及其各種鹽，如鈉鹽；二肽類甜味劑，如阿斯巴 甜；雙氫査耳酮化合物、甘草甜素；甜葉菊(甜葉菊苷);蔗糖的氯化衍生物， 如三氯蔗糖(sucralose);糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。還包括 氫化淀粉水解物和合成甜味劑3,6-二氫-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，尤其是它的鉀鹽(乙酰舒泛鉀)、鈉鹽和鈣鹽，以及天然的強甜味 劑，如羅漢果。也可使用其它甜味劑。
膜中還可使用消泡和/或去泡組分。這些組分幫助去除成膜組合物中的 空氣，例如夾帶的空氣。這些夾帶的空氣可能產生不均勻的膜。二甲硅油 是一種特別有用的消泡和/或去泡劑。然而，本發明不限于此，可適當使用 其它消泡和/或去泡劑。
此外，二甲硅油和相關試劑可用于致密化的目的。更具體地說，這種 試劑有助于除去空隙、空氣、水分和類似的有害組分，從而能提供更致密， 因而也更均勻的膜。執行此目的的試劑或組分可稱為稠集劑(densification agent)或稠密劑(densifying agent)。如上所述，夾帶的空氣或有害的組分可 產生不均勻的膜。
二甲硅油一般在醫療領域中用作嬰兒脹氣或疝氣的治療劑。二甲硅油 是包含聚二甲基硅氧垸的重復單元的完全甲基化線形硅氧烷聚合物與二氧 化硅的混合物，所述聚二甲基硅氧垸用三甲基甲硅垸氧基封端單元穩定。 通常包含90.5-99%的聚甲基硅氧烷和4-7%的二氧化硅。所述混合物是不溶
于水中的灰色、半透明、粘性流體。
分散在水中時，二甲硅油會沿表面鋪開，從而形成表面張力低的薄膜。 通過這種方式，二甲硅油降低了溶液中氣泡(例如泡沫氣泡)的表面張力，從 而導致這些氣泡破裂。二甲硅油的作用是在水中模仿油和醇的雙重作用。 例如，在油性溶液中，夾帶的任何氣泡都會升至表面，進而更快速而容易 地消散，因為油性液體的密度比水溶液低。另一方面，己知醇/水混合物能 降低水的密度并降低水的表面張力。因此，也不難驅散夾帶在該混合物溶 液中的任何氣泡。二甲硅油溶液提供了這兩個優點。其降低了夾帶在該水 溶液中的任何氣泡的表面能量，還降低了該水溶液的表面張力。這種獨特 的功能使得二甲硅油具有極佳的消泡特性，從而能用于生理過程(防胃脹氣) 以及需要除去產品中氣泡的任何外部加工。
為防止在膜中形成氣泡，可以在真空下進行混合步驟。然而， 一旦混 合步驟完成而膜溶液回到正常大氣壓條件下，空氣會再次進入混合物中或 與混合物接觸。在許多情況下，微小的氣泡仍會夾帶在該聚合物粘溶液中。 在成膜組合物中摻入二甲硅油能顯著降低或消除氣泡形成。
可以在成膜混合物中添加二甲硅油作為消泡劑，添加量約0.01重量％-
約5.0重量％，更優選約0.05重量％-約2.5重量％，最優選約0.1重量％-1.0 重量％。
本文所述的膜中還可包含上述共同轉讓的美國申請號10/074,272和 10/856,176所述的任何其它任選組分。 活性組分
如上所述，第二遞送載體可包含一種或多種活性組分。第二遞送載體中所 含的活性組分可包括但不限于藥用和美容活性組分，藥物，藥品，蛋白質， 抗原或過敏原，如豚草花粉、孢子、微生物、種子，漱口組分，調味品，香 料，酶，防腐劑，甜味劑，著色劑，辛香料，維生素，和它們的組合。在 一些實施方式中，活性組分可以是經胃腸途徑給藥時顯示吸收不佳或降解 的物質。這種活性組分包括藥物，例如胰島素，等等。
本發明劑型中可包含各種藥品、生物活性物質和藥物組合物。有用的藥物
的例子包括ace-抑制劑(ace-inhibitor)、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、平喘 藥、抗膽固醇血藥(anti-cholesterolemic)、鎮痛藥、麻醉劑、抗驚厥藥、抗 抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉劑、解毒劑、抗組胺、抗高血壓藥、抗炎藥、 抗脂劑(anti-lipidagent)、抗躁狂藥、止惡心藥、抗中風藥、抗甲狀腺制劑、 抗腫瘤藥、抗病毒劑、痤瘡藥、生物堿、氨基酸制劑、鎮咳藥、抗痛風藥 (anti-uricemic dmg)、抗病毒藥、合成代謝制劑、全身性和非全身性抗感染 劑、抗瘤劑、抗震顫麻痹劑、抗風濕藥、食欲刺激劑、生物學反應修飾劑、 血液修飾劑、骨代謝調節劑、心血管藥、中樞神經系統剌激劑、膽堿酯酶 抑制劑、避孕藥、解充血藥、食品添加劑、多巴胺受體激動劑、子宮內膜 異位調節劑(endometriosis management agent)、酶、勃起機能障礙療劑、致 育齊J(fertility agent)、胃腸藥、順式療法藥物(homeopathic remedy)、激素、 高轉血禾口低鈣血調節齊U (hypercalcemia and hypocalcemia management agent)、免疫調節劑、免疫抑制劑、偏頭痛制劑、運動病治療藥、肌肉松弛 劑、肥胖癥調節劑(obesity management agent)、骨質疏松制劑、催產藥、抗 副交感神經藥、擬副交感神經藥、前列腺素、精神治療藥、呼吸劑(respiratory agent)、鎮靜劑、戒煙輔助劑、交感神經阻滯藥、震顫制齊U(tremor preparation)、 尿路劑(urinary tract agent)、血管舒張藥、緩瀉藥、抗酸劑、離子交換樹脂、 解熱藥、食欲抑制劑、祛痰藥、抗焦慮藥、抗潰瘍劑、抗炎物質、冠狀動 脈舒張劑(coronary dilator)、腦舒張劑(cerebral dilator)、外周血管舒張劑、 向精神藥物、刺激劑、抗高血壓藥、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、 鎮定劑、抗精神病藥、抗腫瘤藥物、抗凝劑、抗血栓藥、催眠藥、止吐藥、 止惡心藥、抗驚厥劑、神經肌肉藥(neuromusculardmg)、高-和低-血糖藥、 甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、鎮痙劑、子宮松弛藥(terine relaxant)、 抗肥胖藥、紅細胞生成藥(erythropoieticdrug)、平喘藥、鎮咳劑、粘液溶解 藥、DNA和遺傳修飾藥物，和它們的組合。
本發明所用的醫藥活性成分的例子包括抗酸劑、H2-拮抗劑和鎮痛藥。 例如，可單用碳酸鈣成分或與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁聯用來制備抗酸劑。此外，
可聯用抗酸劑和H2-拮抗劑。
鎮痛藥包括阿片和阿片衍生物，例如羥考酮(以Oxycontin⑧購得)、布 洛芬、阿司匹林、對乙酰氨基酚和它們的組合，任選包含咖啡因。
本發明所用其它優選活性成分的其它優選藥物包括抗腹瀉劑，例如 易蒙停(immodiumAD)，抗組胺劑，鎮咳藥，解充血藥，維生素和口氣清涼 劑(breath freshener)。本發明的膜組合物中可包含單用的普通藥物或其與感 冒、疼痛、發熱、咳嗽、充血、流涕和過敏藥物，例如對乙酰氨基酚、馬 來酸氯苯那敏、右美沙芬、鹽酸偽麻黃堿和苯海拉明的組合。
本發明還可用抗焦慮藥，例如阿普唑侖(以Xanax⑧購得)；抗精神病 藥，例如氯氨平(clozopin)(以Clozaril⑧購得)和氟派啶醇(以Haldol⑧購得)； 非類固醇抗炎藥(NSAID)，例如二環三氯苯乙酸(dicyclofenacs)(以 Voltaren⑧購得)和依托度酸(以Lodine⑧購得)；抗組胺劑，例如氯雷他定 (以Claritin⑧購得)、阿司咪唑(以HismanalTM購得)、萘丁美酮(以Relafen 購得)和氯馬斯汀(以Tavist⑧購得)；止吐藥，例如鹽酸格拉司瓊(以Kytri1⑧ 購得)和奈比隆(以CesametTM購得);支氣管舒張劑，例如Bentolin⑧、硫酸 舒喘靈(以Proventil⑧購得)；抗抑郁藥，例如鹽酸氟西汀(以Prozac 購得)、 鹽酸舍曲林(以Zoloft⑧購得)和鹽酸帕羅西汀(paroxtine hydrochloride)(以 Paxil⑧購得)；抗偏頭痛藥，例如Imigra⑧；ACE-抑制劑，如依那普利拉(以 Vasotec⑧購得)、卡托普利(以Capoten⑧購得)和賴諾普利(以Zestril⑧購得)； 抗阿爾茨海默病藥物，例如麥角溴煙酯；和CaH-拮抗劑，例如硝苯地平(以 Procardia⑧和Adalat⑧購得)和鹽酸維拉帕米(以Calan⑧購得)。
勃起機能障礙療劑包括但不限于促進血液流向陰莖的藥物，影響自 律神經活動(autonomic nervous activities),例如增強副交感神經(膽堿能)活 動和降低交感神經(腎上腺素能)活動的藥物。有用的非限制性藥物包括昔多 芬，例如Viagra ,他達拉非(tadalafils)，例如Cialis ;伐地那非，阿撲嗎 啡，例如Uprima ,鹽酸育亨賓，例如Aphrodyne⑧和前列地爾(alprostadil)， 例如Caverject⑧。
本發明考慮使用的常規H2-拮抗劑包括西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法 莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁(roxatidine)、必沙替丁
(pisatidine)和羅沙替丁 (aceroxatidine)。
活性抗酸劑成分包括但不限于以下氫氧化鋁、氨基乙酸二羥鋁 (dihydroxyaluminum aminoacetate)、氨基乙酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉 (dihydroxyaluminum sodium carbonate)、碳酸氫鹽、鋁酸多必、碳酸鉍、堿式 碳酸鉍、堿式沒食子酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍(bismuth subsilysilate)、 碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、氨基乙酸、水合硫酸鎂鋁(hydrate magnesium aluminate sulfate)、氫氧化鎂鋁(magaldrate)、鋁硅酸鎂(magnesium aluminosilicate)、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固 體(milk solid)、 一代磷酸轉鋁或二代磷酸銬鋁(aluminum mono-ordibasic calcium phosphate)、磷酸三鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、鋁硅酸 鎂、酒石酸和鹽。
本發明可用的藥學上有活性的物質可包括過敏原或抗原，例如但不限 于草、樹或豚草的植物花粉；動物皮屑，它們是貓和其它長毛動物的皮 膚和毛發上脫落的小鱗屑；昆蟲，例如屋塵螨、蜜蜂和黃蜂；和藥物，例
如青霉素。
還可向膜中加入抗氧化劑以防止活性組分降解，特別是活性組分對光 敏感時。
美容活性物質可包括口腔清新化合物，例如薄荷醇，其它調味品或香 料，特別是用于口腔衛生的那些化合物，以及牙齒和口腔清潔所用的活性 組分，例如季銨堿。利用調味品增強劑如酒石酸、檸檬酸、香草醛等可增 強調味品的作用。
如2002年10月11日提交，以WO 2003/030883公布，名為"用于速溶 劑型的摻有味覺遮蔽組合物的均勻膜"(Uniform Films For Rapid Dissolve Dosage Form Incorporating Taste-Masking Compositions)的國際申請號 PCT/US02/32594 (要求2002年9月27日提交的名稱相同的美國臨時申請號 60/414,276的優先權)所述，先遮蔽本文所述的任何活性組分的味覺再摻入膜 中，兩篇申請的內容通過引用全文納入本文作為參考。
權利要求
1. 一種多載體遞送系統，所述系統包括(a)含有至少一種粘膜粘合劑膜的第一遞送載體；和(b)含有至少一種活性組分的第二遞送載體，其中所述第二遞送載體與所述第一遞送載體結合。
2. 如權利要求l所述的遞送系統，其特征在于，所述粘膜粘合劑膜至 少部分圍繞所述第二遞送載體。
3. 如權利要求l所述的遞送系統，其特征在于，所述第二遞送載體置 于所述粘膜粘合劑膜內。
4. 如權利要求l所述的遞送系統，其特征在于，所述第二遞送載體鄰接所述粘膜粘合劑膜。
5. 如權利要求l所述的遞送系統，其特征在于，所述粘膜粘合劑膜中還形成空腔，所述第二遞送載體置于所述空腔內。
6. 如權利要求l所述的遞送系統，其特征在于，所述第一遞送載體包 含第一粘膜粘合劑膜和第二粘膜粘合劑膜，并且所述第二遞送載體置于所 述第一和第二粘膜粘合劑膜之間。
7. 如權利要求6所述的遞送系統，其特征在于，所述第一粘膜粘合劑 膜與所述第二粘膜粘合劑膜彼此至少部分面對面地接合。
8. 如權利要求7所述的遞送系統，其特征在于，所述第一粘膜粘合劑 膜與所述第二粘膜粘合劑膜在所述面對面接合處熔合。
9. 如權利要求l所述的遞送系統，其特征在于，所述粘膜粘合劑膜包 含選自以下的至少一種聚合物水溶性聚合物、水溶脹性聚合物、水不溶 性聚合物、生物可降解性聚合物和它們的組合。
10. 如權利要求1所述的遞送系統，其特征在于，所述粘膜粘合劑膜 只包含聚環氧乙烷，或包含聚環氧乙烷與第二聚合物組分的組合。
11. 如權利要求IO所述的遞送系統，其特征在于，所述第二聚合物組 分選自下組水溶性聚合物、水溶脹性聚合物、水不溶性聚合物、生物可降解性聚合物和它們的組合。
12. 如權利要求1所述的遞送系統，其特征在于，所述粘膜粘合劑膜 是被擠出的。
13. 如權利要求1所述的遞送系統，其特征在于，所述活性組分包含藥學活性組分。
14. 如權利要求1所述的遞送系統，其特征在于，所述活性組分包含 胰島素。
15. 如權利要求1所述的遞送系統，其特征在于，所述第二遞送載體 選自下組片劑、膠囊、粉末、凝膠、液體和它們的組合。
16. 如權利要求1所述的遞送系統，其特征在于，所述第一遞送載體 還包含可食用的酸，所述第二遞送載體還包含堿。
17. 如權利要求1所述的遞送系統，其特征在于，所述第一遞送載體 還包含與所述粘膜粘合劑膜結合的海綿材料。
18. 如權利要求17所述的遞送系統，其特征在于，所述海綿材料貼于 所述粘膜粘合劑膜上。
19. 一種多載體遞送系統，所述系統包括(a) 含有至少一種粘膜粘合劑膜的第一遞送載體；和(b) 含有至少一種活性組分的第二遞送載體， 其中所述第二遞送載體鄰接于所述第一遞送載體。
20. 如權利要求19所述的遞送系統，其特征在于，所述第二遞送載體粘附于所述第一遞送載體。
21. —種多載體遞送系統，所述系統包括(a) 含有至少一種粘膜粘合劑膜的第一遞送載體，所述第一遞送載體中形成空腔以容納第二遞送載體；和(b) 位于所述空腔中的第二遞送載體，所述第二遞送載體含有至少一種活性組分。
22. 如權利要求21所述的遞送系統，其特征在于，所述空腔包括閉合空腔。
23. 如權利要求21所述的遞送系統，其特征在于，所述空腔包括開放空腔。
24. 如權利要求23所述的遞送系統，其特征在于，還包括置于所述開 放空腔上的覆蓋層。
25. —種消費品，其包括(a) 具有一個或多個隔室的外容器；和(b) 位于所述一個或多個隔室內的多載體遞送系統，其中所述遞送系統包括(i) 含有至少一種粘膜粘合劑膜的第一遞送載體，所述第一遞送載體中形成空腔以容納第二遞送載體；和(ii) 位于所述空腔中的第二遞送載體，所述第二遞送載體含有至少一種 活性組分。
26. 如權利要求25所述的消費品，其特征在于，所述外容器包含第一 隔室和第二隔室，其中所述第一遞送載體位于所述第一隔室中，而所述第 二遞送載體位于所述第二隔室中。
27. —種制備多載體遞送系統的方法，所述方法包括以下步驟(a) 提供含有粘膜粘合劑膜的第一遞送載體；(b) 在所述粘膜粘合劑膜中形成空腔；和(c) 將第二遞送載體放置于所述空腔中，其中所述第二遞送載體含有至少一種活性組分。
28. 如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述提供第一遞送載體 的步驟包括擠出粘膜粘合劑膜。
全文摘要
本發明涉及能粘附于粘膜組織上的多組分遞送系統。具體地說，所述遞送系統包括第一遞送載體和與所述第一遞送載體結合的第二遞送載體。所述第一遞送載體可以是能粘附于粘膜組織上的一種或多種粘膜粘合劑膜。所述第二遞送載體可含有至少一種用于經粘膜組織遞送的活性物質，例如藥學活性組分。
文檔編號A61K9/00GK101389309SQ200780002761
公開日2009年3月18日 申請日期2007年1月19日 優先權日2006年1月20日
發明者R·C·福茲 申請人:莫諾索爾克斯有限公司