專利名稱：：一種椒枝軟膠囊的制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種椒枝軟膠嚢的制備方法，尤其是椒枝軟膠嚢內容物的制備方法。(二)
背景技術：
椒目，為蕓香科植物青椒ZanthoxylumschinifoliumSieb.etZucc.或花椒Z.bungeanumMaxim.的干燥成熟種子。秋季果實成熟時采收，曬干，除去果皮、果柄及雜質。以椒目提取獲得的椒目油，不飽和脂肪酸占總量的90%(以cc-亞麻酸為主)，a-亞麻酸是人體必需脂肪酸，具有調血脂、抗癌、提高機體免疫力等多種作用，另外，椒目油中還含有豐富的Ca、Mg、Fe、Zn、Sr、Mn等人體必須的礦物質元素，因此祐又目油可成為稀有的功能性食用油及新型的中藥原料。重樓，別名七葉一枝花、蚤休、'真重樓、草河車、獨腳蓮。為百合科植物云南重樓ParisyunnanensisFranch.的干燥才艮莖。現代藥理研究表明，重樓具有抗癌。抗微生物、鎮痛、止咳、平喘止血等作用。以重樓為原料提取的重樓皂苷粉，含多種甾體皂甙，為薯蕷皂甙元(diosgenin)和偏諾皂甙元(pennogenin)的二、三、四糖甙，另含P-蛻皮激素、胡蘿卜甙等，具有十分廣泛的生物學活性。椒枝軟膠嚢是浙江中醫學院附屬醫院制劑室研制的軟膠嚢制劑，其內容物主要為椒目油和重樓皂苷粉。其組方以椒目為主藥，利水消肺，去痰平喘；以重樓為輔藥，清熱解毒、平喘止咳、熄風定驚；二藥合用，具有宣肺降氣、平喘鎮咳、去痰、抗炎、消腫之功效。重樓皂香粉具有較好水溶性，但以水溶解重樓急香粉后與椒目油混合，易導致軟膠囊外殼易溶化；若以椒目油直接與造芬粉混合，不但混合不均勻反而使皂苷粉析出產生沉淀問題，若按常規加吐溫80增溶，則易出現了皂苷粉不但不溶解反而易結成硬塊的現象。因此，如何將椒目油與重樓皂苷粉混合均勻并達到較好的穩定性，是本發明需要解決的主要問題。
發明內容本發明目的是提供一種椒枝軟膠嚢的制備方法，尤其提供一種將椒目油與重樓皂苷粉混合均勻制備軟膠嚢的方法。本發明采用的技術方案是一種椒枝軟膠嚢的制備方法，制備所述椒枝軟膠嚢內容物的原料主要包括質量比為815:1的批又目油和重樓皂苷4分、以及質量為杯又目油和重樓皂苷^f分總質量0.5%~2%的吐溫80，所述方法包括(1)將椒目油攪拌均勻，靜置18小時以上，分層；(2)取j權目油上清液，加入吐溫80，406(TC水浴中，順一方向攪拌使混合均勻，再加入重樓皂苷粉，攪拌方向保持不變，繼續攪拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，邊加邊攪拌直到混合均勻，得到所述椒枝軟膠嚢內容物；(3)椒枝軟膠嚢內容物以滴制法制得所述椒技軟膠嚢。本發明推薦將椒枝軟膠嚢內容物以滴制法制成軟膠嚢將椒枝軟膠嚢內容物加入料斗中；明膠漿加入膠漿斗中，并保持溫度在34~38°C;盛軟膠嚢器中放入不與明膠相混溶的冷卻液，冷卻液為液體石蠟、植物油或硅油等。一般按每一膠丸內含椒枝軟膠嚢內容物0.30.6/粒，調節好出料口和出膠口，膠漿、椒枝軟膠嚢內容物先后以不同的速度從同心管出口滴出，明膠在外層，椒枝軟膠嚢內容物從中心管滴出，明膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，椒枝軟膠囊內容物立即滴在剛剛展開的明膠表面上，由于重力加速度的道理，膠皮繼續下降，使膠皮完全封口，椒枝軟膠嚢內容物便被包裹在膠皮里面，再加上表面張力作用，使膠皮成為圓球形，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠丸，將制得的膠丸在室溫(20~30度)冷風干燥，經石油醚洗滌兩次，再經過95%乙醇洗滌后于30~35度烘干，直至水分合格后為止，即得所述椒枝軟膠嚢。軟膠嚢制備也可采用壓制機生產，將明膠與甘油、水等溶解制成膠板會膠帶，再將椒枝軟膠嚢內容物置于兩塊膠板之間，調節好出膠皮的厚度和均勻度，用鋼模壓制而成。連續生產采用自動旋轉扎嚢機，兩條機器自動制成的膠帶向相反方向移動，到達旋轉模前，一部分已加壓結合，此時椒枝軟膠嚢內容物從填充泵中經導管進入膠帶間，旋轉進入凹槽，后膠帶全部軋壓結合，將多余膠帶切割即可，制出的膠丸，先冷卻固定，再用乙醇洗滌去油，干燥即得。本發明關鍵不在于軟膠嚢成形的制備工，而在于椒枝軟膠嚢內容物的的制備，將椒目油靜置澄清后，取上清液依次加入吐溫80和重樓皂苷粉，攪拌混勻后再緩緩加入剩下的椒目油組分至全量,并且攪拌方向始終保持一致，按照此種混合方式，得到混合液均勻細膩，無沉淀產生，穩定性好。所述椒目油和重樓皂苷粉可采用市購商品，也可采用現有常規方法提取制得。本發明中，椒目油可采取C02超臨界萃取獲得，重樓皂苷粉可釆用乙醇回流提取后過濾，濾液用大孔吸附樹脂進行吸附，再以乙醇進行分離、純化得到。所述軟膠嚢外殼也可采本領域常規方法制備。優選的，制備所述椒枝軟膠嚢內容物的原料主要包括質量比為910:1的椒目油和重樓皂苦粉、以及質量為椒目油和重樓皂苷粉總質量1%2%的吐溫80，所述方法包括(1)將椒目油攪拌均勻，靜置24小時，分層；(2)取質量為重樓皂苷粉質量23倍的椒目油上清液，加入吐溫80，4550。C水浴中、順一方向攪拌使混合均勻，再加入重樓皂苷粉，攪拌方向保持不變，繼續攪拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，邊加邊攪拌直到混合均勻，得到所述椒枝軟膠嚢內容物；(3)椒枝軟膠嚢內容物包入軟膠嚢外殼中，得所述椒枝軟膠嚢。本發明的有益效果主要體現在采用本發明方法，椒目油與重樓皂苷粉能夠充分混合，得到均勻細膩的軟膠嚢內容物，用本發明所述的軟膠嚢內容物制得的椒枝軟膠嚢穩定性好，常溫下觀察6個月以上，其均勻度、性狀均不受影響。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不^f又限于此實施例1:材又目油制備椒目購自陵西盛華藥業有限公司，為陜西韓城產大紅袍花#1曬干，除去果皮、果柄及雜質；采用FY221-50-06型超臨界萃取裝置(南通市飛宇石油科技開發有限公司)，以C02為超臨界流體，3035°C、7.08.0MPa下進行超臨界萃取，得到黃色稠厚植物油，即椒目油。實施例2:重樓皂苷粉制備重樓(購自云南千草源藥業有限公司)，粉碎至粗粉(20目)，加入8倍重量80%乙醇，在70°C80。C下回流才是耳又；過濾，濾液經大孔吸附樹脂吸附，流出液棄去，再用適量水洗滌后，用70%乙醇進行解吸，解吸液回收乙醇，過濾、干燥，得到深棕色結晶粉末，即為重樓皂苷粉。實施例3:軟膠嚢制備配方祐又目油2050克重樓皂苷粉200克吐溫8020克制成5000粒。工藝稱取椒目油2050克，攪拌均勻靜置24小時后，取澄清的椒目油上清液500克，4550。C水浴中，加入吐溫80,順一方向攪拌，使其混合均勻后立即加入重樓皂苷粉，攪拌方向不變，繼續攪拌使其充分溶解，再緩緩加入剩余椒目油至全量，邊加邊攪拌，直到混合均勻，得到均勻細膩的棕色混合液為椒枝軟膠嚢內容物。將椒枝軟膠嚢內容物以滴制法制成軟膠嚢將椒枝軟膠嚢內容物加入料斗中；明膠漿加入膠漿斗中(水明膠質量比1.6:1)，并保持溫度在36。C左右；盛軟膠嚢器中放入不與明膠相混溶的冷卻液，冷卻液為液體石蠟、植物油或硅油等。一般按每一膠丸內含椒枝軟膠嚢內容物0.45g/粒，調節好出料口和出膠口，膠漿、椒枝軟膠嚢內容物先后以不同的速度從同心管出口滴出，明膠在外層，椒枝軟膠嚢內容物從中心管滴出，明膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，椒枝軟膠嚢內容物立即滴在剛剛展開的明膠表面上，使膠皮完全封口，椒枝軟膠嚢內容物便被包裹在膠皮里面，成為圓球形，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠嚢，將制得的膠丸在室溫冷風干燥，經石油醚洗滌兩次，再經過95%乙醇洗滌后于3035X:供干，直至水分合格后為止，即得軟膠嚢椒枝軟膠嚢。得到椒枝軟膠嚢。經6個月觀察，其內容物無沉淀產生，均勻度、色澤均未受影響。實施例4:軟膠嚢制備配方祐又目油2025克重樓皂苷粉205克吐溫8020克制成5000粒。工藝稱取椒目油2025克，攪拌均勻靜置24小時后，取澄清的椒目油上清液450克，5055。C水浴中，加入吐溫80，順一方向攪拌，4吏其混合均勻后立即加入重樓皂苷粉，攪拌方向不變，繼續攪拌使其充分溶解，再緩緩加入剩余椒目油至全量，邊加邊攪拌，直到混合均勻，得到均勻細膩的棕色混合液即為椒枝軟膠嚢內容物。按實施例l相同的方法制得到椒枝軟膠嚢。經6個月觀察，其內容物無沉淀產生，均勻度、色澤均未受影響。實施例5:配方祐又目油2100克重樓皂苷粉180克吐溫8020克制成5000粒。工藝稱取椒目油2100克，攪拌均勻靜置24小時后，取澄清的椒目油上清液500克，4550。C水浴中，加入吐溫80,順一方向攪拌，-使其混合均勻后立即加入重樓皂苷粉，攪拌方向不變，繼續攪拌使其充分溶解，再緩緩加入剩余椒目油至全量，邊加邊攪拌，直到混合均勻，得到均勻細膩的棕色混合液，即為椒枝軟膠嚢內容物。按實施例1相同的方法制得到椒枝軟膠嚢。經6個月觀察,其均勻度、性狀均未受影響。實施例8:穩定性實驗1)光照實驗取按施例4、5方法制得的椒枝軟膠嚢各30粒，在光強度4000Lx下照射，分別放置O、5、10、30天后取樣品，觀察內容物性狀，結果見表l。表l:椒枝軟膠嚢光照試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果表明，本品在光照條件下性質穩定，無沉淀產生。2)高溫試-瞼取按施例4、5方法制得的椒枝軟膠嚢各20粒，放置在35°C電熱恒溫箱中，分別放置5、IO天后取樣觀察及測定，結果與0天比較，見表2。表2:椒枝軟膠嚢高溫試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果表明本品在35°C高溫條件下性狀穩定。3)力口速試驗取按施例4、5方法制得的椒枝軟膠嚢各20粒，在溫度為40°C±2°C;相對濕度為75%±5%條件下進行加速試驗，結果見表3。表3:椒枝軟膠嚢加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果表明，本品加速考察六個月，各項指標與0月比較均無明顯變化。由以上試驗可以得到，按本發明方法得到的椒枝軟膠嚢穩定性良好。實施例7:取按實施例4方法制備、放置6個月后的椒枝軟膠嚢內容物，小鼠灌胃給藥，最大給藥量測定為30ml/kg，相當于生藥81g/kg，顯示無明顯毒副作用。將動物分成5組，即空白對照組、椒枝軟膠嚢高、中、低三個劑量組、陽性對照組(即桂龍咳喘寧組)。采用組胺誘發豚鼠哮喘發作，以引喘潛伏期為指標，從整體試驗觀察椒枝軟膠嚢內容物對組胺誘發豚鼠哮喘發作的影響，結果顯示，椒枝軟膠嚢內容物1、2.5、5ml/kg連續灌胃給藥三天均能明顯延長因組胺霧化吸入所致的豚鼠哞喘發作的潛伏時間(P<0.050.01),說明椒枝軟膠嚢內容物對因組胺霧化吸入所致的豚鼠譯喘發作有明顯的拮抗作用；通過離體試驗，觀察大鼠含藥血清對離體豚鼠氣管及組胺引起的氣管收縮的影響，結果顯示，椒枝軟膠嚢內容物5ml/kg連續灌胃給藥三天后的大鼠血清能明顯降低組胺引起的離體豚鼠氣管收縮(PO.01),說明椒枝軟膠嚢內容物對組胺引起的氣管收縮有明顯的拮抗作用。采用氨水霧化刺激致小鼠咳嗽，以引咳潛伏期、咳嗽次數和咳嗽抑制率為指標，觀察椒枝軟膠嚢內容物對氨水刺激致小鼠咳嗽的影響，結果顯示，椒枝軟膠嚢內容物5、10、15ml/kg連續灌胃給藥三天均能明顯延長氨水刺激所致小鼠咳嗽的潛伏期(P<0.05~0.01)，減少小鼠咳嗽次數(P<0.05~0.01),說明椒枝軟膠嚢內容物對氨水霧化刺激致小鼠咳嗽有明顯的拮抗作用。釆用二曱苯引起小鼠耳廓急性水腫，觀察椒枝軟膠嚢內容物對二曱苯致小鼠耳腫脹的影響，結果表明椒枝軟膠嚢內容物5、10、15ml/kg連續灌胃給藥三天能明顯抑制二曱苯所致小鼠耳腫脹(P<0.050.01),說明椒枝軟膠嚢內容物對二曱苯引起的小鼠耳廓急性水肺有拮抗作用；通過腹腔注射醋酸誘導小鼠腹腔毛細血管通透性增加，觀察椒枝軟膠嚢內容物對炎性滲出的影響，結果顯示，椒枝軟膠嚢內容物5、10、15ml/kg連續灌胃給藥三天均能明顯抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增加(P<0.05~0.01),說明椒枝軟膠嚢內容物對炎性滲出有良好的拮抗作用；通過皮下注射蛋清誘導大鼠足肺脹，觀察椒枝軟膠嚢內容物對炎性滲出的影響，結果顯示，椒枝軟膠嚢內容物1、2.5、5ml/kg連續灌胃給藥三天能明顯抑制蛋清所致大鼠足肺脹(P<0.01),說明椒枝軟膠嚢內容物對蛋清所致大鼠急性足腫脹有明顯的拮抗作用。以小鼠氣道中酚紅分泌量作為指標，觀察椒枝軟膠嚢內容物對小鼠的祛痰作用，結果顯示，椒枝軟膠嚢內容物5、10、15ml/kg連續灌胃給藥三天雖有增加小鼠氣道酚紅分泌量的傾向，但與空白對照組比較差異無顯著性意義。綜合動物實驗結果表明椒枝軟膠嚢具有明顯的平喘、鎮咳、抗炎作用，并有一定的祛痰傾向。臨床上以輕中度支氣管哞喘急性發作患者為對象,進行用藥前后體征觀察，主要觀察喘息癥狀和肺部哮鳴音的減輕程度、起效與維持療效的時間，同時觀察實驗室指標肺功能、嗜酸性粒細胞、IgE等的改善程度。臨床應用40例初步表明該藥具有良好的平喘止咳作用，而且起效較快，與服氨茶堿的對照組進行比較，無顯著性差異。權利要求1.一種椒枝軟膠囊的制備方法，制備所述椒枝軟膠囊內容物的原料主要包括質量比為8～15∶1的椒目油和重樓皂苷粉、以及質量為椒目油和重樓皂苷粉總質量0.5％～2％的吐溫80，所述方法包括(1)將椒目油攪拌均勻，靜置18小時以上，分層；(2)取椒目油上清液，加入吐溫80，40～60℃水浴中，順一方向攪拌使混合均勻，再加入重樓皂苷粉，攪拌方向保持不變，繼續攪拌使充分乳化，再加入剩余的椒目油，邊加邊攪拌直到混合均勻，得到所述椒枝軟膠囊內容物；(3)椒枝軟膠囊內容物以滴制法或壓制法制得所述椒枝軟膠囊。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于制備所述椒枝軟膠嚢內容物的原料主要包括質量比為9~10:1的椒目油和重樓皂苷粉、以及質量為椒目油和重樓皂芬粉總質量1%~2%的吐溫80,所述方法包括(1)將椒目油攪拌均勻，靜置24小時，分層；(2)取質量為重樓皂苷粉質量23倍的椒目油上清液，加入吐溫80,455(TC水浴中、順一方向攪拌使混合均勻，再加入重樓皂苷粉，攪拌方向保持不變，繼續攪拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，邊加邊攪拌直到混合均勻，得到所述椒枝軟膠嚢內容物；(3)椒枝軟膠嚢內容物以滴制法制得所述椒枝軟膠嚢。3.如權利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(3)為椒枝軟膠嚢內容物以滴制法制成軟膠嚢將椒枝軟膠嚢內容物加入料斗中；明膠漿加入膠漿斗中，并保持溫度在3438。C;盛軟膠嚢器中放入不與明月交相混溶的冷卻液，按每一膠丸內含椒枝軟膠嚢內容物0.3~0.6/粒，調節好出料口和出膠口，膠漿、椒枝軟膠嚢內容物先后以不同的速度從同心管出口滴出，明膠在外層，椒枝軟膠嚢內容物從中心管滴出，明膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，椒枝軟膠嚢內容物立即滴在剛剛展開的明膠表面上，使膠皮完全封口、成為圓球形，凝固成軟膠丸，將制得的膠丸在室溫冷風干燥，經石油醚洗滌兩次，再經過95%乙醇洗滌后于3035。C烘干，直至水分合格后為止，即得所述椒枝軟膠嚢。4.如權利要求3所述的方法，其特征在于所述的冷卻液為液體石蠟、才直物油或-圭油。全文摘要本發明提供了一種椒枝軟膠囊的制備方法，制備所述椒枝軟膠囊內容物的原料主要包括質量比為8～15∶1的椒目油和重樓皂苷粉、以及質量為椒目油和重樓皂苷粉總質量0.5％～2％的吐溫80，所述方法包括將椒目油攪拌均勻，靜置分層；取椒目油上清液，加入吐溫80，攪拌使混合均勻，再加入重樓皂苷粉，繼續攪拌使充分乳化溶解，再加入椒目油至全量，攪拌直到混合均勻，得到所述椒枝軟膠囊內容物；椒枝軟膠囊內容物以滴制法制得所述椒枝軟膠囊。本發明的有益效果主要體現在采用本發明方法，椒目油與重樓皂苷粉能夠充分混合，制得的椒枝軟膠囊穩定性好，常溫下觀察6個月以上，其均勻度、性狀均不受影響。文檔編號A61K36/896GK101224273SQ200710308068公開日2008年7月23日申請日期2007年12月31日優先權日2007年12月31日發明者康宋,許家鸞,駱仙芳申請人:浙江省中醫院