專利名稱：：一種氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及獸藥領域，具體涉及一種廣譜抗寄生蟲藥物——氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑及其制備方法。
背景技術：
氯氰碘柳胺或其鈉鹽(ClosantelorClosantelSodium)是柳胺類化合物中的一個新合成藥物，是一種用于治療和預防牛、羊寄生蟲感染的廣譜驅蟲藥，可通過口服或胃腸道外等多種形式給藥，但其口服生物利用度僅為皮下或肌肉注射的50%。該藥臨床用藥安全，無毒副作用。1993年被農業部批準為二類新獸藥。氯氰碘柳胺或其鈉鹽是一種很強的氧化磷酸化解偶聯劑，可以抑制蟲體線粒體的磷酸化過程，從而阻止蟲體內三磷酸腺甙(ATP)即能量的產生。該藥用藥2448小時即可殺死成蟲。氯氰碘柳胺或其鈉鹽對與血液接觸密切或吸血性寄生蟲，如肝片吸蟲、大片吸蟲、巨片吸蟲、血矛線蟲、仰口線蟲、食道口線蟲、蓋格屬線蟲、夏伯特線蟲等，包括一些節肢動物均有高效驅殺作用。該藥與血漿蛋白結合具有延長藥效作用，可以防止數周內牛羊不被寄生蟲重復感染。對一些苯丙咪唑類藥物有抗藥性的線蟲，如血矛線蟲，它也有100%的驅殺效果。該藥目前常用的制劑有片劑、丸劑、混懸劑及注射劑等。這些常規藥物，雖然驅殺牛、羊寄生蟲感染的效果較好，而且藥效能持續舉周，但是不能長時間對動物提供保護。該藥的各種新劑型，也有見報道，曾有人研究開發了氯氰碘柳胺脂質體，目的為了提高該藥的靶向性，延緩藥物釋放；也有人報道了氯氰碘柳胺緩釋丸劑在防治山羊人工感染肝片吸蟲中的效果。這些劑型雖然有一定的緩釋效果，但是緩釋效果還不是很理想。
發明內容針對現有技術中存在的缺陷與不足，本發明的目的在于提供一種適宜于獸醫臨床應用的氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑，其解決了氯氰碘柳胺或其鈉鹽傳統制劑存在藥效時間短、無長期持抗寄生蟲活性的問題。實現上述發明目的的技術方是一種氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑，其特征在于，由120份氯氰碘柳胺或其鈉鹽、460份有機溶劑、0.24份硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁、50100份注射用蓖麻油組成。本發明氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑的最佳配比由10份氯氰碘柳胺或其鈉鹽、40份有機溶劑、2份硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁、80份注射用蓖麻油組成。本發明所述的有機溶劑為無水乙醇、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。本發明還有一個目的是提供上述氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑的制備方法，其特征在于，它包括下列步驟1)稱取氯氰碘柳胺或其鈉鹽、有機溶劑、硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁、注射用蓖麻油，備用；2)硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油油膠的制備將注射用蓖麻油放入容器中加熱至5(TC后加入硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹1012h，將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至130150°C，使其完全透明，放冷至5(TC，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油油膠；3)氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑的制備將氯氰碘柳胺或其鈉鹽加入有機溶劑，充分震蕩使其溶解，0.45to微孔濾膜過濾，在無菌條件下，將濾液緩慢加入5(TC硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，升溫至607(TC蒸發掉02()份有機溶劑，冷卻后分裝到滅菌玻璃小瓶中，即得氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑。本發明主要給藥途徑為皮下注射，具體用法按每千克體重牛2.5mg、羊5mg氯氰碘柳胺或其鈉鹽的用藥量對動物進行皮下注射，注射部位優選動物頸部皮下和大腿內側皮下疏松結締組織豐富的部位。本發明所包含的氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑由氯氰碘柳胺或其鈉鹽、有機溶劑、硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁、注射用蓖麻油組成，該藥在儲存過程中，外觀為淡黃色透明液體或固體，穩定性好，便于貯藏和運輸，呈固體的藥物放置于5(TC水浴中35min，即可變為液體，適合于皮下注射。本發明的創新之處在于將難溶于水的廣譜抗寄生蟲藥物氯氰碘柳胺或其鈉鹽制備成長效緩釋注射劑，該注射劑中用了不易被動物機體吸收的蓖麻油作為溶媒，并在蓖麻油中加入了可增加注射劑黏度的單硬脂酸鋁作為吸收阻滯劑和穩定劑，因此該注射劑可以在動物體內長期、緩慢、穩定釋放，一次用藥的防治效果可達34個月。本發明在氯氰碘柳胺或其鈉鹽傳統劑型的基礎上又增加了一種新劑型，解決了傳統劑型藥效維持時間短，需多次頻繁給藥等諸多問題。圖1是五只綿羊的血藥濃度時間曲線圖。具體實施方式以下通過具體實施例來進一步闡述本發明所述藥物的組成和制備方法，以及本發明和普通藥物相比的有益效果。'實施例l1)取80份注射用蓖麻油放入燒杯中，電熱至5(TC;再稱取2份單硬脂酸鋁放入蓖麻油中，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹10h。將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至13(TC，使其完全透明，放冷至5CTC，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明單硬脂酸鋁蓖麻油油膠。2)稱取10份氯氰碘柳胺原料藥，加入40份無水乙醇，充分震蕩使其溶解，0.45Mm微孔濾膜過濾。在無菌條件下，將濾液緩慢加入80份5(TC的單硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，升溫至60。C蒸發掉20份無水乙醇，冷卻后分裝，即得含量為10%的氯氰碘柳胺長效緩釋注射劑。實施例21)取50份注射用蓖麻油放入燒杯中，電熱至5(TC;再稱取2份硬脂酸鋁放入蓖麻油中，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹10h。將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至130°C，使其完全透明，放冷至5(TC，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明硬脂酸鋁蓖麻油油膠。2)稱取15份氯氰碘柳胺原料藥，加入60份無水乙醇，充分震蕩使其溶解，0.45陶微孔濾膜過濾。在無菌條件下，將濾液緩慢加入50份5CTC的硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，升溫至6(TC蒸發掉10份無水乙醇，冷卻后分裝，即得含量為15%的氯氰碘柳胺長效緩釋注射劑。實施例31)取50份注射用蓖麻油放入燒杯中，電熱至50°C;再稱取1份單硬脂酸鋁放入蓖麻油中，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹10h。將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至140°C，使其完全透明，放冷至50°C，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明單硬脂酸鋁蓖麻油油膠。2)稱取10份氯氰碘柳胺鈉原料藥，加入40份二甲基亞砜和10份無水乙醇，充分震蕩使其溶解，0.45Mm微孔濾膜過濾。在無菌條件下，將濾液緩慢加入50份5(TC的的單硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，冷卻后分裝，即得含量為10%的氯氰碘柳胺鈉長效緩釋注射劑。實施例41)取50份注射用蓖麻油放入燒杯中，電熱至5(TC;再稱取l份單硬脂酸鋁放入蓖麻油中，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹llh。將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至140°C，使其完全透明，放冷至50°C，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明單硬脂酸鋁蓖麻油油膠。2)稱取20份氯氰碘柳胺原料藥，加入40份N-甲基吡咯烷酮和10份無水乙醇，充分震蕩使其溶解，0.45Wn微孔濾膜過濾。在無菌條件下，將濾液緩慢加入50份5(TC的的單硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，冷卻后分裝，即得含量為20%的氯氰碘柳胺長效緩釋注射劑。實施例51)取60份注射用蓖麻油放入燒杯中，電熱至50°C;再稱取1.2份硬脂酸鋁放入蓖麻油中，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹llh。將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至135°C，使其完全透明，放冷至50°C，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明硬脂酸鋁蓖麻油油膠。2)稱取15份氯氰碘柳胺鈉原料藥，加入60份無水乙醇，充分震蕩使其溶解，0.45Mm微孔濾膜過濾。在無菌條件下，將濾液緩慢加入60份5(TC的硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，升溫至65。C蒸發掉20份無水乙醇，冷卻后分裝，即得含量為15%的氯氰碘柳胺鈉長效緩釋注射劑。實施例61)取75份注射用蓖麻油放入燒杯中，電熱至5(TC;再稱取2份硬脂酸鋁放入蓖麻油中，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹12h。將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至140。C，使其完全透明，放冷至5CTC，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明硬脂酸鋁蓖麻油油膠。2)稱取5份氯氰碘柳胺原料藥，加入20份二甲基亞砜和5份無水乙醇，充分震蕩使其溶解，0.45陶微孔濾膜過濾。在無菌條件下，將濾液緩慢加入75份5(TC的的硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，冷卻后分裝，即得含量為5%的氯氰碘柳胺長效緩釋注射劑。實施例71)取100份注射用蓖麻油放入燒杯中，電熱至5(TC;再稱取4份硬脂酸鋁放入蓖麻油中，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹10h。將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至135°C，使其完全透明，放冷至5(TC，垂熔漏斗抽濾，即2)稱取1份氯氰碘柳胺鈉原料藥，加入4份無水乙醇，充分震蕩使其溶解，0.45Mm微孔濾膜過濾。在無菌條件下，將濾液緩慢加入100份50。C的硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，升溫至65°C蒸發掉4份無水乙醇，冷卻后分裝，即得含量為1%的氯氰碘柳胺鈉長效緩釋注射劑。實施例1臨床試驗對實施例1中的產品進行臨床試驗研究，對照藥物為市售的5%氯氰碘柳胺鈉注射液，選擇自然感染肝片吸蟲的綿羊100只，隨機分為5組，每組20只。第l組為空白對照組，即不進行藥物治療；第24組分別為本發明產品的高、中、低劑量組，給藥量分別為每千克體重10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg;第5組為陽性對照組，即5%氯氰碘柳胺鈉注射液組，給藥量為5mg/kg。治療效果見下表實施例i中產品與市售普通劑型的臨床對比治療試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例2藥動試驗將實施例l中的產品進行藥代動力學研究，分析其血藥濃度隨時間的變化規律。選擇5只健康成年綿羊，按每千克體重IOmg/kg的給藥量，進行頸部皮下注射。5只綿羊給藥后定時采集血樣，分離血漿，用高效液相色譜法測定不同時間血漿中氯氰碘柳胺的藥物濃度，結果見表l。五只綿羊平均血藥濃度-時間曲線見圖l。由圖l五只綿羊平均血藥濃度-時間曲線可以看出，第5天時出現最高峰，這可能是因為無水乙醇的擴散作用使一部分的氯氰碘柳胺迅速進入血液所引起的，平均血藥濃度高達58.2Pg/mL。之后，血藥濃度下降較迅速，第20天時的平均血藥濃度為31.3Pg/mL，之后，血藥濃度呈緩慢下降趨勢，這一階段可能是由于藥物氯氰碘柳胺在動物頸部皮下脂肪組織中形成了貯庫，使藥物能夠緩慢釋放。直到110天的時候，平均血藥濃度為1.4Pg/mL，到150天的時候有3只綿羊已經不能檢測到血藥濃度。由此推斷，氯氰碘柳胺長效緩釋注射液經頸部皮下注射后緩釋效果可持續約34個月。表i五只綿羊皮下注射實施例l產品后不同時間點的平均血藥濃度值<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權利要求1.一種氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑，其特征在于，由1～20份氯氰碘柳胺或其鈉鹽、4～60份有機溶劑、0.2～4份硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁、50～100份注射用蓖麻油組成。2.根據權利要求1所述的氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑，其特征在于，由10份氯氰碘柳胺或其鈉鹽、40份有機溶劑、2份硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁、80份注射用蓖麻油組成。3.根據權利要求1所述的氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑，其特征在于，所述的有機溶劑為無水乙醇、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。4.制備權利要求1所述氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑的方法，其特征在于，它包括下列步驟1)稱取氯氰碘柳胺或其鈉鹽、有機溶劑、硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁、注射用蓖麻油，備用；2)硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油油膠的制備將注射用蓖麻油放入容器中加熱至5(TC后加入硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁，攪拌成白色均勻糊狀，溶脹1012h，將溶脹后的白色糊狀混合物邊攪拌邊加熱至13015(TC，使其完全透明，放冷至5(TC，垂熔漏斗抽濾，即得淡黃色透明硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油3)氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑的制備將氯氰碘柳胺或其鈉鹽加入有機溶劑，充分震蕩使其溶解，0.45Mm微孔濾膜過濾，在無菌條件下，將濾液緩慢加入5(TC硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，邊加邊攪拌，使其形成淡黃色透明液體，升溫至607(TC蒸發掉020份有機溶劑，冷卻后分裝到滅菌玻璃小瓶中，即得氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑。全文摘要本發明公開了一種氯氰碘柳胺或其鈉鹽長效緩釋注射劑，該注射劑由氯氰碘柳胺或其鈉鹽1～20份、有機溶劑4～60份、硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁0.2～4份、注射用蓖麻油50～100份組成。制備方法首先制備硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油油膠，然后將氯氰碘柳胺或其鈉鹽的有機溶劑溶液緩慢加入50℃的硬脂酸鋁或單硬脂酸鋁蓖麻油油膠中，充分攪拌使形成淡黃色透明液體，升溫至60～70℃，蒸發掉適量有機溶劑，冷卻分裝即得。本發明制備方法簡單，貯存穩定，不但保持了氯氰碘柳胺或其鈉鹽傳統劑型抗蟲譜廣、活性強等優點，而且其在動物體內可長期、緩慢、穩定釋放，一次用藥的防治效果可達3～4個月。文檔編號A61K9/08GK101214223SQ20071030651公開日2008年7月9日申請日期2007年12月29日優先權日2007年12月29日發明者張文娟,歐陽五慶申請人:西北農林科技大學