專利名稱：一種治療肝炎的軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷 的茵梔黃軟膠囊制劑，其能顯著增強該制劑的有益效果。
背景技術：
茵梔黃制劑由茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種成
分組成。現代藥理學也己證明茵梔黃具有清熱解毒、利濕黃疸，有退黃疸 和降低GPT (谷丙氨酸氨基轉移酶)的功效。臨床用于治療急性、慢性肝炎和 I型重癥肝炎，以及其他重癥肝炎的綜合治療。
目前臨床應用的茵梔黃劑型主要以口服和注射為主，口服制劑主要以口 服液、顆粒劑或者片劑的形式提供藥用，例如茵梔黃口服液。但是，多年的 生產和臨床實踐證明，已有的茵梔黃口服液和顆粒劑存在著一定的缺陷，例 如，攜帶不方便，使用量大，使得患者的服藥依從性差；使用期限短，長期 存放易發生溶液沉淀析出等現象；而且在實際使用中受環境影響大，經常在 有效期內即失效或性狀不合格；且口服液苦味重，需要大量的矯味劑或者糖 來調節， 一方面容易引起霉變從而造成微生物不合格，另一方面不適合糖尿 病患者的使用，臨床這些劑型顯而易見的缺陷，使得本領域的技術人員迫切 希望開發新的適合患者使用的、穩定性好、藥效高的茵梔黃口服制劑。
在眾多口服劑型之中，軟膠囊劑具有生物利用度高、密封性好、含量準 確、外形美觀、遮蔽不良氣味等特點，似乎是解決上述問題的很好辦法。但 是軟膠囊制劑也需要克服很多問題，有些是本領域技術人員至今也無法跨越 的障礙。
本發明人將茵梔黃制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準. 確、外形美觀、遮蔽不良氣味，患者易于服用使得其依從性好，同時軟膠囊 中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長期服用。
通常而言，軟膠囊的基質分為植物油和聚乙二醇，聚乙二醇作為水溶性基
質經常被使用在軟膠囊制劑中，例如申請號200410100803. 0中就描述了一種 以聚乙二醇400或者600為基質的茵梔黃軟膠囊。由于聚乙二醇為水溶性基 質，在軟膠囊儲存期間，內容物中的聚乙二醇會部分溶解軟膠囊殼中的水溶 性成分，尤其是對于軟膠囊接縫比較薄的地方， 一旦溶解就會發生內容物泄 漏現象，這也是本領域技術人員面對聚乙二醇基質至今無法解決的難題。
將茵梔黃制成以植物油為基質的軟膠囊劑，文獻(申請號200410056837.4) 中也有報道，作為軟膠囊制劑，茵梔黃的劑型雖然改良了，但需要克服很多 困難，例如現有技術的軟膠囊貯存期內崩解變得不合格、膠囊內發生物質遷 移、有效成分發生沉降和內容物成分滲漏等穩定性問題。對于本領域技術人 員而言，這些問題是難于預料的。
在此僅以引用上述專利號的方式將其內容全部合并于此。
眾所周知，從藥廠生產藥品到消費者使用的過程一般要經歷生產、入 庫、藥廠倉儲、運輸、經銷商倉儲、藥店或醫院提貨后上架、消費者購買、 消費者在藥品有效期內使用。那么利用現有技術所獲得的茵梔黃軟膠囊除了 在倉儲可以保持低溫的理想保存環境，其他環節都成為影響崩解的不利因素， 而上述現有技術的茵梔黃軟膠囊產品又無法克服以上不利因素，這就不可避 免的帶來產品在有效期內崩解不合格，影響藥品療效無法達到治療目的，說 明現有技術教導的方案得到的的茵梔黃軟膠囊產品，其普遍存在有效期短、 崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生 產、運輸和銷售環節上不可避免的缺陷。
即使上述問題全部克服，臨床應用上又出現了無法克服的問題，茵梔黃 為治療肝炎用藥，而植物油的超量使用會加重肝臟的負擔，不但達不到治療 的效果，很可能會起到相反的加重病情的惡果。
鑒于茵梔黃提取物自身的特殊性質和理化性質的復雜性及其臨床應用中 出現的問題，至今為止也沒有一個適合的文獻教導我們如何克服茵梔黃軟膠 囊制劑所存在的上述所有問題，也沒有人對包含茵梔黃的軟膠囊劑的有益效 果提供科學的預測。
因此，本領域迫切需要開發出新的茵梔黃軟膠囊劑型，該制劑應在有效 改善產品穩定性的同時，將其負面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提 高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發明內容
本發明提供了一種含有以茵梔黃提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成 功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問題的同時，例如崩解隨著時間 的推移而延長，還能顯著增強茵梔黃的有益效果，比目前市售產品有顯著的 穩定性和治療優點。
本發明的目的在于提供一種茵梔黃軟膠囊藥物制劑，特別是含有茵梔黃 的軟膠囊制劑，其克服了現有茵梔黃口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常 常出現的崩解不合格、膠囊內發生物質遷移、有效成分沉降和內容物成分滲 漏等穩定性差的問題，并增強了茵梔黃的有益效果。同時，采用體外測定藥 物抑制細菌的能力和測定藥效的方法，使用本發明的方法制備的軟膠囊與現 有技術方法制備的軟膠囊相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發明提供 了一種選擇，它提供了一種新的安全產品作為現有技術的替代，這種劑型將 是醫生推薦使用并且得到醫患雙方的認可的。
本發明提供了一種含有茵梔黃提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內容物和囊 材組成，該軟膠囊的內容物含有茵梔黃提取物、植物油、助懸劑、表面活性 劑；其中茵梔黃提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1: 0. 05 5: 0, 03 1: 0. 01 1;
上述植物油選自為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；優選大豆油、 玉米油、菜籽油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。更優選玉米 油、大豆油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；
助懸劑為本領域常規助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕 櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸 甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種 或幾種混合物；優選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、微粉硅膠、 單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優選蜂蠟、 氫化椰子油、微粉硅膠、氫化棕櫚油中的一種或幾種混合物。
表面活性劑為吐溫，優選吐溫-80。
上述本發明的軟膠囊的內容物中的活性成分為茵梔黃提取物，包含茵陳
提取物、梔子提取物、黃苓苷和金銀花提取物，重量比為1.5: 0.8: 5: 1。
上述本發明的軟膠囊的內容物至少含有12 67%的茵梔黃提取物。 活性成分茵梔黃提取物與植物油的重量比例為1: 0. 05 5，優選1: 0. 2 4，更優選l: 0.5 2。
活性成分茵梔黃提取物與助懸劑的重量比例為1:0. 03 1，優選1:0.05
0.8，更優選1: 0. 07 0. 5。
活性成分茵梔黃提取物與表面活性劑的重量比例為h 0.01 1，優選l:
0. 02 0. 8，更優選l: 0. 03 0. 5。
所述的茵梔黃提取物可以按照中藥標準收載(標準編號-
WS3-B-2931-98)中的茵梔黃口服液中制備項下的步驟方法進行制備，例如由
下述方法制得
茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后， 加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙 醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。
梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，
濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過， 濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。
黃芩苷的制備取黃苓，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾 液加熱，加鹽酸調節pH值，靜置，濾過，沉淀物加水攪拌成糊狀，加氫氧化
鈉調節pH值，濾過，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調節pH值，使黃芪苷析出，
濾過，用乙醇洗滌，干燥，得黃芪苷。
金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃 縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調節PH值，濾過，沉淀物加乙醇，靜置，加硫酸
調節pH值，濾過，濾液加氫氧化鈉溶液調節pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏，
干燥，即得金銀花提取物。
為更有效的達到提高制劑的臨床效果，更有利的是對活性成分進行預處
理，其中包括將所述的茵梔黃提取物預先粉碎，使其為80目以上的細粉，該 細粉為80目以上的細粉，即，過80目篩的微粉(或者稱為細粉)；優選IOO 目以上，更優選120目以上，甚至微粉化。
有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑混合完全，例如吐溫。 本發明還提供一種制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫，加入上述茵梔黃提取物，充分混合攪拌至少20分鐘， 作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨后，如果有氣泡加 入消泡劑后壓制成軟膠囊。
茵梔黃軟膠囊的方法，其中還包括-
1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提.取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，加入微粉硅膠，攪拌混合 均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫，加入上述茵梔黃提取物，充分混合攪拌至少20分鐘， 作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨后，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
更有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，例如吐 溫和磷脂。
茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括-
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫和磷脂的均勻混合溶液，加入上述茵梔黃提取物，充分混 合攪拌至少20分鐘，作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
上述備用茵梔黃提取物也可以先與微粉硅膠混合均勻后使用。 現有技術教導我們軟膠囊的基質可以是植物油，聚乙二醇等單一基質，另 外加入助懸劑和/或者潤滑劑等組成軟膠囊的內容物。
以聚乙二醇為基質的軟膠囊通常比較普遍，茵梔黃提取物中的四種提取物 都采用水提的提取工藝，其中含有大量的水溶性成分；試驗發現，以聚乙二 醇為基質配制的茵梔黃軟膠囊在放置一段時間后，提取物中的水溶性成分會 隨著內容物中水分的遷移而轉移至囊殼中，從而引起囊殼的變性而導致崩解.延遲；同時由于聚乙二醇為水溶性基質，與軟膠囊殼中的組成有相互溶解的 能力，尤其是對于軟膠囊殼偏薄的接縫處，導致內容物不斷泄漏；這個問題 不只是針對本發明所涉及的茵梔黃提取物，幾乎所有以聚乙二醇為基質的軟 膠囊普遍存在的共性問題。所以本發明采用植物油為基質。
就單純的植物油基質而言，在軟膠囊領域也存在著許多難以克服的困難， 其中內容物中治療成分的性質對軟膠囊成品的質量影響至關重要，主要存在 漏油、內容物分層等問題，這些可以采用手冊或者文獻中教導的減少提取物 顆粒的粒度和合理篩選助懸劑進行克服，例如文獻中論述過"改善含中藥提 取物的軟膠囊滲油問題"；但是對于崩解遲緩，這個難題卻是至今為止無法解 決的難題。雖然馬旭等人在2003年就對軟膠囊崩解遲緩現象影響因素進行了 研究，但是崩解遲緩的現象沒有明顯改善，這種現象的存在導致了軟膠囊這 一優勢劑型無法增加藥物溶出達到提高藥效的目的。而且單純的超量的植物 油的使用會加重肝臟的負擔，不但達不到治療的效果，很可能會起到相反的 加重病情的惡果。
按照本領域公知的常識，快速崩解就意味著快速吸收，從而達到快速起 效甚至提高藥效的以外效果。這也是本發明人最終追求的目標，為廣大患者 提供一種產品穩定、質量可靠的藥物效果優秀的茵梔黃軟膠囊臨床產品。但 是藥效學試驗表明單純以植物油為基質的茵梔黃軟膠囊與現有的茵梔黃制 劑(例如口服液)相比，藥效并沒有顯著提高；提示我們快速崩解并不意味 著快速吸收從而獲得好的藥效。本發明人試圖采用另一種選擇，即將本發明 軟膠囊中茵梔黃提取物干粉盡可能保持較小的粒徑以滿足體內快速吸收提高 藥效的要求，例如借助超微粉(90X以上粒徑小于5um)達到目的,遺憾的是， 同樣沒有取得滿意的效果。
經過大量的富有創造性的探索試驗摸索和篩選，發明人驚奇的發現，軟 膠囊中加入適量的表面活性劑，能特定地、出人意料地解決茵梔黃軟膠囊所 存在的問題，顯著提高了茵梔黃軟膠囊的藥物效果。。因此，含有吐溫的軟膠
囊構成了本發明的重要部分，也就是吐溫與植物油這種復合基質起到了本領 域技術人員無法想象的相互促進作用。
吐溫在軟膠囊領域一直被看作潤濕劑，在軟膠囊中通常使用方法為先 將助懸劑和潤濕劑吐溫加入到植物油中，加熱至熔化/融化，待溫度降低后加 入活性成分，攪拌均勻；或者是先將助懸劑加入到植物油中，加熱熔化/融化 或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌 均勻。這種制備方法成為本領域技術人員公知的技術常識。
試驗中發現，按照上述方法制備的茵梔黃軟膠囊，藥物療效與采用現有 技術制備的茵梔黃軟膠囊相比藥物效果并沒有顯著提高。而采用將茵梔黃提 取物先分散在吐溫中，再將含有助懸劑的基質加入其中，攪拌均勻，可以獲 得意想不到的效果。這種效果是采用體外抑菌試驗，考察藥物抗病原微生物 作用的方法來實現的，也就是采用瓊脂稀釋方法測定不同樣品對致病菌的體 外抑菌濃度。
但是，并不是只要將茵梔黃提取物分散在吐溫中就能夠達到預想中的最 佳效果，試驗中還發現，分散時間與獲得體外抑菌作用的強弱關系密切。
將二者簡單混合后，立即加入含有助懸劑的植物油基質，體外抑菌濃度 試驗表明，抑菌作用等同于沒有加入吐溫的樣品。
將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌10分鐘，加入含有助懸劑的植物油， 體外抑菌濃度試驗表明，該樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加7%。
將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌20分鐘，加入含有助懸劑的植物油，
體外抑菌濃度試驗表明，該樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加22%。 將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油，
體外抑菌濃度試驗表明，該樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加29%。 將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌60分鐘，加入含有助懸劑的植物油，
體外抑菌濃度試驗表明，樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加33%。 有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20.分鐘。
制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，作為備用
溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼 至30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有必要過膠 體磨研磨數遍后，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
在內容物中加入潤濕劑，可以使軟膠囊中的固體活性成分與油性基質更 容易混合完全，起到輔助助懸的作用。本領域技術人員公知的軟膠囊的潤濕 劑的加入方法包括助懸劑和潤濕劑混合加入到植物油中，或者是先將助懸 劑加入到植物油中，加熱熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑。 由于本發明中表面活性劑的特殊作用和具有創造性的使用方法和配置時間， 以及在軟膠囊中所發揮的獨特作用與現有技術完全不同，試驗以本發明的試 驗方法為前提，考察了潤濕劑的不同加入方法所獲得的產品之間的區別。
樣品制備方法l:將茵梔黃提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘， 加入含有助懸劑的植物油，攪拌均勻。
樣品制備方法2:將茵梔黃提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘， 加入含有助懸劑的植物油，攪拌均勻后，加入潤濕劑，攪拌均勻。
樣品制備方法3:將茵梔黃提取物先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液中 后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油加入其中，攪拌均勻。
本發明人在試驗中驚奇的發現，樣品1和2的體外抑菌活性接近，而采 用制備方法3制備的茵梔黃軟膠囊樣品，獲得的藥物效果更加出人意料，體 外抑菌活性較樣品1和2提高9%.為了達到更好的效果，本發明的軟膠囊中加入了潤濕劑。潤濕劑為磷脂， 優選優選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優選大豆磷脂。 其中上述茵梔黃提取物潤濕劑的重量比例為l: 0.01 0.5，優選l: 0. 02 0.2，更優選l: 0.03 0. 1;
有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘。
更有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，混合時間
不得少于20分鐘，例如吐溫和大豆磷脂。
制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中也可以包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提
取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混 合攪拌至少20分鐘，作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
也有文獻記載了相關助懸劑的加入的量， 一般助懸劑的加入比例(占植 物油的重量)很少大于5%，所以有些文獻中吐溫作為潤濕劑起到的是輔助助 懸的作用，使用量不會超過助懸劑的使用量，在整個內容物中所占比例微乎 其微；而本發明中吐溫的使用量如果低于植物油重量的6% (為了保證實驗以 及臨床治療效果，優選是8 25%)，則起不到分散作用，這樣大的使用量， 其實可以把吐溫作為一種新型的基質，因此，本發明也可以將吐溫劃入復合 基質中，即，植物油和吐溫的復合基質。另外，本發明的吐溫加入量，尤其 是加入方法不是采用某些文獻中的采用穩定性實驗來判斷加入量，而是采用 體外抑菌效果的實驗來評判的，目的不同，采用的手段和技術方案也是不同
的。另外，本發明人創造性的同時加入吐溫和潤濕劑磷脂，其目的也不同于 現有技術所教導的助懸和潤滑作用，而是顯著提高藥物的作用。
發明人在試驗中還發現，將茵梔黃提取物與微粉硅膠混合均勻后，再按 照本發明的制備方法所獲得的茵梔黃軟膠囊，內容物的混懸效果更佳。制備 上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中還可以包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，加入
微粉硅膠，攪拌混合均勻，作為備用溶液A。
2) 取吐溫和磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至 少20分鐘，作為備用溶液B。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至30 50度，再次攪拌均勻，備用。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
發明人為了更有利的說明本發明產品具有顯著保肝和增加免疫力的效 果，采用目前被廣泛應用的使用四氯化碳制造動物肝纖維化(肝硬化)的模 型，來進一步驗證本發明產品的藥物療效。
保肝藥效試驗
試驗采用小鼠為試驗動物，采用0.1%的四氯化碳油溶液制造小鼠劑型肝 損害的模型；試驗動物隨機分為6組，分別為空白對照組(使用生理鹽水)， 模型組和試驗組(4組)。
試驗藥物
樣品l:市售的茵梔黃口服液
樣品2:將茵梔黃提取物(4種成分)加入到含有助懸劑的植物油基質，
攪拌均勻后，壓制軟膠囊。
樣品3:將茵梔黃提取物(4種成分)先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質，攪拌均勻，壓制軟膠囊。
樣品4:將茵梔黃提取物(4種成分)先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液 中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油基質加入其中，攪拌均勻，壓 制軟膠囊。
試驗結果與空白對照組和模型組相比，各個樣品組對肝細胞均有很好 的保護效果。各組保護作用的強弱順序依次為樣品4>樣品3〉樣品1〉樣
叩Zo
增加免疫力藥效試驗
試驗采用小鼠為試驗動物；試驗動物隨機分為3組，分別為空白對照組 (使用生理鹽水)，試驗組(2組)。試驗末期給予試驗動物印度墨水； 試驗藥物
樣品l:將茵梔黃提取物(4種成分)加入到含有助懸劑的植物油基質， 攪拌均勻后，壓制軟膠囊。
樣品2:將茵梔黃提取物(4種成分)先分散到吐溫溶液中，攪拌30分 鐘，加入含有助懸劑的植物油基質，攪拌均勻，壓制軟膠囊。
試驗結果與空白試驗組比較，2組試驗樣品均可以提高小鼠的網狀內皮 系統的吞噬功能，樣品2的提高作用較樣品1更加明顯。
吐溫作為表面活性劑，長期被用于制藥領域，對于公眾擔心的吐溫溶血問 題，藥理試驗規程中明確了溶血性試驗是用來評價注射液安全性的檢査項目， 溶血現象是發生在注射給藥過程中，而口服制劑不存在溶血問題。
雖然上述論述依據充分，但是為了更進一步消除公眾對于吐溫的安全性 的擔憂，本發明人同時做了吐溫溶血性試驗和毒性試驗以驗證產品的安全性。
吐溫溶血性試驗
采用2%的兔血生理鹽水混懸液進行溶血試驗；試驗樣品采用處方中吐溫 的最大使用量，即占植物油重量25%進行配制，并按照試驗指導原則中的方法 進行供試品稀釋和具體操作；結果顯示本發明的樣品無溶血和凝集現象發生，.毒性試驗 ' 試驗動物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品5為試驗樣品，小鼠td劑量給
藥量相當于人用劑量的500倍，服藥后觀察2周，所有試驗動物均正常，無 異常表現和死亡發生。最大耐受量試驗表明，本發明產品口服幾乎無毒副作 用，臨床應用安全。
上述試驗結果充分說明，本發明中的茵梔黃軟膠囊，與采用現有技術制 備的軟膠囊，無論是在體內還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質量， 與茵梔黃顆粒劑相比，在達到了軟膠囊的諸多優勢(掩蓋茵梔黃提取物嚴重 的苦味、裝量準確、外觀美觀且質量穩定、易于服用和攜帶等等)以外，更 加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領域技術人員立以來盼望能夠通過X 用先進的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。
本發明的茵梔黃軟膠囊其規格一般可分為，每粒含茵梔黃提取物(含有 茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種成分)0. 1 0.4g，每 粒軟膠囊重量在0.25 0.9g/粒，臨床推薦用量為2 10g/口。
本發明具有如下特性優良的貯存穩定性，制劑的潮解及劣化被抑制， 活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發生變化，克服現有產品的一系 列缺陷。更為有利地的是，本發明的制劑完全掩蓋了茵梔黃的不良味道，還 可以改善中藥制劑的口味，并且定量準確，即使在無水的情況下也可以容易 地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對治療的順從性。
下面將進一步對本發明作非限制性描述。 活性成分
在上下文中，本發明中的茵梔黃提取物即是活性成分，該活性成分為符合 中藥部頒標準的茵梔黃提取物，包含茵陳提取物、梔子提取物、黃苳苷和金
銀花提取物，重量比為1.5: 0.8: 5: 1。所述茵陳提取物、梔子提取物、金 銀花提取物和黃芩苷四種提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。.軟膠囊內容物
所述內含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負載于賦形劑中的 活性成分，其中內容物可以下述任一狀態而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要， 本發明尤其優選提供混懸液或乳液型的內容物來制備軟膠囊劑型。這是因為 負載于基質和/或賦形劑中的四種提取物(茵陳提取物、梔子提取物、金銀花 提取物和黃芩苷)活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。
本發明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的茵梔黃提取物以及 常規藥物輔料。
軟膠囊的制備方法
技術領域：
本發明對茵梔黃軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領域常規方 法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。
軟膠囊膠皮采用公知的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同 時可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調節劑等。
具體實施例方式
實施例l:茵梔黃提取物中四種提取物的制備
茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、第三次各l小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥2g，加乙醇使醇含 量達70%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥5g，再加乙醇使 醇含量達85%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥10g，加水約 5倍量，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得茵陳提取物。
梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次 各1小時，第三次0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥lg，加 乙醇使醇含量達70%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥3g， 再加乙醇使醇含量達85%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥 5g，加水約5倍量，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得 梔子提取物。
黃芩苷的制備取黃芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1小時，合
并煎液，濾過，濾液加熱至80。C，加鹽酸調節pH1 2，靜置，濾過，沉淀物 加2倍量水攪拌成糊狀，加40^氫氧化鈉調節p朋.5 7，濾過，濾液加等量乙 醇，加熱至80。C，加鹽酸調節pH1 2，使黃芪苷析出，濾過，用乙醇洗滌， 8(TC常壓干燥，得黃芪苷。
金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥2g，冷至45 60。C，加20 40%氫氧化鈣 溶液調節pH值至12，濾過，沉淀物加2倍量乙醇，靜置，加50X硫酸調節pH值 至3.0 4.0，濾過，濾液加40X氫氧化鈉溶液調節pH值至6.5 7.0，回收乙 醇，濃縮成稠膏，真空干燥，即得金銀花提取物。
實施例2:
茵陳提取物 0.06g
梔子提取物 0.032g
黃芩苷 0.2g
金銀花提取物 0. 04g
大豆油 0.22g
吐溫-80: 0.05g
蜂蠟 0. 02g
氫化棕櫚油 0.02g
大豆磷脂:_0. 008g
制成 1粒(0. 65g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過200目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，
分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例3:
茵陳提取物 0.06g
梔子提取物 0.032g
黃芩苷 0.2g 金銀花提取物 0.04g 玉米油 0.31g 吐溫-80: 0.04g 蜂蠟 0.04g 氫化椰子油 O.Olg
大豆磷脂:_0. 02g
制成 l粒(0.75g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過180目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌
均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過
膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。 實施例4:
茵陳提取物-0. 04g
梔子提取物0.02133g
黃芩苷-0. 1333g
金銀花提取物0. 0267g
玉米油0. 305g
吐溫-80:0. 025g
蜂蠟0.07g
氫化棕櫚油0. 03g
制成1粒(O. 65g)
制備工藝
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過120目篩的細粉，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例5
茵陳提取物 0.03g
梔子提取物 0.016g
黃芩苷 0. lg
金銀花提取物 0.02g
大豆油 0.205g
吐溫-80: 0.04
蜂蠟 0.02g氫化菜籽油:_0. 02g
制成 1粒(0. 45g)
制備工藝
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過100目篩的細粉，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液1。
取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化菜籽油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例6
茵陳提取物0. 024g
梔子提取物0. 0128g
黃芩苷0. 08g
金銀花提取物0. 016g
大豆油0.21g
吐溫-80:0. 02g
蜂蠟:0.017g
氫化椰子油0. 02g
制成l粒(O. 4g)
制備工藝
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成微粉，其粒度90%以上均小于10um，加入到處方量的吐溫-80中，充分 分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例7
茵陳提取物0. 024g
梔子提取物0. 0128g
黃芩苷0. 08g
金銀花提取物0.016g
大豆色拉油0. 26g
吐溫-80:0. 04g
微粉硅膠0. 0065
蜂蠟-0. 0535g
氫化棕櫚油0. 04g
大豆磷脂0.017g
制成1粒(O. 55g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加 入微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10咖，加入 到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為 備用溶液2。
取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融， 攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻， 過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。 實施例8
茵陳提取物0. 03g
梔子提取物0. 016g
黃芩苷-0. lg
金銀花提取物0. 02g
微粉硅膠0. 005g
玉米油0. 28g
吐溫-80:0.02g
蜂蠟-0. 05g
氫化椰子油0. 05g
大豆磷脂0. 03g
制成l粒(O. 6g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過150目篩的細粉，加入微粉硅膠，混合均勻后，加入到上述備用 溶液1中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分^S作為備用溶液2。 取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例9
茵陳提取物 0.04g
梔子提取物 0.02133g
黃芩苷 0. 1333g .金銀花提取物 C).0267g 菜籽油 0.225g 吐溫-80: 0.065g
單硬脂酸甘油脂 O.Olg 氫化棕櫚油 O.Olg 大豆磷脂:_0.015g
制成 l粒(0.55g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過80目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，
分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的菜籽油，加入單硬脂酸甘油脂和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑
熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪
拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例10
茵陳提取物0. 04g
梔子提取物0. 02133g
黃芩苷0. 1333g
金銀花提取物0. 0267g
色拉油0. 17g
吐溫-80:O.Olg
單硬脂酸甘油脂0.05 g
制成1粒(O. 45g)
制備工藝.
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過80目篩的細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的色拉油，加入單硬脂酸甘油脂油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例11
茵陳提取物0.02g
梔子提取物0. 01067g
黃芩苷0. 0667g
金銀花提取物0. 0133g
玉米油0. 308g
吐溫-80:0. 058g
氫化棕櫚油0. 013g
卵磷脂0. Olg
制成1粒(0. 5g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和卵磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成微粉，其粒度90%以上均小于5um，加入到上述備用溶液l中，充分分
散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的玉米油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，
放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，
如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例12
茵陳提取物0.03
梔子提取物0.016g
黃芩苷-0. lg
金銀花提取物0.02g
微粉硅膠O.Olg
大豆油和色拉油0. 36g
吐溫-80:0. 03g
蜂蠟0. 02g
氫化椰子油O.Olg
大豆磷脂0. 005g
制成l粒(O. 6g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過280目篩細粉，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，加入到上述備用 溶液1中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。 取處方量的大豆油和色拉油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔 融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌 均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例13
茵陳提取物 0.03
梔子提取物 0.016g
黃芩苷 0. lg
金銀花提取物 0.02g
微粉硅膠 0.005g
大豆色拉油 0. 15g
吐溫-80: 0.04g
蜂蠟 O.Olg
氫化椰子油:_0. 02g
制成 1粒(0. 4g)
制備工藝
取實施例1中茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎
成可以過280目篩細粉，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，加入到處方量的吐 溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融， 攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻， 過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例14
茵陳提取物0.02g
梔子提取物0.01067g
黃芩苷0.0667g
金銀花提取物0.0133g
色拉油0.2g
吐溫-80:0.02g
蜂蠟0.Olg
氫化棕櫚油0.Olg
豆磷脂0.005g 制成 1粒(0. 35g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過280目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，
分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌
均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過
膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
以上描述了本發明優選實施方式，然其并非用以限定本發明。本領域技 術人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發明范疇和精神的改進和變 化。
權利要求
1.一種茵梔黃軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內容物含有茵梔黃提取物，植物油、助懸劑和表面活性劑，所述的茵梔黃提取物∶植物油∶助懸劑∶表面活性劑的重量比例為1∶0.05～5∶0.03～1∶0.01～1。
2. 如權利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物占內容物的重量百分比為12 67%;包含茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，重量比為1.5: 0.8: 5: 1。
3. 如權利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中茵梔黃提取物植物油助懸 劑表面活性劑的重量比例為1: 0. 2 4: 0. 05 0. 8: 0. 02 0. 8。
4. 如權利要求1 3任一項所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物含有四種提取物，由下述方法制得茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后， 加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙 醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過， 濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過， 濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。黃芩苷的制備取黃芩，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾 液加熱，加鹽酸調節pH值，靜置，濾過，沉淀物加水攪拌成糊狀，加氫氧化鈉調節pH值，濾過，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調節pH值，使黃芪苷析出，濾過，用乙醇洗滌，干燥，得黃芪苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃 縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調節pH值，濾過，沉淀物加乙醇.，靜置，加硫酸調節pH值，濾過，濾液加氫氧化鈉溶液調節pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏， 干燥，即得金銀花提取物。
5. 如權利要求1 3所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的植物油麻油、花生 油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色 拉油中的一種或幾種混合物。
6. 如權利要求1 3所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、 黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單 硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅膠、 二氧化硅中的一種或幾種混合物。
7. 如權利要求1 3所述茵梔黃軟膠囊，其中所述表面活性劑選自吐溫。
8. 如權利要求1 3所述的茵梔黃軟膠囊，該軟膠囊還含有潤濕劑，所述 的潤濕劑為磷脂，其中，茵梔黃提取物與潤濕劑的重量比例為1: 0.01 0.5。
9. 如權利要求1 3所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。2) 取吐溫，加入上述茵梔黃提取物，充分混合攪拌至少20分鐘， 作為備用溶液A。3) 取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨后，如果有氣泡加 入消泡劑后壓制成軟膠囊。
10、如權利要求1 8所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1) 取茵梔黃提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可 以過80目篩的細粉，作為茵梔黃提取物，備用。2) 取吐溫和潤濕劑，將上述茵梔黃提取物的細粉充分分散其中，攪 拌分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液A。3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，攪拌均勻，作為備用溶液B。4)將B)加入到A)中，充分攪拌均勻后過膠體磨，壓制成軟膠囊。
全文摘要
本發明提供茵梔黃的新劑型—軟膠囊，其中該軟膠囊的內容物中的活性成分包括茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷，非活性成分包括基質、助懸劑、潤濕劑和表面活性劑，該軟膠囊能顯著增強茵梔黃制劑的有益效果，比目前市售產品更具有顯著的穩定性和治療優點。
文檔編號A61K36/185GK101204445SQ20071019887
公開日2008年6月25日 申請日期2007年12月19日 優先權日2007年12月19日
發明者姚俊華, 韓立賓 申請人:姚俊華;韓立賓