專利名稱：：阿托伐他汀鈣膠囊及制備方法
技術領域：
：本發明屬醫藥
技術領域：
，涉及到一種藥物制劑及制備方法，具體而言，是提供一種用于治療原發性高膽固醇血癥的阿托伐他汀鈣膠囊劑及其制備方法。
背景技術：
：阿托伐他汀鈣的化學名稱為[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-/3，/5-二羥基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-l氫-吡咯-l-庚酸鈣三水合物，是近年合成的選擇性、競爭性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-C。A)還原酶抑制劑，降酯作用高于其他HMG-Q)A還原酶抑制劑。原發性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨使用(當無其它治療手段時)，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。關于阿托伐他汀鈣，現有技術中還可以將其制成片劑，膠囊劑比片劑具有崩解快、藥物溶出完全等優點。本發明的目的是提供阿托伐他汀鈣膠囊劑及制備方法，具有十分重要的臨床應用和廣泛的市場前景。
發明內容本發明的目的在于阿托伐他汀鈣膠囊劑及制備方法。本發明的制劑技術包括以下步驟第一種使用輔料與無定形阿托伐他汀鈣混合均勻后，直接填充于胃溶型空心膠囊內。第二種使用輔料將無定形阿托伐他汀鈣制成顆粒，或制成粉末，或制成顆粒和粉末，然后將其填充于胃溶型空心膠囊內。在上述實施方案中，所述輔料為制藥領域常規應用的輔料，優選輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚山梨酯80、二氧化硅、硬脂酸鎂、淀粉和預膠化淀粉中的一種或多種。在上述實施方案中，優選輔料無定形阿托伐他汀鈣的比例為8:132:i(w/w)。在上述實施方案中，優選通過以下方式制成膠囊劑將羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮溶解于10%95%(V/V)的乙醇中，制成O.1%15%的濃度(g/ml);或將淀粉或糊精混懸于沸水中，制成P/o10。/。的濃度(W/W)在進一步的實施方案中，本發明的制劑技術包括以下步驟一、輔料與無定形阿托伐他汀鈣混合均勻后，直接填充于胃溶型空心膠囊內。二、輔料與無定形阿托伐他汀鈣混合均勻后，用粘合劑制濕粒，然后在低于6(TC的溫度下，或在低于6(TC的減壓干燥箱中烘干，整粒后填充于胃溶型空心膠囊內。本發明的另一方面涉及由所述的制劑技術制成的藥物制劑，優選在所述藥物制劑中，每一粒膠囊中含有10mg的阿托伐他汀。圖1是本發明阿托伐他汀鈣膠囊和進口參比阿托伐他汀轉片(立普妥，美國輝瑞公司生產)的體外溶出曲線比較；具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明要求保護的是阿托伐他汀鈣膠囊劑，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下，凡涉及到阿托伐他汀鈣膠囊劑的制備方法都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數，另外，本發明說明書中的(W/W)是指重量比或者重量比濃度，(v/v)是指體積比或者體積比濃度，w/v是指重量與體積的比例(例如，克/毫升，g/ml或者千克/升)。實施例l:制備阿托伐他汀鈣膠囊(規格10mg)將1600g乳糖、100g阿托伐他汀鈣、35g二氧化硅、8g硬脂酸鎂混合均勻后，直接填充于胃溶型空心膠囊內，得阿托伐他汀鈣膠囊。實施例2:制備阿托伐他汀鈣膠囊(規格10mg)將1600g乳糖、100g阿托伐他汀鈣混合均勻后，用羥丙甲纖維素乙醇溶液K將羥丙甲纖維素溶解于10%95%(V/V)的乙醇中，制成0.1%15%的濃度(g/ml)〗進行制濕粒，然后在低于6(TC的溫度下，或在低于6(TC的減壓干燥箱中烘干，整粒后加入35g二氧化硅、8g硬脂酸鎂、52g羧甲淀粉鈉，混合均勻，填充于胃溶型空心膠囊內。得阿托伐他汀鈣膠囊。實施例3:制備阿托伐他汀鈣膠囊(規格10mg)將1600g乳糖、100g阿托伐他汀鈣混合均勻后，用聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液K將聚乙烯吡咯烷酮溶解于10%95%(V/V)的乙醇中，制成0.1%15%的濃度(g/ml)2進行制濕粒，然后在低于6(TC的溫度下，或在低于6(TC的減壓干燥箱中烘干，整粒后加入35g二氧化硅、8g硬脂酸鎂、52g羧甲淀粉鈉，混合均勻，填充于胃溶型空心膠囊內。得阿托伐他汀鈣膠囊。實施例4:制備阿托伐他汀鈣膠囊(規格10mg)將1600g乳糖、100g阿托伐他汀鈣混合均勻后，用淀粉槳H將淀粉混懸于沸水中，制成1%10%的濃度(w/w)2進行制濕粒，然后在低于6(TC的溫度下，或在低于60'C的減壓干燥箱中烘干，整粒后加入35g二氧化硅、8g硬脂酸鎂、52g羧甲淀粉鈉，混合均勻，填充于胃溶型空心膠囊內。得阿托伐他汀鈣膠囊。實施例5:制備阿托伐他汀鈣膠囊(規格10mg)將1600g乳糖、100g阿托伐他汀鈣混合均勻后，用糊精漿[I將糊精混懸于沸水中，制成1%10%的濃度(W/W)3進行制濕粒，然后在低于6(TC的溫度下，或在低于6(TC的減壓干燥箱中烘干，整粒后加入35g二氧化硅、8g硬脂酸鎂、52g羧甲淀粉鈉，混合均勻，填充于胃溶型空心膠囊內。得阿托伐他汀鈣膠囊。實施例6:制備阿托伐他汀鈣膠囊(規格10mg)將1600g乳糖、100g阿托伐他汀鈣裝入沸騰千燥制粒鍋中，沸騰混合5分鐘后，用羥丙甲纖維素乙醇溶液K將羥丙甲纖維素溶解于10%95%(V/V)的乙醇中，制成O.1%15%的濃度(g/ml)H進行噴漿制粒，物料溫度控制在60'C的以下，整粒后加入35g二氧化硅、8g硬脂酸鎂、52g羧甲淀粉鈉，混合均勻，填充于胃溶型空心膠囊內。得阿托伐他汀鈣膠實施例7:制備阿托伐他汀鈣膠囊(規格10mg)將1600g乳糖、100g阿托伐他汀鈣裝入沸騰干燥制粒鍋中，沸騰混合5分鐘后，用聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液H將聚乙烯吡咯烷酮溶解于10%95%(V/V)的乙醇中，制成O.1%15%的濃度(g/ml)2進行噴漿制粒，物料溫度控制在6(TC的以下，整粒后加入35g二氧化硅、8g硬脂酸鎂、52g羧甲淀粉鈉，混合均勻，填充于胃溶型空心膠囊內。得阿托伐他汀鈣膠囊。本發明阿托伐他汀鈣膠囊進行了體外溶出度和體內生物利用度試驗，結果如下效果實施例l:體外溶出度試驗取本品6粒，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，使用的儀器為天津大學無線電廠生產的RCZ-8B藥物溶出儀，第二法裝置由攪拌槳與溶出杯組成，槳桿旋轉時與溶出杯的垂直軸在任一點的偏差均不得大于2mm;儀器一般配有6套測定裝置，可一次測定6粒阿托伐他汀鈣膠囊。以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取阿托伐他汀鈣對照品適量(約相當于C33H35FN20510mg)，精密稱定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml，置100ml量瓶中，加水稀至刻度，搖勻，作為對照品溶液。用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四氫呋喃-0.05mol/L枸櫞酸溶液(用氨水調PH4.0)(30:20:50)為流動相；檢測波長為244nm，理論板數按阿托伐他汀峰計算不低于3500，阿托伐他汀峰與其它雜質峰的分離度應符合要求。照上述的色譜條件試驗，精密量取供試品溶液和對照品溶液各20ul注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算出每粒的溶出量。限度為標示量的80%，符合規定。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例799%試驗結果證實本發明實施例中制備的阿托伐他汀f丐膠囊在900ml水中，45分鐘時的溶出量均大于標示量的80%，符合國家標準。效果實施例2:體內生物利用度試驗22名受試者隨機交叉口服本發明阿托伐他汀鈣膠囊20mg(10mg/粒X2粒)和進口參比阿托伐他汀鈣片(立普妥，美國輝瑞公司生產)20mg(10mg/片X2片)，以200ml溫開水送服。分別于服藥前及服藥后0.33、0.67、1、1.5、2、3、5、8、12、24、48小時采集血樣，用LC/MS/MS法測定血漿中阿托伐他汀的濃度，并對試驗數據經3P97程序進行處理，利用方差分析及雙單側t檢驗分別對本發明阿托伐他汀鈣膠囊與參比立普妥片劑的生物等效性進行評價。結果口服阿托伐他汀鈣受試及參比制劑后，阿托伐他汀鈣的C薩分別為7.98士3.25ug'L—和8.47±3.36Ug'L—1;Tmax分別為1.37土0.64h和1.20士1.01h;t1/2分別為10.64±3.21h和10.01士1.81h;AUC(o.t)分別為52.70±13.79ug.L—1h和51.83士17.52ug'L—1h;AUC(。陽"分別為55.45士14.66Pg1h禾卩54.09±17.79"gL—1h。由每名受試者口服兩種制劑的阿托伐他汀的藥時曲線下面積AUC(o.t)，計算出受試制劑的相對生物利用度，得受試制劑阿伐他汀的平均相對生物利用度為106.0±23.8%。研究表明，本發明的阿托伐他汀鈣膠囊的阿托伐他汀與參比制劑的阿托伐他汀在人體內的吸收、分布、消除過程均基本一致，統計學分析結果表明，口服兩種阿托伐他汀轉制劑后阿托伐他汀在人體內的藥代動力學參數無顯著差異(P〉0.05)。經雙差分析和比單側t檢驗，表明本發明阿托伐他汀鈣膠囊劑與進口參比阿托伐他汀鈣片劑(立普妥)具有生物等效性。效果實施例3:本發明阿托伐他汀鈣膠囊和進口參比阿托伐他汀鈣片(立普妥，美國輝瑞公司生產)體外溶出曲線比較結果參見圖1，根據該附圖可以看出，本發明阿托伐他汀鈣膠囊比阿托伐他汀鈣片的藥物溶出快。體內生物利用度試驗中，22名受試者口服受試制劑阿托伐他汀鈣膠囊和參比制劑阿托伐他汀鈣片(立普妥，美國輝瑞公司生產)后阿托伐他汀的血藥濃度均值比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>久體外溶出由B線和體內阿托伐刊M丁的血藥濃度均值可以看出，2^發明阿托伐他汀鈣膠囊與進口參比阿托伐他汀鈣片劑相比，具有體外溶出快，體內起效快的優點。權利要求1、阿托伐他汀鈣膠囊劑，由無定形阿托伐他汀鈣和藥用輔料組成，其中輔料∶阿托伐他汀鈣＝8∶1～32∶1(W/W)。2、如權利要求i所述的膠囊劑，其特征在于，所述輔料選自乳糖、蔗糖、滑石粉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、乙醇、聚山梨酯so、二氧化硅、硬脂酸鎂、淀粉和預膠化淀粉中的一種或多種。3、如權利要求1所述的膠囊劑，其特征在于，每一粒膠囊中含有10mg的阿托伐他汀。4、權利要求1所述的膠囊劑的制備方法，其特征在于使用輔料將無定形阿托伐他汀鈣制成顆粒，或制成粉末，或制成顆粒和粉末，然后將其填充于胃溶型空心膠囊內。5、權利要求4所述的制備方法，其特征在于，將輔料與阿托伐他汀鈣混合均勻后，直接填充于胃溶型空心膠囊內。6、權利要求4所述的制備方法，其特征在于，將輔料與阿托伐他汀鈣混合均勻后，用粘合劑制濕粒，然后在低于60'C的溫度下，或在低于6(TC的減壓干燥箱中烘干，整粒后填充于胃溶型空心膠囊內。7、權利要求6的制備方法，其特征在于，將羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮溶解于10%95%(V/V)的乙醇中，制成0.1%15%的濃度(g/ml);或將淀粉或糊精混懸于沸水中，制成1%10%的濃度(W/W)。,全文摘要本發明涉及到一種用于治療原發性高膽固醇血癥患者的阿托伐他汀鈣膠囊劑及其制備方法，該制劑的主要成分為無定形的阿托伐他汀鈣原料藥，使用一種或者多種輔料將無定形阿托伐他汀鈣原料藥制成顆粒，或制成粉末，或制成顆粒和粉末，然后將其填充于胃溶型空心膠囊內。文檔編號A61K9/48GK101185641SQ20071019491公開日2008年5月28日申請日期2007年12月6日優先權日2007年12月6日發明者劉金平,劉黎靜,宋喜芳,李書德,毛新付,偉王,王春麗,竇建華,杰鄭,陳運來,陳長青,靳玉紅申請人:河南天方藥業股份有限公司