一種多西環素長效注射劑的制備方法

文檔序號：895555閱讀：294來源：國知局

專利名稱：一種多西環素長效注射劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種獸藥的制備方法，特別是涉及一種多西環素長效注射劑的制備方法。
背景技術：
多西環素為廣譜抗菌藥，對大多數革蘭氏陽性、革蘭氏陰性細菌均有較強的抗菌作用，對支原體(如豬肺炎支原體)、衣原體、立克次氏體、螺旋體、原蟲等也很敏感。多西環素是土霉素的脫氧物，為一強效四環素類抗生素，其抗菌原理是通過阻斷細菌蛋白質合成的各個環節，抑制細菌的復制，達到抗菌效果。鹽酸多西環素制劑用于治療豬喘氣病由來已久，臨床反映效果良好。并且己有文獻報道，注射用鹽酸多西環素治療呼吸系統和泌尿系統的急、慢性細菌、支原體感染療效確切，不良反應少，安全性較好，對敏感細菌感染療效確切，部分指標(革蘭陽性菌感染痊愈率、支原體清除率)優于阿奇霉素，說明多西環素注射液在治療呼吸道、泌尿道細菌及支原體感染有較好的應用前景。與四環素相比，它具有抗菌作用較強、耐藥株少、半衰期長和不良反應少的優點。但是普通的多西環素注射液的藥效持續時間短，給藥頻繁，給用戶使用帶來麻煩。而且因為多西環素性質不穩定，普通的多西環素注射液容易降解，發生變色等
現象。本發明推出一種長效多西環素注射液，它的半衰期將達到48小時，從而解決在實際應用中的頻繁給藥的問題。而且通過特有的制劑技術，使制成的注射液性質穩定，不易發生降解等變化。

發明內容
為了克服上述缺陷，本發明提供一種多西環素長效注射劑的制備方法，它的半衰期將達到48小時。主要解決現有普通多西環素注射液的半衰期短的技術問題。并且制成的注射液比現有的多西環素注射液性質穩定，不易發生降解等變化。
為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案所述多西環素注射液的制備方法，其多西環素注射液配方如下
多西環素 5-20g
丙二醇 10-60g
MgCL2 2-4g
Na2S205 0. 2-0. 5g注射用水加至100ml
所述多西環素注射液的制備方法，其制備方法為
1、先將多西環素加到丙二醇中，得溶液(1);
2、另取鹽酸多西環素、MgCL2、 Na2S205溶于注射用水得溶液(2);
3、將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，用乙二胺調PH值7.5 一8. 5;
4、最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
所述多西環素長效注射劑的制備方法，其長效注射劑中使用的丙二醇還可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲縮醛、PEG-400、 a-吡咯垸酮等或者其中兩者混合所替代。
所述多西環素長效注射劑的制備方法，其長效注射劑中使用的多西環素可以用等量的鹽酸多西環素來替代；或者兩者同時使用。
本發明采用適當的單一溶媒或混合溶媒做溶劑。溶媒可以采用丙二醇、乙醇、甘油、PEG-400、甘油甲縮醛、a-吡咯垸酮等。丙二醇可作肌內注射溶劑，毒性小，無刺激性，能溶解許多有機藥物，一定比例的丙二醇與水的混合溶劑，能延緩藥物的水解，增加穩定性。而且當丙二醇用量適當時，使其藥物有延效的作用。PEG-400可作注射溶劑，能溶解許多水溶性的無機鹽和水不溶性的有機藥物，本品對一些以水解的藥物有一定的穩定作用，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比混合，而且對四環素類有延效作用。還需加入抗水解藥(氯化鎂、氧化鎂等)抗氧劑(水相抗氧劑亞硫酸鹽類、抗壞血酸、Na2S205、甲醛和次硫酸氫鈉等)。使用了潛溶的原理來增加藥物的溶解度。同時此發明中的溶媒或混合溶媒可以使多西環素注射液性質不穩定的缺點得以克服，穩定性實驗考査可以在常溫下保存24個月以上。
對長效多西環素注射液藥動學實驗研究
1. 試驗動物.健康仔豬6頭，公母各半，臨床觀察2周，表現健康，體重 18-25 kg。 6頭豬隨機分為兩組試驗期間按常規詞養，自由飲水和采食(飼料中不含抗菌藥物)。
2. 試驗材料普通多西環素注射液長效多西環素注射液
3. 給藥與血樣采集給藥劑量均為IO mg/kg，從前腔靜脈采血。在給藥前采空白血10mL。 2種注射液頸部肌肉注射后分別于12、 24、 48、 72 h采血5mL，置于肝素化離心管中，4°C、 4000r/min離心10min后分離血漿，-20。C保存待測。4. 血漿中多西環素濃度測定U固相萃取小柱，先用2mL甲醇淋洗，再用2 mL水淋洗，以活化柱子。取血樣l mL加到小柱上，先用5%甲醇溶液3 mL淋洗，最后用乙腈一水溶液(50: 50，含O. 15 %三氟乙酸)3 mL將多西環素洗脫下來，洗脫液流速為20滴/min，收集洗脫液，用冷凍干燥儀將洗脫液揮干后，用流動相定容至l mL， 12000 r/min離心10 min，取上清液20uL注入高效液相色譜儀分析。色譜條件色譜柱為Kromasil C18(250 mmX4. 6腿，5um)，柱溫30。C，流動相為O. 01 mol/L草酸溶液一乙腈一甲醇(55; 25: 20)，流速為O. 8 mL / min，檢測波長為350 nm，進樣量20u L。
5. 數據處理與分析根據外標標準曲線法計算血藥濃度 6結果與分析.
6.1血漿中多西環素濃度經測定，多西環素血漿標準曲線在O. 1 5. Oug /mL濃度范圍內線性關系良好(r二0. 999 6),血藥濃度分別為O. 1、 1、 5ug/ mL時，相對回收率依次為104. 0% 、 93. 9% 、 100. 8 %，
6.2色譜行為多西環素與血漿中內源性物質達到基線分離效果，峰形尖銳，保留時間6. 5-6.6 min
6.4血漿中多西環素的檢測方法
色譜法檢測血漿中多西環素的濃度，方法簡便、靈敏、準確，各項指標均符合生物樣品測定要求，可用于多西環素在動物體內的藥代動力學研究。 7.結論根據上述2種注射液的藥動學參數，可以使用普通多西環素注射液，每天需給藥2次，而使用長效多西環素注射液時，每天只需給藥l次，給藥劑量均為10mg/kg，連續給藥3-5d。長效多西環素注射液由于既能使有效血藥濃度維持時間延長，又可以減少給藥次數，節約人力和時間，減輕頻繁注射給病畜帶來的應激反應，因此在獸醫臨床將會有更為廣闊的應用前景。
表l.豬肌注不同多西環素注射液的藥代動力學參數(n=6)
參數普通注射液長效注射液Tj"/h 1.62±0.27 2.31 ±0.44
CM10)/(ug* m「')_2. 61±0. 58_1. 24±0. 33_
本發明具有如下有益效果
本發明具有用藥量少，半衰期長和不良反應少，能使有效藥濃度維持時間延長，又可以減少給藥次數，節約人力和時間，減輕頻繁注射給病畜帶來的應激反應等優點，因此在獸醫臨床將會有更為廣闊的應用前景。而且通過特有的制劑技術，使制成的注射液性質穩定，不易發生降解等變化。
具體實施例方式
本發明多西環素長效注射劑的制備方法，其注射劑配方如下-
多西環素 5-20g
丙二醇 10g--60g
MgCL2 2-4g
Na2S205 0. 2-0. 5g
注射用水加至100ml
實施例1、
取多西環素10g、丙二醇20g、 PEG-400 30g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0. 2g、注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取多西環素加到混合溶劑中，得溶液(l);
② 另取MgCU、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調PH值7.5;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例2、
取多西環素10g、鹽酸多西環素10.8g、丙二醇40g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0.2g、注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將多西環素加到丙二醇中，得溶液(1);
② 另取鹽酸多西環素、MgCL2、 Na2S20s溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調PH值8.0;
最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例3、取多西環素5g、鹽酸多西環素5.4g、乙醇30g、 PEG-400 30g MgCL2 2g、 Na2S2050. 2g、注射用水加至100ml,其制備方法為
① 先將乙醇和PEG-400混合，再取多西環素加到混合溶劑中，得^液(1);
② 另取鹽酸多西環素、MgCL2、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調PH值8.0;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例4、
取鹽酸多西環素10.8g、丙二醇30g、 PEG-400 30g MgCL2 2g、 Na2S205 0.2g、注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取鹽酸多西環素加到混合溶劑中，得溶液 (1);
② 另取MgCU、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調PH值7.5;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例5、
取多西環素20g、丙二醇40g、 PEG-400 20g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0. 2g、注射用水加至100ml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取多西環素加到混合溶劑中，得溶液(l);
② 另取MgCU、 Na2SA溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調PH值7.5;
最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例6、
取多西環素10g、鹽酸多西環素10.8g、丙二醇40g、 PEG-400 20g MgCL2 2g、 Na2S2050. 2g、注射用水加至lOOml，其制備方法為
① 先將丙二醇和PEG-400混合，再取多西環素加到混合溶劑中，得溶液(l);
② 另取鹽酸多西環素、MgCL2、 Na2S205溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調PH值8.0;
最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。實施例7、
取多西環素5g、丙二醇10g、 MgCL2 2g、 Na2S205 0. 2g、注射用水加至 lOOml，其制備方法為-
① 先將多西環素加到丙二醇中，得溶液(1);
② 另取MgCL2、 Na2S205溶于注射用水得溶液(2);
③ 將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，調PH值7.5;
④ 最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例8、 '
取多西環素15g、丙二醇30g、 MgCL2 3g、 Na2S2050.4g、注射用水加至 100ml，其制備方法；除將實施例7步驟③調PH值為8. 0以外其它方法同實施例7。實施例9、
取多西環素20g、丙二醇60g、 MgCL2 4g、 Na2S205 0. 5g、注射用水加至 100ml，其制備方法除將實施例7步驟③調PH值為8. 5以外其它方法同實施例7。
在上述實施例1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、中，制備多西環素長效注射劑中使用的丙二醇還可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲縮醛、PEG-400、 a-吡咯烷酮替代，或者其中兩者混合所替代；在制備西環素長效注射劑所使用的多西環素可以用等量的鹽酸多西環素來替代；或者兩者同時使用。
權利要求
1、一種多西環素長效注射劑，它的配方如下多西環素 5-20g丙二醇 10-60gMgCL2 2-4gNa2S2O5 0.2-0.5g注射用水加至100ml。
2、一種多西環素長效注射劑的制備方法，其步驟為 1〉、先將多西環素加到丙二醇中，得溶液(1);2〉、另取鹽酸多西環素、MgCL2、化23205溶于注射用水得溶液(2);3〉、將溶液(2)緩慢加入到溶液(i)中，隨加隨攪拌，用乙二胺調ra值7.5—8.5;4〉、最后添加注射用水至lOOml，過濾，灌封，于IO(TC流通蒸汽滅菌30 分鐘即得。
3、根據權利要求1所述的一種多西環素長效注射劑，其特征是所述的多西環素長效注射劑配方中使用的丙二醇還可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲縮醛、PEG-400、 a-吡咯烷酮替代，或者其中兩者混合所替代。
4、根據權利要求1所述的一種多西環素長效注射劑，其特征是所述的多西環素長效注射劑配方中使用的多西環素可以用等量的鹽酸多西環素來替代；或者兩者同時使用。
全文摘要
一種多西環素長效注射劑，它的配方如下多西環素5-20g、丙二醇10-60g、MgCl22-4g、Na2S2O5 0.2-0.5g、注射用水；其制備方法為1.先將多西環素加到丙二醇中，得溶液(1)；2.另取鹽酸多西環素、MgCl2、Na2S2O5溶于注射用水得溶液(2)；3.將溶液(2)緩慢加入到溶液(1)中，隨加隨攪拌，用乙二胺調pH值7.5-8.5；4.最后添加注射用水至100ml，過濾，灌封，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。該藥劑具有用藥量少，半衰期長和不良反應少等優點。
文檔編號A61K47/10GK101416974SQ20071018980
公開日2009年4月29日申請日期2007年10月22日優先權日2007年10月22日
發明者劉興金, 張曉會, 張許科, 李興國, 羅光東, 許巧麗, 趙玉靜申請人:洛陽普萊柯生物工程有限公司

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