專利名稱：一種含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及脂肪乳注射劑，特別是一種含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑及制備方法。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)前及手術(shù)后，為使病人達(dá)到滿意的麻醉、肌松、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，臨床上一般采用復(fù)合麻醉，即將幾種麻醉藥物或麻醉方法聯(lián)合使用，利用藥物之間的相加或協(xié)同作用，使小劑量的麻醉藥物發(fā)揮較理想的麻醉效應(yīng)，而減輕以至避免藥物對(duì)人體的不良影響。這種復(fù)合麻醉已成為目前麻醉方法的一種趨勢(shì)。一般是將幾種不同的藥物分別通過(guò)一定的途徑給藥，或?qū)追N可配伍的藥物在臨用前相互配制，然后給藥，這樣就增加了藥品的污染幾率。
丙泊酚是一個(gè)靜脈全麻藥，丙泊酚誘導(dǎo)平穩(wěn)、起效快、蘇醒快而且安全，但其鎮(zhèn)痛作用較弱，同時(shí)會(huì)引起注射部位疼痛。為彌補(bǔ)這一不足，在臨床上常需與其他的局麻藥物，或其他麻醉性鎮(zhèn)痛藥物、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用。
丙泊酚與局麻藥物聯(lián)用，如利多卡因、普魯卡因等，可以阻斷神經(jīng)的傳導(dǎo)，減輕或消除注射部位疼痛。
丙泊酚與氯胺酮聯(lián)用，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。氯胺酮具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，起效快，且半衰期短；其缺點(diǎn)是少部分(5％～45％)存在精神癥狀等不良反應(yīng)，且隨劑量的增加而加重，因而限制了其在臨床中的使用。同時(shí)丙泊酚對(duì)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)有抑制作用。
丙泊酚與麻醉性鎮(zhèn)痛藥嗎啡及芬太尼類的藥物聯(lián)用，可用于麻醉誘導(dǎo)和維持等。但這種臨用前配制的方法，增加了藥物的污染幾率，藥物的量較難控制，間接增加了臨床的風(fēng)險(xiǎn)。
鹽酸奈福泮是一種苯海拉明的環(huán)化類似物，為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛、肌肉松弛、輕度降溫和抗憂郁的作用，無(wú)麻醉性，無(wú)鎮(zhèn)靜作用，且不抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可與多種藥物復(fù)合應(yīng)用。其鎮(zhèn)痛作用不被阿片受體拮抗藥納洛酮對(duì)抗，也不與嗎啡產(chǎn)生交叉耐藥性，對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)未見(jiàn)抑制作用，與阿片類相比對(duì)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)無(wú)作用，也沒(méi)有耐受和依賴性。通過(guò)臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)鹽酸奈福泮在鎮(zhèn)痛效果上與芬太尼沒(méi)有明顯差異，不良反應(yīng)明顯少于芬太尼，特別是減少了呼吸抑制、皮膚瘙癢和尿潴留的發(fā)生，值得在臨床上推廣應(yīng)用。
現(xiàn)今還沒(méi)有合理的、可供臨床醫(yī)師直接使用的復(fù)方麻醉藥物上市。采用復(fù)合麻醉方法，在臨床上是可以采用，并能起到較好的麻醉效果。而這種麻醉方式均是將現(xiàn)有的單方制劑分別或相互混合后給藥，具有使用不方便的缺點(diǎn)。將鎮(zhèn)痛藥和麻醉藥物在可相互配伍的條件下，制備成較穩(wěn)定的復(fù)方制劑，供臨床直接使用，不但可減輕丙泊酚注射引起的注射部位疼痛，而且可用于麻醉誘導(dǎo)、維持及術(shù)后鎮(zhèn)痛等，與單方的丙泊酚注射劑交替使用，可使病人的生理狀態(tài)達(dá)到手術(shù)或手術(shù)后鎮(zhèn)痛的需要。
眾所周知，脂肪乳劑是采用一些陰離子型表面活性劑作為乳化劑，如卵磷脂、豆磷脂等，其表面所帶的負(fù)電荷在形成乳劑時(shí)整齊的排列在油相的表面，形成了一種水包油的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，使乳劑保持相對(duì)的穩(wěn)定性。其他帶電荷的離子的加入，會(huì)對(duì)整個(gè)體系的穩(wěn)定性造成一定的影響。
在丙泊酚注射劑的水相中加入一些藥物的鹽，會(huì)改變整個(gè)體系中的電荷，使油滴表面的負(fù)電荷受到抑制，減低了負(fù)電荷之間的排斥作用，使乳劑的穩(wěn)定性降低。這種作用可通過(guò)測(cè)定油滴表面的zeta-電位來(lái)評(píng)價(jià)。當(dāng)丙泊酚乳劑的zeta-電位降低時(shí)，會(huì)使油滴之間相互融合成大的油滴，甚至?xí)a(chǎn)生油水分離，即破乳。因此加入少量的藥物也許不會(huì)對(duì)整個(gè)體系的穩(wěn)定性產(chǎn)生大的影響，但當(dāng)加入較大量的藥物時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生較大的影響。
這種對(duì)體系的影響也體現(xiàn)在pH值的上，加入的藥量相同的條件下，油滴表面的zeta-電位也不同。因此，加藥后體系的穩(wěn)定性可通過(guò)調(diào)節(jié)體系的pH值來(lái)改變。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚注射劑及制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采取如下的技術(shù)解決方案 一種含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑，其特征在于，制得該復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑的pH值為5.0～9.5，該脂肪乳注射劑每100ml含有下列有效成分 靜脈全麻藥物丙泊酚用量為100mg～10000mg； 非麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量為5mg～250mg； 油溶性稀釋劑精制植物油用量為注射劑總量的0.1％～30％； 作為乳化劑的磷脂用量為注射劑總量的5％～20％； 作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的甘油用量為注射劑總量的15％～30％； 作為乳劑穩(wěn)定劑的油酸或油酸鈉用量為精制植物油總量的30～35％； 維生素E，用量為油酸或油酸鈉總量的10％； 所述的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥為鹽酸奈福泮或奈福泮； 或在注射劑中以麻醉性鎮(zhèn)痛藥替換非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，所述的麻醉性鎮(zhèn)痛藥為瑞芬太尼、舒芬太尼、美芬達(dá)尼、洛芬太尼或卡芬太尼。
所述的瑞芬太尼的用量為0.25mg～10mg，所述的舒芬太尼的用量為15μg～20mg，所述的美芬達(dá)尼的用量為5μg～10mg、所述的洛芬太尼的用量為5μg～10mg，所述的卡芬太尼的用量為5μg～10mg。
上述含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑的制備方法是其特征在于，該方法首先用精制植物油和油酸或精制植物油和油酸鈉溶解丙泊酚、磷脂和維生素E，制成油相，并將非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥溶解于甘油和水中，制成水相；然后采用剪切的方法將油相分散于水相中，形成初乳；最后將得到的初乳均質(zhì)，至粒徑范圍在80～300nm，定容至100ml，調(diào)節(jié)pH 50～9.5，經(jīng)分裝，通氮?dú)猓芊猓瑴缇?，即制成脂肪乳注射劑。該含?zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚復(fù)方脂肪乳注射劑，可直接用于臨床，包括麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持、術(shù)后及ICU鎮(zhèn)痛等。
圖1是本發(fā)明的制備工藝流程圖； 以下結(jié)合附圖和發(fā)明人給出的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式 一、處方及工藝 本發(fā)明參照申請(qǐng)人的“丙泊酚注射劑”處方和工藝，將其改進(jìn)為含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑。其處方、原料、制備工藝及各輔料在處方中的作用詳述如下。
1、處方組成及各成分在處方中的作用 共制成100ml 2、制備工藝 (1)油相的制備 取處方量的丙泊酚、精制蛋黃卵磷脂、油酸或油酸鈉、維生素E，加入到大豆油中，制成油相溶液，于50℃的水浴中加熱攪拌溶解，放涼備用。
(2)水相的制備 取處方量的甘油，鹽酸奈福泮、或瑞芬太尼、或舒芬太尼、或美芬達(dá)尼、或洛芬太尼、或卡芬太尼的鹽加入到750ml的水中，60℃水浴中加熱攪拌溶解，制成水相溶液，放涼備用。
(3)初乳的制備 將上述(2)制備的水相溶液用剪切機(jī)以每分鐘3000轉(zhuǎn)的速度邊剪切邊加入上述步驟(1)制備的油相溶液，加完后，以3000轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速剪切15分鐘，形成初乳溶液。
(4)均質(zhì) 將上述(3)制備的形成初乳溶液經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)3～5次，壓力為50MPa，至粒徑范圍在80nm～300nm，定容至100ml，調(diào)節(jié)pH5.0～9.5。
(5)灌封 將上述(4)制得的溶液分裝，通氮?dú)?，密封?br>
(6)滅菌 將上述(5)制得的產(chǎn)品在115℃熱壓滅菌。
(7)燈檢 將上述(6)制得的產(chǎn)品進(jìn)行檢漏、燈檢，即得成品。
二、脂肪乳制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 上述含鎮(zhèn)痛藥的丙泊酚脂肪乳注射劑，其體系本身為一熱力學(xué)穩(wěn)定體系，若在其中添加其他帶電荷的物質(zhì)或藥物，會(huì)降低其油滴表面的電荷，減弱油滴之間的排斥作用，使油滴相互融合，甚至破乳，即影響整個(gè)體系的穩(wěn)定性。這種作用可通過(guò)測(cè)定油滴的zeta電位來(lái)考察，調(diào)節(jié)體系的pH值在合適的范圍，可對(duì)抗加入的物質(zhì)或藥物對(duì)油滴的zeta電位的影響，從而增強(qiáng)或維持體系的穩(wěn)定性。
實(shí)驗(yàn)1丙泊酚脂肪乳注射劑中加入不同量的鹽酸奈福泮后zeta電位的變化 由于含鎮(zhèn)痛藥的丙泊酚脂肪乳注射劑中的油滴的zeta電位的不同，會(huì)直接影響到乳液的穩(wěn)定性。因此研究了在10ml的丙泊酚脂肪乳注射劑(20ml:200mg)中，加入0、2.5、5.0、10.0、15.0、30.0、37.5mg鹽酸奈福泮后，制備成的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射液的zeta電位及pH值的變化。
10ml的丙泊酚脂肪乳注射劑(20ml:200mg)中，加入0、2.5、5.0、10.0、15.0、30.0、37.5mg鹽酸奈福泮后，充分振搖。使用Nano ZS型納米粒度儀測(cè)定其zeta電位和粒徑，同時(shí)使用精密pH計(jì)測(cè)定pH值。結(jié)果如下。
表1.丙泊酚脂肪乳注射劑中加入鹽酸奈福泮后zeta電位、pH值和粒徑 實(shí)驗(yàn)2丙泊酚脂肪乳注射劑中加入不同量的鹽酸奈福泮，調(diào)節(jié)pH值6.5～7.0后zeta電位的變化 將上述測(cè)試實(shí)驗(yàn)1中制備的含鎮(zhèn)痛藥的丙泊酚脂肪乳注射劑是一種復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6.5～7.0后，測(cè)定其zeta電位和平均粒徑的變化。結(jié)果如下。
表2丙泊酚脂肪乳注射劑中加入鹽酸奈福泮并調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.0后zeta電位和粒徑 上述實(shí)驗(yàn)的測(cè)定結(jié)果表明，含鎮(zhèn)痛藥的丙泊酚脂肪乳注射劑的pH值為7.78，平均粒徑為271nm，zeta電位約為-50mv，體系處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)；加入鹽酸奈福泮后對(duì)體系粒徑基本無(wú)影響，但對(duì)zeta-電位有較大的影響，其影響與加入的量有關(guān)，加入量愈大，zeta-電位下降愈大，體系的穩(wěn)定性降低。經(jīng)對(duì)加入鹽酸奈福泮后pH低于6.5溶液的pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)(6.5～7.0)，其zeta電位略有上升，即體系的穩(wěn)定性有增強(qiáng)趨勢(shì)。
結(jié)果加入不同量的藥物，會(huì)影響整個(gè)體系的zeta電位和pH值的變化，從而影響體系的穩(wěn)定性。這種作用可通過(guò)控制藥物的加量和體系的pH值來(lái)減輕。
三、制備實(shí)施例 實(shí)施例1復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑的制備 共制成100ml (1)油相的制備 取處方量的丙泊酚、精制蛋黃卵磷脂、油酸或油酸鈉、維生素E，加入到處方量的大豆油中，制成油相溶液，于50℃的水浴中加熱攪拌溶解，放涼備用。
(2)水相的制備 取處方量的甘油、鹽酸奈福泮加入到75ml的水中，制成水相溶液，60℃水浴中加熱攪拌溶解，放涼備用。
(3)初乳的制備 將上述步驟(2)制備的水相溶液用剪切機(jī)以每分鐘3000轉(zhuǎn)的速度邊剪切邊加入上述步驟(1)制備的油相溶液，加完后，以3000轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速剪切15分鐘，形成初乳溶液。
(4)均質(zhì) 將上述步驟(3)制備的初乳溶液經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)3～5次，壓力為50MPa，至粒徑范圍在80～300nm，定容至100ml，調(diào)節(jié)pH 6.5～7.0。
(5)灌封 將上述步驟(4)制得的溶液分裝，通氮?dú)?，密封?br>
(6)滅菌 將上述步驟(5)制得的產(chǎn)品在115℃熱壓滅菌。
(7)燈檢 將上述步驟(6)制得的產(chǎn)品進(jìn)行檢漏、燈檢，即得成品。
實(shí)施例2復(fù)方丙泊酚-鹽酸瑞芬太尼脂肪乳注射劑的制備 共制成100ml (1)油相的制備 取處方量的丙泊酚、精制蛋黃卵磷脂、油酸或油酸鈉、維生素E，加入到處方量的大豆油中，于50℃的水浴中加熱攪拌溶解，制成油相溶液，放涼備用。
(2)水相的制備 取處方量的甘油、鹽酸瑞芬太尼加入到75ml的水中，制成水相溶液，60℃水浴中加熱攪拌溶解，放涼備用。
(3)初乳的制備 將上述(2)制備的水相溶液用剪切機(jī)以每分鐘3000轉(zhuǎn)的速度邊剪切，邊加入上述步驟(1)制備的油相溶液，加完后，以3000轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速剪切15分鐘，形成初乳溶液。
(4)均質(zhì) 將上述步驟(3)制備的初乳溶液經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)3～5次，壓力為50MPa，至粒徑范圍在80～300nm，定容至100ml，調(diào)節(jié)pH 6.5～7.0。
(5)灌封 將上述步驟(4)制得的溶液分裝，通氮?dú)?，密封?br>
(6)滅菌 將上述步驟(5)制得的產(chǎn)品在115℃熱壓滅菌。
(7)燈檢 將上述步驟(6)制得的產(chǎn)品進(jìn)行檢漏、燈檢，即得成品。
實(shí)施例3復(fù)方丙泊酚-美芬達(dá)尼脂肪乳注射劑的制備 本實(shí)施例與實(shí)施例1制備方法相同，所不同的只是將鹽酸奈福泮替換為等量美芬達(dá)尼即可。
實(shí)施例4復(fù)方丙泊酚-洛芬太尼脂肪乳注射劑的制備 本實(shí)施例與實(shí)施例1制備方法相同，所不同的只是將鹽酸奈福泮替換為等量的洛芬太尼即可。
實(shí)施例5復(fù)方丙泊酚-卡芬太尼注射劑的制備 本實(shí)施例與實(shí)施例4制備方法相同，所不同的只是將鹽酸奈福泮替換為等量的卡芬太尼即可。
實(shí)施例6復(fù)方丙泊酚-舒芬太尼注射劑的制備 本實(shí)施例與實(shí)施例4制備方法相同，所不同的只是將鹽酸奈福泮替換為等量的舒芬太尼即可。
上述實(shí)施例還可以窮盡列舉，如瑞芬太尼的用量為0.25mg～10mg之間，舒芬太尼的用量為15μg～20mg之間，美芬達(dá)尼的用量為5μg～10mg之間、洛芬太尼的用量為5μg～10mg之間，卡芬太尼的用量為5μg～10mg之間，均可以制備合格的含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑。
四、藥效學(xué)驗(yàn)證 以下以制備實(shí)施例1和2的脂肪乳注射劑進(jìn)行藥效學(xué)驗(yàn)證。
1、復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑麻醉鎮(zhèn)痛作用觀察 實(shí)驗(yàn)材料 ①藥物丙泊酚注射劑(20ml:200mg)，西安力邦制藥有限公司生產(chǎn)；鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑，白色粉末，批號(hào)N060301，由安徽萬(wàn)和制藥有限公司生產(chǎn)；復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑(上述制備試驗(yàn)1中方法制備)。②動(dòng)物ICR品系小白鼠，雌雄各半，體重18～22g，由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果 小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只。第一組為陰性對(duì)照組，靜脈注射生理鹽水20ml/kg；第二組為丙泊酚組，靜脈注射丙泊酚注射劑22.5mg/kg(10mg/ml，2.25ml/kg)(相當(dāng)于人用高劑量的等效劑量)；第三組為鹽酸奈福泮組，靜脈注射鹽酸奈福泮注射劑2.6mg/kg(0.2mg/ml，13ml/kg)(相當(dāng)于人用劑量的等效劑量)；第四組為復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮注射劑組(上述制備試驗(yàn)1中方法制備)，靜脈注射(相當(dāng)于丙泊酚22.5mg/kg和鹽酸奈福泮2.6mg/kg)。靜脈注射給藥后，立即記錄翻正反射消失時(shí)間和痛覺(jué)消失時(shí)間(用鱷魚(yú)夾夾小鼠尾巴根部，觀察疼痛反應(yīng))，然后每30秒觀察翻正反射和痛覺(jué)是否存在，記錄翻正反射恢復(fù)時(shí)間和痛覺(jué)恢復(fù)時(shí)間。給藥后到翻正反射消失的時(shí)間為麻醉誘導(dǎo)時(shí)間，翻正反射消失到翻正反射恢復(fù)的時(shí)間為麻醉持續(xù)時(shí)間；給藥后到痛覺(jué)消失的時(shí)間為鎮(zhèn)痛起效時(shí)間，痛覺(jué)消失到痛覺(jué)恢復(fù)的時(shí)間為鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間。以麻醉誘導(dǎo)時(shí)間和麻醉持續(xù)時(shí)間表示麻醉作用的強(qiáng)弱，以鎮(zhèn)痛起效時(shí)間和鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間表示鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)弱。結(jié)果見(jiàn)表1和表2。
表1.復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑麻醉效應(yīng)的相互作用
注①與丙泊酚組比較，*p＜0.05；②復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮注射劑組注射后有1只小鼠死亡。
表2.復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)的相互作用
注與丙泊酚組比較，**p＜0.01。
結(jié)論在本實(shí)驗(yàn)條件和劑量下，本發(fā)明的含鎮(zhèn)痛藥的丙泊酚脂肪乳注射劑具有麻醉和鎮(zhèn)痛作用，鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑未觀察到明顯的麻醉鎮(zhèn)痛作用；而復(fù)方丙泊酚-鹽酸奈福泮脂肪乳注射劑可使丙泊酚的麻醉、鎮(zhèn)痛作用明顯加強(qiáng)，使鹽酸奈福泮的鎮(zhèn)痛作用起效時(shí)間提前。
2、復(fù)方丙泊酚-鹽酸瑞芬太尼脂肪乳注射劑的麻醉鎮(zhèn)痛作用觀察 實(shí)驗(yàn)材料 ①藥物丙泊酚注射劑(20ml:200mg)，西安力邦制藥有限公司生產(chǎn)；注射用鹽酸瑞芬太尼(凍干粉，1mg)，生理鹽水溶解，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)；復(fù)方丙泊酚-鹽酸瑞芬太尼脂肪乳注射劑(上述制備試驗(yàn)1中方法制備)。②動(dòng)物ICR品系小白鼠，雌雄各半，體重18～22g，由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果 小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只。第一組為陰性對(duì)照組，靜脈注射生理鹽水20ml/kg；第二組為丙泊酚組，靜脈注射丙泊酚注射劑22.5mg/kg(10mg/ml，2.25ml/kg)(相當(dāng)于人用高劑量“2.5mg/kg”的等效劑量)；第三組為鹽酸瑞芬太尼組，靜脈注射注射用鹽酸瑞芬太尼9μg/kg(0.9μg/ml，10ml/kg)(相當(dāng)于人用劑量“1μg/kg”的等效劑量)；第四組為復(fù)方丙泊酚-鹽酸瑞芬太尼脂肪乳注射劑組(上述制備試驗(yàn)實(shí)施例2中方法制備)，靜脈注射(相當(dāng)于丙泊酚22.5mg/kg和鹽酸瑞芬太尼9μg/kg)。靜脈注射給藥后，立即記錄翻正反射消失時(shí)間和痛覺(jué)消失時(shí)間(用鱷魚(yú)夾夾小鼠尾巴根部，觀察疼痛反應(yīng))，然后每30秒觀察翻正反射和痛覺(jué)是否存在，記錄翻正反射恢復(fù)時(shí)間和痛覺(jué)恢復(fù)時(shí)間。給藥后到翻正反射消失的時(shí)間為麻醉誘導(dǎo)時(shí)間，翻正反射消失到翻正反射恢復(fù)的時(shí)間為麻醉持續(xù)時(shí)間；給藥后到痛覺(jué)消失的時(shí)間為鎮(zhèn)痛起效時(shí)間，痛覺(jué)消失到痛覺(jué)恢復(fù)的時(shí)間為鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間。以麻醉誘導(dǎo)時(shí)間和麻醉持續(xù)時(shí)間表示麻醉作用的強(qiáng)弱，以鎮(zhèn)痛起效時(shí)間和鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間表示鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)弱。結(jié)果見(jiàn)表3和表4。
表3.復(fù)方丙泊酚-鹽酸瑞芬太尼脂肪乳注射劑麻醉效應(yīng)的相互作用
注①與丙泊酚組比較，*p＜0.05；②丙泊酚注射劑組有2只靜脈注射失敗，故該組動(dòng)物數(shù)為8只。
表4.復(fù)方丙泊酚-鹽酸瑞芬太尼脂肪乳注射劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)的相互作用
注與丙泊酚組比較，**p＜0.01。
結(jié)論 在本實(shí)驗(yàn)條件和劑量下，本發(fā)明的含鎮(zhèn)痛藥的丙泊酚脂肪乳注射劑具有麻醉和鎮(zhèn)痛作用，注射用鹽酸瑞芬太尼未觀察到明顯的麻醉鎮(zhèn)痛作用。而復(fù)方丙泊酚-鹽酸瑞芬太尼注射劑可使丙泊酚注射劑的麻醉、鎮(zhèn)痛作用加強(qiáng)，使瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛作用起效時(shí)間提前。
權(quán)利要求
1.一種含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑，其特征在于，制得該復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑的pH值為5.0～9.5，該脂肪乳注射劑每100ml含有下列有效成分
靜脈全麻藥物丙泊酚用量為100mg～10000mg；
非麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量為5mg～250mg；所述的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥為鹽酸奈福泮或奈福泮；
油溶性稀釋劑精制植物油用量為注射劑總量的0.1％～30％；
作為乳化劑的磷脂用量為注射劑總量的5％～20％；
作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的甘油用量為注射劑總量的15％～30％；
作為乳劑穩(wěn)定劑的油酸或油酸鈉用量為精制植物油總量的30～35％；
維生素E，用量為油酸或油酸鈉總量的10％；
或在注射劑中以麻醉性鎮(zhèn)痛藥替換非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，所述的麻醉性鎮(zhèn)痛藥為瑞芬太尼、舒芬太尼、美芬達(dá)尼、洛芬太尼或卡芬太尼。
2.如權(quán)利要求1所述的含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑，其特征在于，所述的作為油溶性稀釋劑精制植物油是精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油或精制菜子油。
3.如權(quán)利要求1所述的含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑，其特征在于，所述的作為乳化劑的磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成的磷脂。
4.如權(quán)利要求1所述的含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑，其特征在于，所述的鹽酸奈福泮用量為5mg～250mg，所述的瑞芬太尼的用量為0.25mg～10mg，所述的舒芬太尼的用量為15μg～20mg，所述的美芬達(dá)尼的用量為5μg～10mg、所述的洛芬太尼的用量為5μg～10mg，所述的卡芬太尼的用量為5μg～10mg。
5.權(quán)利要求1所述的含鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑的制備方法，其特征在于，該方法首先用精制植物油和油酸或精制植物油和油酸鈉溶解丙泊酚、磷脂和維生素E，制成油相，并將非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥溶解于甘油和水中，制成水相；然后采用剪切的方法將油相分散于水相中，形成初乳；最后將得到的初乳均質(zhì)，至粒徑范圍在80～300nm，定容至100ml，調(diào)節(jié)pH 5.0～9.5，經(jīng)分裝，通氮?dú)?，密封，滅菌，即制成脂肪乳注射劑?br>
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的作為油溶性稀釋劑精制植物油是精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油或精制菜子油。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的作為乳化劑的磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成的磷脂。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的鹽酸奈福泮用量為5mg～250mg，所述的瑞芬太尼的用量為0.25mg～10mg，所述的舒芬太尼的用量為15μg～20mg，所述的美芬達(dá)尼的用量為5μg～10mg、所述的洛芬太尼的用量為5μg～10mg，所述的卡芬太尼的用量為5μg～10mg。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方丙泊酚注射劑及其制備方法，制得該復(fù)方丙泊酚脂肪乳注射劑的pH值為5.0～9.5，該脂肪乳注射劑含有靜脈全麻藥物丙泊酚、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥、油溶性稀釋劑精制植物油、作為乳化劑的磷脂、作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的甘油、作為乳劑穩(wěn)定劑的油酸或油酸鈉、維生素E，制備的脂肪乳劑注射劑，具有麻醉和鎮(zhèn)痛雙重作用，且具協(xié)同作用，可以直接用于病人的麻醉誘導(dǎo)、維持、術(shù)后及ICU鎮(zhèn)痛，并減低病人注射部位疼痛，同時(shí)使用方便、可控的優(yōu)點(diǎn)。是一種安全有效的復(fù)方靜脈麻醉藥。
文檔編號(hào)A61K9/107GK101199480SQ20071018856
公開(kāi)日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2007年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者焦亞奇, 王九成 申請(qǐng)人:西安力邦醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司