新的環烷二酮衍生物、它們的制備方法和它們的藥物應用的制作方法

專利名稱：：新的環烷二酮衍生物、它們的制備方法和它們的藥物應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的化合物、它們的制備、含有它們的藥物制劑和它們在醫學中的用途，本發明特別地涉及新的環垸二酮衍生物，它們是5-羥色胺(5-羥基色胺，5-HT)5-HT^受體亞型激動劑。因此，它們用于治療這些受體的激動劑所適用的病癥。具體而言，本發明的化合物用作神經保護劑，這使它們在治療和預防由外傷性或缺血性卒中導致的腦損傷方面特別令人感興趣。
背景技術：
：急性腦卒中的治療的藥理學可能性非常有限；迄今，只有使用組織纖溶酶原激活物(tPA)的溶栓治療可能是中度有效的。雖然由缺血導致的原代細胞損傷對治療不敏感，但有作用于半影區第二代神經元死亡的可能性，在所述半影區發生一系列擴大損傷的過程。在它們中，已對興奮性氨基酸的大量釋放加以特別關注，而在此意義上，防止谷氨酸釋放的藥物、谷氨酸受體拮抗劑、NMDA和AMPA受體在不同實驗模型中有效。目前，已知血清素激活的受體的14種不同亞型。5-HT,a受體，其定位為突觸前和突觸后，是一類抗焦慮藥的靶，且可能它們還與特定的抗抑郁藥的作用有關。ES2052829公開了取代的氨基乙基四氫化萘和類似的雜環是選擇性5-HT,a亞型血清素激活的受體的激動劑。在所述文獻中公開的一種產品，BAYx3702，己在體外(Suchanek等人，1998;Ahlemeyer等人，1999)和體內(Schaper等人，2000;Torup等人，2000;Kline等人，2001)實驗中表現出由其對5-HT,A受體的激動作用導致的神經保護作用。與本發明相同作者的西班牙專利申請200102113公開了一系列化合物，它們如純5-HT,A受體激動劑那樣作用，盡管僅具有中等效力，其中其神經保護作用只有用原代大鼠神經元培養物才能表現出。5-HT,A受體激動劑的神經保護作用可能由不同機理導致，其中突出的是K+通道活化中的超極化、谷氨酸釋放抑制(Matsuyama等人，1996;Mauler等人，2001)和BDNF神經營養素(neurotrophin)表達的增加(Galter等人，2000)。前述數據使人們能夠預測能激活5-HT1A受體的化合物的新應用，即，它們在治療與缺血/缺氧過程或外傷事故有關的腦損傷方面的用途。因此，對得到新的血清素激活的5-HT1A受體的激動劑化合物非常感興趣，所述化合物具有神經保護作用，并且可以提供針對與缺血/缺氧過程或顱骨-腦外傷損傷有關的腦損傷的有效治療。
發明內容如在標題中所述，本發明涉及新的環垸二酮衍生物、它們的制備方法和它們的藥理學應用。在本發明的第一方面，所述環烷二酮衍生物的特征在于，它們對應于通式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>^巾R,選自H、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-S-CH2-、-S-CH2-CH:R2選自N、S;n的值為O或l;Z選自C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基；R3選自H、Cl-C10-烷基、芳基、芳烷基；m的值為0-2;R4選自0、CH2;R5選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Re選自H、Cl-C5-烷基、Cl-C5-烷氧基、0H、F、Cl、Br、I;X選自O、S、NH、NCH3;Y選自0、NH;W選自S、NH。在本發明的優選的實施方案中，式(l)的化合物是這樣的化合物，其中Z代表C2-C10-烷基，而Rs選自其中:其中R、R2、R3、n、m、R4和&的定義與前面所作的定義相同。更優選的式①的化合物是這樣的化合物，其中Z為丁基，R3為H，而Rs選自0-R8其中R,、R2、n、m、R4和Re的定義與前面所作的定義相同。除非另外指出，本發明中提到的垸基和本發明中提到的其它基團(例如垸氧基)的烷基殘基可以是直鏈或支鏈的，并且也可以是環狀的(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或者是直鏈或支鏈的并含有這些環狀殘基。除非另外指出，本發明中提到的鏈烯基是直鏈的(例如l-丙烯基、2-丁烯基)和它們的異構形式。除非另外指出，本發明中提到的炔基是直鏈的(例如2-丁炔基)。術語芳基包括含有5-12個任選被一個或幾個選自N、O或S的雜原子間隔的碳原子的任何單環芳族基團。術語芳烷基指與前面定義的垸基結合的芳基，如芐基或苯乙基。在本發明的范圍內，本發明的化合物可以具有幾個不對稱碳原子，因而具有各種立體化學形式。本發明的化合物還可以是它們的鹽的形式。一般地，可以提及它們與無機或有機酸形成的鹽。在本發明的范圍內，優選生理學相容的那些鹽。例如，特別優選與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、鄰甲苯磺酸、間甲苯磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、鄰萘磺酸、間萘磺酸、對萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸形成的鹽。因此，在本發明中公開的對5-HT,A受體具有強力激動作用的化合物代表治療包括以下疾病的中樞神經系統疾病的有效產物焦慮癥、不同形式的抑郁和焦慮-抑郁混合癥如強迫癥、恐怖癥、善饑等。它們還適用于預防和治療腦梗死發作中的神經元損傷，促進位于缺血病灶周圍半影區內的細胞的存活。新的活性產物可以已知方式，用藥學適宜的無毒、惰性賦形劑或溶劑轉化成常規制劑，如片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、微顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液。在這種情況下，治療活性化合物的濃度應為總混合物的約0.5-90重量％，即其量足以獲得所示劑量范圍。本文公開的化合物是純的血清素激活的5-HT,A受體激動劑，它們已通過適宜的功能性研究得到證明。因此，本發明的化合物主題對由血清缺乏或由神經元培養物中的谷氨酸誘導的有凋亡或壞死特征的神經元死亡具有保護作用。根據本發明的另一方面，提供了通式I的化合物的兩種可供選擇的制備方法通過使中間體鹵素衍生物II(L-C1、Br)與適宜的胺III在作為反應溶劑的乙腈中反應(以下路線1)，或者通過使中間體胺IV與適宜的鹵素衍生物V(L=C、Br)在作為反應溶劑的乙腈中反應(以下路線11)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>路線I乙腈路線II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>通過將其中R3為氫的類似物垸基化而制備R3不為H的化合物。這些路線中R,、R2、n、Z、m、R4和R5的定義與前面關于本發明的產物所作的定義相同。式II中間體通過乙內酰脲、哌嗪二酮或環狀二酰亞胺與適宜的鹵素衍生物在氫化鈉和作為反應溶劑的N,N-二甲基甲酰胺存在下反應而獲得，如路線III所示。路線III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式IV中間體通過乙內酰脲、哌嗪二酮或環狀二酰亞胺與適宜的鹵代腈在氫化鈉和作為反應溶劑的N，N-二甲基甲酰胺存在下反應，然后進行催化氫化而獲得，如路線IV所示。路線IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>一些中間體III和V是可商購的。還可以根據文獻中公開的方法或者通過常規合成途徑獲得所述中間體。最終產物已通過IR、NMR和定量元素分析技術得到結構表征。為易于操作，當最終產物不是結晶時，將它轉化成由無機或有機酸衍生的藥學可接受的鹽。已通過放射性配體置換試驗評價了通式I的化合物對5-HT1A、5-HT2A、5-HT3、5-HT4、5-HT7、和D2腦受體的體外親合力。已使用了以下特定的配體和組織(a)5-HT,A受體，[3H]-8-OH-DPAT，大鼠大腦皮層；(b)5-HT2A受體，卩H]酮色林，大鼠大腦皮層；(c)5-HT3受體，[3H]LY278584，大鼠大腦皮層；(d)5-HT4受體，[3H]GR113808，大鼠紋狀體；(e)5-H丁7受體，[3H]-5-CT，大鼠丘腦下部；(f)a,受體，[3印哌唑嗪，大鼠大腦皮層；(g)D2受體，卩H]螺哌隆，大鼠紋狀體。已通過以下方法在體外研究了本發明的化合物的功能特征(激動劑/拮抗劑)測定弗司扣林對5-HT,A受體轉染的細胞系中的腺苷酸環化酶的刺激作用，不定期地將所得作用與大鼠腺冠狀面的["S]GTPyS固定試驗以及海馬區CA1的超極化作用進行比較，并進一步通過分析典型的行為作用和體溫過低而在體內研究這些新化合物的5-HT仏激動劑特征，并評價由選擇性拮抗劑WAY-100635導致的這些作用的防止。而且，已研究了本發明中公開的化合物的神經保護活性，考慮它們防止原代神經元培養物的壞死性或凋亡性細胞死亡的能力，并在體內研究瞬間全腦缺血后沙土鼠海馬區CA1中神經元死亡的防止以及在大鼠大腦中動脈永久性閉塞之后腦梗死體積的減小。用以下非限制性實施例例示本發明。實施例實施例l:通式I的化合物的合成一般方法向溶解在2mL乙腈中的1.5mmol中間體胺III或IV中滴加在1.5mL乙腈中的1.0mmol鹵素衍生物II或V的溶液。在6-24小時內攪拌下將反應混合物加熱至6(TC(t丄c.)。冷卻后，在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)，并用20%碳酸鉀水溶液洗滌。然后用無水Na2S04干燥有機相，并在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法純化所得的油，得到游離堿形式的最終產物。分離鹽酸鹽形式的化合物，并用重結晶法純化。IR和NMR譜數據對應于游離堿。(±)-2-[4-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基胺]丁基]-1，3-二氧代全氫化吡咯并[l，2-c]咪唑，1.色譜法甲苯/甲醇，9:1。收率35%。IR(CHC13，cm"):1772,1709,1581，1489，1443。'H-NMR(CDC13,S):1.47-1.86(m，5H)，1.91-2.12(m，4H)，2.16-2.34(m,1H)，2.64-2.92(m,6H)，3.16-3.28(m,1H)，3.48(t,J=7.1Hz，2H)，3.66(dt，J=11.2;7.3Hz,1H),4.05(dd,J=9.1;7.3Hz,1H)，4,11-4.18(m，1H),6.81(t，J=7.6Hz，2H),7.00-7.10(m,2H)。13C-NMR(CDC13,5):24.6，25.6,25.8,26.9，27.1,27.5，38.7,45.4，49.3，54.1,63.2,75.0，116.7，120.1，121.9,127.1，129.4，154.5,160.8，173.9。C21H24N204SHC1的分析計算值C,57.72;H,5.77;N,6,41，實測值C，57.64;H,5,96;N，6.19。實施例2:(±)-2-[4-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基蹈丁基]-1,3-二氧代全氫化咪唑并[l,5-b]噻唑，2.色譜法甲苯/乙醇，9.5:0.5。收率43%;m.p.149-151。C(乙酸乙酯)。IR(CHC13，cm"):3400，1770，1718,1610,1558，1488。'H隱NMR(CDC13,S):1.48-1.86(m,5H)，2.01-2.10(m，1H),2.59-3.18(m，9H)，3.53(t:J=7.0Hz，2H)，3.95-4.27(m，1H),4.49(dd，1H，J=12.0;6.0Hz),5.08(s,1H)，6.56-6.92(m,2H)，7.03-7.13(m,2H)。13C-NMR(CDC13，5):23.9,24.4:25.5，25.9，32.7,39.1，48.4，54.0，58.3，63.2，74.8,116.7,120.0,122.0，127丄129.4，154.6，159.6，171.6。C19H24N303S.HC1的分析計算值C，5§.40;H，6.36;N,10.20,實測值C,55.38;H，6.44;N，9.87。實施例3:(±)-2-[4-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基銜丁基]-1，3-二氧代全氫化咪唑并[l，5-c]-噻唑，3.色譜法甲苯/乙醇，9.5:0.5。收率38%;m.p.142-144。C(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1):3400,3500,1770，1716,1582,1540，1508。，H畫NMR(CDC13,5):1.49-1.74(m,5H)，1.98-2.05(m,1H),2.60-2.84(m，6H),3.12(dd，J=11,7;5.8Hz,1H),3.33(dd，J=13.5;8.5Hz,1H)，3.52(t，J=7.0Hz:2H)，4.12(d,J=9.9Hz,1H)，4.22-4.28(m,1H)，4.33(dd，J=8.5;5.8Hz,1H)，5.01(d，J=9.9Hz,1H)，6.77-6.88(m,2H)，7.04-7.13(m，2H)。13C-NMR(CDC13,S):23.8;24.4;25.6;25.9;32.7;39.1;49.2;54.1;58.2;64.4;74.2;116.7;120.3;122.0;127.1;129.5;154.5;159.6;171.9。C19H24N303S'HC1的分析計算值C,55.40;H,6.36;N，10.20，實測值C,55.02;H，6.44;N,9.85。實施例4:(±)-3-[4-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基胺]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷，4.色譜法甲苯/乙醇，9.5:0,5。收率45%;m.p.126-127。C(乙酸乙酯)。IR(CHC13，cm"):3400,1750,1683，1608,1558,1508。H-NMR(CDC13，5):1.47-1.76(m，5H),2.01-2.06(m,1H),2.57-3.01(m,6H),3.62(t，J=7.2Hz,2H),3.92(s,2H)，4.10-4.25(m，1H),6.74-6.83(m,2H),7.01-7.08(m,2H)。13C-NMR(CDC13，S):24.2,24.5，25.3，25.9,33.7,41.8,54.2,58.4,74.3,116.7,120.0，122.0，127.1,129.5,154.5,171.4，171.8。C17H21N203S'HC1的分析計算值C，55.05;H,6.25;N，7.55,實測值C，54.98;H，6.33;N，7.15。實施例5:(±)-3-[5-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基胺]戊基]-2，4-二氧代噻唑烷，5.色譜法甲苯/乙醇，20:1—8:2。收率38%;m.p.172-174。C(氯仿/乙酸乙酯)。IR(CHCl-3，cm-'):1751,1682，1683,1608，1581，1488,1456。'H-NMR(CDC13，5):1.25-2.04(m，8H),2.67(t,J=7.0Hz，2H),2.75-2.94(m,4H),3.63(t，J=7.3Hz，2H),3.92(s,2H)，4.08-4.17(m,1H),6.78-6.85(m，2H),7.01-7.11(m，2H)。13C-NMR(CDC13,S):24.4，24.6,25.7，27.4，29.4，33.7,42.0,49.6,54.2，75.0，116.7,120.2，122.0,127.2，129,5,154.6,171.4,171.7。C18H24N203S'HC1的分析計算值C,56.17;H,6.55;N,7.28，實測值C，55.49;H,6.49;N，7.10。實施例6:(±)-3-[6-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基胺]己基]-2，6-二氧代噻唑院，6.色譜法甲苯/乙醇，20:1。收率30%;m.p.175-177。C(氯仿/乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1):3416,3321,1751，1670，1608,1581，1489,1456。H-NMR(CDC13,5):1.25-2.01(m，麗)，2.66(t,J=7.1Hz，2H),2.76-2.95(m，4H),3.62(t，J=7.3Hz，2H)，3.93(s，2H),4.09-4.19(m，1H),6.78-6.85(m,2H)，7.01-7.11(m,2H)。13C-NMR(CDCI3，5):24.6，25.7，26.6，26.8,27.5，29.8，33.7，42.0,49.8，54.2,75.1,116.7,120.2，122.0，127.2:129.5，154.6,171.4，171.7。C19H26N203S'HC1的分析計算值C，57.18;H,6.82;N，7.02，實測值C,56.78;H,6.72;N，6.94。實施例7:2-[4-[(萘-l-基)甲基蹈丁基]-l，3-二氧代全氫化吡咯并[l，2-c]咪唑，7.色譜法乙酸乙酯。收率42%;m.p.150-153。C(氯仿/己垸)。IR(CHC13，cm'1):3300-3500,1770,1708,1696,1510,1442,1416。'H-NMR(CDC13,S):1.48-1.71(m,5H)，1.99-2.08(m，2H)，2.16-2.24(m,1H),2.74(tJ=6.9Hz,2H)，3.16-3.24(m,1H),3.47(t，J=6.9Hz,2H)，3.64(dt,J=11.1;7.8Hz，IH)，4.02(dd，J=9.3;7.8Hz，IH)，4.20(s，2H)，7.37-7.54(m，4H),7.74(d,J=7.2Hz，IH)，7.82-7.85(m，IH)，8.08(d，J=8.4Hz,IH)。13C-NMR(CDC13，S):25.9，27.0,27.2,27.5，38,8,45.5,49.3,51.6,63.3，123.6,125.4,125.6，125.9,126.1,127.7,128.7，131.8，133.9，136.0,160.9，173.9。C21H25N302'HC1的分析計算值C,65.02;H,6.76;N，10.83,實測值C,64.53;H，6.71;N;10.44。實施例8:2-[4-((萘-2-基)甲基胺)丁基]-l，3-二氧代全氫化吡咯并[l,2-c]咪唑，8.色譜法氯仿/甲醇，9:1。收率25%;m.p.125-127。C(乙酸乙酯)。IR(CHC13，cm-1):3417，1769,1707。！H-NMR(CDC13，S):1.52-1.80,1.92-2,23(m,3H),2.80(t，J=7.1Hz,2H)，3.13-3.25(m,1H),3.42(t,J=6.6Hz,2H)，3.56-3.74(m，1H)，4.06-4.13(m,3H)，5.19(sa，1H)，7.45-7.50(m，2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H)，7.78-7.92(m,4H)。"C-雨R(CDC13，5):25.2，26.8,27.3,29.5，37.8,45.3,46.2，51.5，63.2，126.3,126.4，126.7，127.5,127.8,128.6,129.0，130.0，132.9,133.0,160.5，173.8。C21H25N302.HC1.H20的分析計算值C,62.14;H，6.95;N，10.35.實測值C，62.54;H;7.06;N，9.95。實施例9:2-[4-[2-虔-1-基)乙基胺]丁基]-1,3-二氧代全氫化吡咯并[l》c]咪唑，9.色譜法乙酸乙酯/乙醇，1:1。收率48%;m.p.95-97。C(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1):3400(NH),1770，1710。'H-NMR(CDC13，5):1.56-1.78(m，5H)，2.00-2.28(m,3H)，2.72(t，J=6.8Hz，2H),3,02(t，J=7.1Hz,2H),3.11-3.38(m,3H),3.48(t，J=7.2Hz，2H),3.63-3.74(m,1H)，4.01-4.10(m，1H)，7.37-7.54(m,4H)，7.71-7,76(m,1H),7.82-7.86(m,1H),7.08-7.13(m,1H)。13C-NMR(CDC13,5):27,9，27.0,27.1,27.6，33.4，37.8，45.5，49.3,50.4，63.3,123.7，125.5，125.9,126.6,127.0,128.8,132.0,134.0,136.0,160.8，174.0。C22H27N302.HC1'H20的分析計算值C,62.92;H，7.20;N,10,01,實測值C,63.40;H,7.09;N，9.61。實施例10:3-[4-[2-虔-1-基)乙基蹈丁基]-2，4-二氧代噻唑垸，10.4H)，2.70(t,J=6.8Hz，2H)，2.94(s，1H)，3.03(t,J=7.3Hz，2H)，3.32(t，J=7.6Hz，2H)，3.62(t，J=6.8Hz，2H)，3.93(s，2H),7.33-7.55(m，4H)，7.71-7.75(m，1H),7.83-7.88(m，1H)，8.04-8.08(m,1H)。13C-NMR(CDC13，5):25.4，26.3，32.7,33,8,41.7,48.7，49.9，123,7，125,7，125.8，126.1,126.8,127.3,128.9，131.0，134.0，135.4，171.0,171.5。C19H22N202S.HC1的分析計算值C,60.82;H，6.85;N，7.09'實測值C，62.87;H，6.45;N,6.90。實施例11:2-[4-[2-虔-2-基)乙基銜丁基]-l，3-二氧代全氫化吡咯射l，2-c]咪唑，11.色譜法乙酸乙酯/乙醇，9:1。收率25%;m.p,130-132。C(乙酸乙酯)。IR(CHC13，cm"):3421,1769,1705。、H-NMR(CDC13，5):1.59-1.89(m,5H)，2.03-2,27(m,3H)，2.98(t,J=7.8Hz，2H)3.01-3.32(m，5H),3.47(t，J=6.6Hz,2H)，3.57-3.77(m，1H)，4.05(dd,J=9.3;7.3Hz,1H),6,29(sa，1H)，7.32-7.48(m,3H)，7.68-7.80(m,4H)。13C-NMR(CDC13，S):25.4，27.1，27.5,31.2,33.1，37.9，45.5，47.1,49.1，63.4，125.5,125.8，126.2，126.9，127.4，127,6,128.6,131.8,133.5,139.5，160.7，174.1。C22H27N302.HC1'H20的分析計算值C,62.92;H,7.20;N,10.01，實測值:C，63.34;H，7,46;N,9.65。實施例12:2-[4-[2-(苯氧基)乙基銜丁基]-l，3-二氧代全氫化吡咯并[1,2《]咪唑，12.色譜法甲苯/乙醇；9.5:0.5。收率54%.m.p.145-147。C(乙酸乙酯)。IR(CHC13，cm"):3315，1770,1709,1599,1587,1497。'H-NMR(CDC13,5):1.47-1.77(m,6H)，1.98-2.29(m，3H)，2.70(t，J=6.8Hz,2H)，2.99(t,J=4.9Hz,2H)，3.23(ddd,J=11.2;7.6;5.2Hz，1H)，3.49(t,J=7.3Hz，2H)，3.67(dt;J=11.2;7.6Hz，1H)，4.02-4.10(m，3H),6.87-6.98(m,3H)，7.23-7.32(m,2H)。13C-NMR(CDC13，S):26.0,27.1,27.3,27.7,38.9，45.7,48.9,49.4,63.4,67,3，114.7,121.0，129.6，158.3,160.7，174.0。C18H25N303'HC1的分析計算值C,58.77;H,7.12;N，11.42，實測值C，58.79;H，7.04;N，11.16,實施例13:3-[4-[2-(苯氧基)乙基銜丁基]-2，4-二氧代噻唑垸，13.色譜法乙酸乙酯—乙酸乙酯/乙醇，9:1。收率37%;m.p.173-174。C(乙酸乙酯)。IR(CHC13，cm"):3413,3327，1751，1685，1599，1587，1497。'H-NMR(CDC13，S):1.48-1.72(m，4H)，2.70(t,J=7.1Hz,2H),2.99(t,J=7.9Hz，2H),3.65(t，J=7.1Hz，2H)，3.93(s,2H),4.06(t，J=5.1Hz，2H),6,88-6.98(m,3H)，7.23-7.32(m,2H)。13C-NMR(CDC13，S):25.4,27.1，33.7，41.8，48.8，49.1，67.1，114.5,120.8,129.4,158.8，171,4，171.5。C15H2()N203SliCl的分析計算值C，52.17;H,6.14;N，8.12,實測值C,51.77;H,6.04;N,8.10。實施例14:2-[4-[2-(萘-l-oxi)乙基胺]丁基]-l,3-二氧代全氫化吡咯并[1,2-c]咪唑，14.色譜法乙酸乙酯■>乙酸乙酯/乙醇，9:l。收率43。/。；m.p.163-164。C(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm"):3354，1771,1707，1582,1508。H-NMR(CDC13，S)1.58-1.77(m，5H)，1.93-2.30(m，3H),2.86(t，J=7.1Hz，2H),3.15-3.27(m，3H),3.49(t,J=6.8Hz,2H),3.60-3.73(m，1H)，4.05(dd,J=9.0;7.3Hz,1H)，4.30(t，J=4.9Hz,2H)，6.80(dd，J=8.5;1.2Hz，lH)，7.31-7.53(m，4H),7.75-7.83(m，1H),8.22-8.28(m，1H)。13C-NMR(CDC13，S);25.7，26.3，27.0，27.5,38.5，45.5，48.3，48.8,63.3，66.7，104.9，120.6，121.9，125.3,125.8，126.4，127.5，125,5,134.5，154.3,160.8，174.0。C22H27N303.HC1.H20的分析計算值C,60.61;H,6.94;N,9.64，實測值C,61.00;H,6.57;N,9.46。實施例15:3-[4-[2-(萘-l-oxi)乙基蹈丁基]-2,4-二氧代噻唑垸，15.色譜法乙酸乙酯—乙酸乙酉旨/乙醇，9:1。收率46%;m.p.149-151。C(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm"):3332，1684，1582，1508。'H-NMR(CDC13，5):1.58-1.70(m，4H),2.81(t,J=6.8Hz，2H)，3.17(t，J=5.4Hz，2H),3.65(t,J=6.8Hz，2H)，3.92(s，2H),4.27(t,J=5.1Hz，2H),6.81(dd，J=7.1;1.5Hz,1H),7.30-7.56(m,4H)，7.75-7.83(m，1H),8.22-8.38(m，1H)。13C-NMR(CDC13,5):25.3,26.7，33.7，41.7,48.5，48,9，67.1，104.9,120.5，121.9，125.2，125.8,126.4,127.5,125.6,134.5,154.4,171.4，171.5。C19H22N203S.HC1的分析計算值C,57.79;H,5.87;N，7.09,實測值C,57.75;H,5.79;N，6.59。實施例16:2+4-[(苯并咪唑-2-基)甲基銜丁基]-l，3-二氧代全氫化吡咯并[l，2-c]咪唑，16.色譜法甲苯/乙醇，9.5:0.5。收率50%;m.p.208-210。C(乙酸乙酯)。IR(CHC13，cm力3400，1775,1714。'H-NMR(CDC13,S):1.42-1.70(m，5H),1.92-2.28(m，3H)，2.63(t,J=6.5Hz,2H)，3.13-3.25(m，1H)，3.43(t，J=6.5Hz,2H)，3.55-3.64(m,1H),4.00(m，2H),7.10-7.18(m,2H),7,47-7.53(m，2H)。13C-NMR(CDC13,5):25.4，26.2，27.0，27.5,38.4,45.4,47.6，48,5,63.3,115.0,122.0,139.0,154.0，160.8，174.0。實施例17:2-[4-[(鄰甲氧苯基)甲基胺]丁基]-l,3-二氧代全氫化吡咯并[1，2-c]咪唑，17.色譜法乙酸乙酯/己垸。收率42%;油。IR(CHCl3，cm"):3016-2837,1770,1706,1600,1492，1442，1415，1242。'H畫NMR(CDC13，5):1.47-1.72(m，3H)，1.95-2.09(m,2H)，2.17-2.28(m,1H),2.59(t，J=7.1Hz,2H),3.18-3.26(m，1H),3.45(t，J=7.1Hz，2H),3.65(dt,J=11.1;7.9Hz，lH),3.76(s，2H),3.82(s,3H)，4.04(dd，J=9.3;7,9Hz,1H),6.83-6.91(m,2H)，7.20-7.25(m,2H)。13C-NMR(CDC13，5):24.4，26.0,27.0,27.5，38.9，45.5，47.1,53.3,63.3，110.1,120.3,127.1，130.3,157.5，160,9，174.0。C18H24N303'HC1'3/2.H20的分析計算值C，54.88;H,7.16;N，10.67,實測值C，54.52;H,7.09;N，10.52。實施例18:2-[4-[2-(鄰甲氧苯基)乙基蹈丁基]-l,3-二氧代全氫化吡咯并[1,2-c]咪唑，18.色譜法乙酸乙酯/己垸。收率25%;m.p.160-162。C(氯仿/己垸)。IR(CHC13，cm-'):3018-2899,1770,1709，1495，1443，1418,1244。'H-NMR(CDC13,5):1.60-1.77(m，5H)，1.96-2.27(m，3H)，2.75(t,J=6.8Hz;2H)，2.92(s，4H)，3.15-3.27(m，1H)，3,45(t，J=6.6Hz,2H),3.65(dt,J=11.0;7.6Hz，1H),3.79(s,3H)，4.05(dd,J=9.0;7,3Hz,1H)，4.62(sa,1H)，6.80-6.89(m,2H)，7.13-7,22(m，2H)。13C-NMR(CDC13,5):25.6，27.0，27.5，27.5，29.7,38.4,45.5，48.3，48.7，55.2，63.3，110.3，120.5,127.2,127.7，130.4，157.5,160.7，173.9。C19H26N303.HC1.H20的分析計算值C，57.20;H,7.33;N，10.53，實測值C,57.43;H，7.03;N，10.41。實施例19:2-[4-[3-(鄰甲氧苯基)丙基胺]丁基]-l,3-二氧代全氫化吡咯并[1,2-c]咪唑，19.色譜法甲苯/甲醇。收率52%;油。IR(CHC13，cm"):3018-2700,1772，1709,1492，1442，1418，1244。'H-NMR(CDC13，5):1.60-1.81(m，5H)，1.93-2.34(m,5H)，2.67(t,J=6.8Hz,2H)，2.77(m，4H)，3.16-3.28(m，1H)，3.46(t,J=6.6Hz),3.67(dt,J=11.1;7,6Hz，1H),3.75(s，3H),4.07(dd,J=9.3;7.3Hz,1H),6,81-6.90(m，2H),7.10-7.21(m，2H)。"C-NMR(CDC13，5):24.9，25.6,27,1，27.5，27.6，27.9,38.3，45.6，48.1，48.4,55.4，63.4，110.4，120.6，127.4，129.3,130.0，157.4，160.8，174.0。C20H28N3O3'HC1.3/2H2O的分析計算值C,56.93;H,7.64;N,9.93，實測值C，57.23;H，7.21;N,9.40。實施例20:2-[4-[-4-(鄰甲氧苯基)丁基蹈丁基]-l,3-二氧代全氫化吡咯并[1,2-c]咪唑，20.色譜法氯仿/甲醇，9.5:0.5。收率27%(油)。IR(CHC13，cm-1):3700，1770，1709，1601，1443,1495，1585,1215。'H曙NMR(CDC13,5):1.58-1.74(m，9H)，2,01-2.11(m,2H),2.17-2.27(m,1H),2.60(t,J=7,3Hz,2H)，2.65-2,570(m，4H),3.18-3.26(m，1H),3.46(t，J=6.8Hz,2H)，3.66(dt，J-11.2;7.6Hz，1H),3.79(s,3H),4.05(dd,J=9.0;7.6Hz，1H)，6.80-6.87(m,2H)，7.09-7.17(m，2H)。13C-NMR(CDC13，5):23.4,25.2，26.3,27.0，27.4，29.6，37.8，45.4，47.1,47.8,55.1,63.4，110.1,120.3，127.1,129.7,129.9,157.2，160.6,173.9。C21H31N303.HC1'3/2H20的分析計算值C，60.31;H，7.95;N,10.05，實測值C，60.70;H,7.56;N，9.77。實施例21:2-[3-[3-(鄰甲氧苯基)丙基銜丙基-]l,3-二氧代全氫化吡咯并[1,2-c]咪唑，21.色譜法氯仿/甲醇，9.5:0.5。收率27%(油)。IR(CHC13，cm"):3700,1770，1707,1601，1587，1493,1445，1215。'H畫NMR(CDC13，5):1.62-1.86(m，5H),2.02-2.32(m，3H)，2.56-2.67(m,6H)，3.24(m,1H)，3.54(t，J=6.8Hz,2H),3.67(dt,J=11.2;7.6Hz,1H)，3.81(s,3H)，4.06(dd，J=9.0;7.3Hz,1H),6.81-6.91(m，2H),7.10-7.22(m，2H)。13C-NMR(CDC13,5):26.9,27.5，27.8,28.4，30.0,36.9,45.5,46.7，49.5，55.2,63.3，110.2，120,3,127.0，129.8，130.5,157.4，160.9，174.0。C18H25N303.HC1.3H20的分析計算值C,51.24;H,7.64;N,9.96，實測值C,51.26;H，7.25;N，9.57。實施例22:受體親合力的測定已通過放射性配體置換實驗完成了測定合成化合物的親合力的生物學研究，完成該實驗以測定對5-HT1A、4-HT2A、5-HT3、5-HT4、5-HT7、Od和D2受體的受體親合力。對各被研究的受體的條件總結在下表1中，而受體親合力數據總結在下表2中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例23:體外功能表征首先通過研究這些新化合物對用5-人HT^受體轉染的He-La細胞中的腺苷酸環化酶的作用，測定它們對弗司扣林誘導的酶刺激的抑制作用來測定它們的功能特征(下表3)。此表中包括的化合物在所有情況下均如純激動劑一般作用，從而達到接近100%抑制弗司扣林誘導的活化的值。50有效濃度(CE5。)，導致由弗司扣林導致的酶活性增加50%抑制的濃度，在納摩爾范圍內。這些新化合物在此測試中的作用由5-HT^受體介導，這可以根據所有研究的化合物的作用均被選擇性5-HT,A拮抗劑WAY-100635(10—8M)阻斷推導出。表3.He-La細胞中腺苷酸環化酶的測試化合物號_CE50(nM)_%最大抑制218.994.5331.589.3411,689.61276.287.4在某些情況下還通過大鼠腦冠狀面的["S]-GTPYS的固定測試來評價這些新化合物的體外激動特征。在此測試中，用濃度為10(iM的1號和3號化合物所得的結果特別類似于用5-HT1A、8-OH-DPAT激動劑原型所得的結果。在放射自顯影圖中，觀察到海馬(CA1、CA2、CA3和齒狀回)、丘腦核、杏仁核、皮層和中基底丘腦下部核(mediobasalhypothalamusnuclei)中信號強度的增強。在所研究的分子和選擇性5-HT^拮抗劑WAY-100635(1pM)存在下培養時，這些腦區域中標志強度的增強減小直至達到對照水平。表3中包括的五種化合物同樣導致海馬區CA1的神經元電勢的超極化。通過繪制劑量效應曲線，觀察到1號和2號化合物在此測試中的作用的效力與5-HT1A、8-OH-DPAT型激動劑的效力不能區分。實施例24:體內功能表征通過給小鼠皮下注射來遞送先前在體外表征為5-mv激動劑(表3)的所有化合物，以對與這種血清素激活的受體亞型的刺激有關的體溫過低進行定量。在所有的情況下，觀察到小鼠直腸溫度在30-120分鐘的可變時間內降低。在下表4中顯示了每種研究的化合物的最小有效劑量和此劑量下達到的體溫過低的程度。用比此表4中所示劑量高4-8倍的劑量達到最大體溫過低效果，在某些情況下體溫降低達4。C。表4.小鼠體溫過低測試化合物號最小有效劑量(mg/kg)體溫過低效果(。C)12.51.421.251.531.251.340.32.0122.51.4實施例25:體外神經保護作用的測定在體外實驗模型中研究所考慮的化合物的神經保護作用，使用缺乏血清、具有谷氨酸毒性濃度的大鼠海馬原代培養物，或者在缺氧和不存在葡萄糖的條件下培養。在不含血清的培養基中將神經元和膠質細胞的混合培養物培養24小時導致的凋亡神經元死亡模型中，1號化合物的神經保護作用明顯，觀察到該化合物的濃度依賴性作用，它甚至高于(大于40%保護)用8-OH-DPAT激動劑所得到的作用。其它化合物也證明有效，如4號和12號化合物，雖然在這兩種情況下在該測試中所用的各種濃度下的保護程度稍低。在由神經元培養物與1mM谷氨酸接觸導致的興奮毒性神經元死亡模型中，化合物1是最有效防止(37%)相關損傷的化合物。lf樣地，此化合物在培養物在由培養物在不存在葡萄糖的條件下與瞬間缺氧條件接觸，然后在5%C02氣氛下培養而導致的神經元死亡模型中表現出神經保護作用(>20%)。實施例26:體內神經保護作用的測定在沙土鼠的瞬間全腦缺血模型和大鼠的永久性病灶缺血模型中評價體內神經保護作用。在由雙側頸動脈的暫時性栓塞誘導的沙土鼠的瞬間缺血模型中，1號和12號化合物在誘導局部缺血之前30分鐘，和之后24與48小時，明顯地防止由海馬區CA1中的缺血過程誘導的損傷，這通過Nissl染色來評價。該神經保護作用是劑量依賴性的，皮下注射l-5mg/kg，使用1號化合物在5mg/kg劑量下在約半數動物中達到完全損傷保護的程度。這種保護伴有體溫過低作用，同樣依賴于所遞送的劑量。在由大鼠的中腦動脈的永久性栓塞導致的病灶缺血模型中，在栓塞之前45分鐘和之后45分鐘通過靜脈內注射遞送的1號化合物明顯減小梗塞區域的體積。具體而言，在2mg/kg的劑量下，栓塞體積減小超過25%。權利要求1.通式I的化合物或它們的鹽或溶劑化物id="icf0001"file="S2007101694908C00011.gif"wi="70"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為H；R2為S；n的值為0；Z選自C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基和C2-C10-炔基；R3選自H、C1-C10-烷基、芳基和芳烷基；m的值為0-2；R4選自O和CH2；R5選自id="icf0002"file="S2007101694908C00012.gif"wi="137"he="87"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R6選自H、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、OH、F、Cl、Br和I；X選自O、S、NH和NCH3；Y選自O和NH；W選自S和NH；并且其中每個“烷基”可以是環狀的，或者是直鏈或支鏈的并可以含有環狀結構，且其中每個“芳基”包括含有5-12個任選被一個或幾個選自N、O或S的雜原子間隔的碳原子的任何單環芳族基團。2.根據權利要求l的化合物，其特征在于，Z代表C2-C10-烷基，而Rs選自:Rb、其中R6選自H、Cl-C5-烷基、Cl-C5-烷氧基、OH、F、Cl、Br和I。3.根據權利要求l-2之任一項的化合物，其特征在于，Z為丁基，R3為H，而Rs選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中:R6選自H、Cl-C5-烷基、Cl-C5-烷氧基、OH、F、Cl、Br禾口I。4.根據權利要求l-2之任一項的化合物，其選自(±)-3-[4-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-2，4-二氧代噻唑垸;(±)-3-[5-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基氨基]戊基]-2,4-二氧代噻唑烷；(±)-3-[6-[(苯并二氫吡喃-2-基)甲基氨基]己基]-2,4-二氧代噻唑烷；3-[4-[2-虔-1-基)乙基氨蜀丁基]-2,4-二氧代噻唑烷；3-[4-[2-(苯氧基)乙基氨基]丁基]-2，4-二氧代噻唑烷；3-[4-[2-(萘-l-氧基)乙基氨基]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷。5.根據權利要求l-4之任一項的化合物的制備方法，其特征在于如果R3為H:(A)根據反應路線I，使其中L意指C1、Br的中間體鹵素衍生物II與胺III在乙腈中反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>路線I(B)根據反應路線II，使中間體胺IV與其中L意指C1、Br的適宜鹵素衍生物V在乙腈中反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>如果R3不為H:(A)如上所述，加上其中R3為氫的類似物的烷基化，(B)如上所述，加上其中R3為氫的類似物的垸基化，其中這些路線中Ri、R2、n、Z、m、R4和R5的定義與前面關于本發明的產物所作的定義相同。6.—種藥物組合物，其特征在于，其包含治療有效量的前述權利要求1-4中定義的任一化合物和藥學可接受的載體或賦形劑。7.根據前述權利要求l-4之任一項的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療和域預防5-HT,A受體激動劑所適用的病癥。8.根據前述權利要求l-4之任一項的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防由血栓栓塞性卒中或顱骨-腦外傷性損傷導致的腦損傷。全文摘要本發明涉及新的環烷二酮衍生物、它們的制備方法和它們的藥物應用。具體而言，本發明涉及通式I的化合物或它們的鹽或溶劑化物、包含所述化合物的藥物組合物、所述化合物的制備方法及用途，其中R₁、R₂、n、Z、R₃、m、R₄和R₅如權利要求中所定義。文檔編號A61P9/00GK101172977SQ200710169490公開日2008年5月7日申請日期2003年7月29日優先權日2002年7月31日發明者何塞·安赫爾·富恩特斯庫韋羅,華金·德爾里奧桑布拉納,盧斯·M.·洛佩斯羅德里格斯,梅塞德斯·德爾加多瓦利亞塞,貝林達·貝尼亞穆薩拉馬,迪亞娜·弗雷奇利亞曼索申請人:施瓦茨醫藥股份有限公司