專利名稱：：由一種雌激素化合物和一種保孕化合物組成的激素組合物的制作方法由一種雌激素化合物和一種保孕化合物組成的激素組合物本申請是申請號為97180380.3申請的分案申請，申請號為97180380.3申請的申請日是1997年10月8日，申請人是泰拉梅斯實驗室。本發明涉及治療化學領域，并且更具體地涉及激素藥物
技術領域：
。本發明的一個具體目的是通過一種雌激素保孕藥(estroprogestative)組合形成的新型藥物組合物，所述組合以矯正自然或人工絕經期間的雌激素缺乏為目的或者為了阻止女性在卵巢活動期間排卵。本發明的一個特別目的是雌激素保孕藥組合，其特征在于它是保孕藥和雌激素的結合的單位劑量組成，這兩種組分同時以其藥學劑量存在。該組合用于通過口服途徑給藥。眾所周知，女性的預期壽命在過去不到一個世紀的時間里，從不到50歲增長到80歲，而絕經開始的平均年齡保持不變。因此，女性將有三分之一的時間處于雌激素缺乏狀態，這會導致患骨質疏松和心血管疾病的危險的增加。適于絕經的連續代替治療可治愈更年期癥狀并且防止骨質疏松和疾病的開始。它引起人工周期，并緊接著發生撤藥性出血。該治療方案特別適合于那樣的女性，她們的絕經發生在近期，但是時間長時，并不總是被很好地接受，這可部分解釋不良的治療觀察結果(DRAPIERFAUREE.，Gyn6cologie.1992，43:271-280)。為了克服這些缺點，聯合起來的組合就更加完美，其中兩種組分同時施用，保孕藥通過引起子宮內膜的萎縮而具有永久性抵抗雌激素的子宮內膜增生效應，因此，撤藥性出血消失(HARGROVEJ.T.，MAXS0NW.S.，WENTZA.C.，B腦ETTL.S.,0bstetGynecol,1989，73:606-612)。該"非周期"方案更加特別地適合于那些過去絕經已經治愈的女性。為了改進適于絕經的代替激素治療的長期觀察結果，可以以連續組合的方式開方。組合代替治療中使用的保孕藥的劑量一般可從連續方案中通常開的藥方中得出。當對接受代替雌激素治療的絕經后女性不連續給保孕藥時，每個周期長于io天，后者中劑量的選擇要控制在一段時間后所引起的子宮內膜增生小于1%(WHITEHEADetal.，J.reprod.Med，1982，27:539-548，PATERS0Netal,BrMedJ,1980，22March:822-824)。在組合治療中，這些相同的保孕藥是以連續治療中所確定的有效劑量的一半使用的這是微粒化黃體酮、6-去氫逆孕酮(FOXH.，BAAKJ.,VANDEWEIJERP.,ALAZZAWIE.，PATERS0NM.，JOHNSONA.,MICHEIXG.，BAR函D.，FRANCISR.，7thInternationalCongressontheMenopause,Stockholm,20-24June1993，abstr119)和6a-曱-17-羥孕酮醋酸酉旨(B0CANERAR.,BENJ.，C0F0NEM.，GUINLEL,MAIUNDD.，SOSAM.，P0UDESG.，ROBERTIA.,BIS0T.，EZPELETAD.，PUCHER.，TOZZINIR.，7thInternationalCongressontheMenopause,Stockholm,20-24June1993，abstr40)的實例，使用劑量分別為100、10和5毫克/天，在臨床上以及按子宮內膜的標準都具有積極的效果。在保孕藥中，諾美孕酮醋酸酯是最有效的之一。諾美孕酮醋酸酯是從19-去甲孕酮衍生而來的非雄激素保孕藥，絕經期間它在連續給藥中的使用劑量為5毫克/天，12天為一周期，并與不同類型的雌激素結合使用，從而防止了子宮內膜增生，這可從對150位女性一年的多中心研究中看出(THOMASJ丄，BERNARDA.M.,DENISC.，7thInternationalCongressontheMenopause,Stockholm,20—24June1993，abstr372)。在一研究中確認了沒有發生增生，該研究中對已經用經皮雌二醇治療的女性以相同的劑量進行諾美孕酮醋酸酯給藥，14天為一周期(BERNARDA.M.etal.Comparativeevaluationoftwopercutaneousestradiolgelsincombinationwithnomegestrolacetateinhormonereplacementtherapy.XIVWorldCongressofGynecologyandObstetrics,FIGO，Montreal,24—30September1994)。組合治療通常以連續方式使用，即沒有間斷。然而一些人喜歡以間歇方式使用，例如每月25天(BIRKAUSERM.ETAL;Substitutionhormonale:uneindicationMenpos6eetdessch6masdetraitementindividuelssontdeterminantspourlesucc仝sdutraitement，M6d.etHyg.，1995，53:1770-1773)。治療間歇的目的是消除保孕藥對雌二醇合成和黃體酮受體所產生的抑制，并且還可以避免降低激素依賴性組織的接受性能。根據本發明所使用的黃體酮是通過口服途徑具有活性的諾美孕酮醋酸酯。使用的雌激素是游離的或酯化的雌二醇，或者孕馬血清(equine)共軛雌激素，它是按照通過口服途徑具有活性的制劑的形式提供并且特別是戊酸雌二醇酯。諾美孕酮醋酸酯和游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素是通過下列允許以口服途徑給藥的形式中的一種形式給藥明膠膠嚢、膠嚢、丸劑、粉末藥嚢、片劑、衣片劑、糖衣片劑等。本發明的特征在于它是由新型雌激素保孕藥組合組成，通過口服途徑具有活性，并以組合方式給藥。本發明的另外一個目的是它在矯正雌激素缺乏癥、防止絕經后女性的骨質疏松和心血管疾病或者停止女性在卵巢活動期間排卵時的用途。根據本發明基于諾美孕酮和游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素的組合物以連續或間歇方式給藥，每月21-25天。根據本發明的一個特殊實施方案，組合物包含的諾美孕酮醋酸酯的量為1.5-3.75亳克；游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素的量為0.5-3亳克。優選地，最佳制劑包含每天2.5毫克諾美孕酮醋酸酯以及或者1.5毫克游離雌二醇，或者2亳克雌二醇酯，或者0.625毫克孕馬血清共軛雌激素。組合給藥方法可有幾個治療適應癥。在絕經后女性中，雌激素保孕藥組合是用來補償由于絕經的雌激素缺乏引起的功能紊亂，同時維持子宮內膜的萎縮并避免她們中大部分出現撤藥性出血。在卵巢活動期間的女性、年輕女性或處于絕經前的女性中，采用激素組合進行周期性的給藥可以阻止排卵并能發揮避孕功效，已經證實諾美孕酮能夠阻止LH和FSH的排卵峰，起始劑量1.25亳克/天(BAZINB.etal,Effectofnomegestrolacetate,anew19—norprogesteronederivativeonpituitaryovarianfunctioninwomen.Br.J.Obstet.Gynaecol.,1987，94:1199-1204)。當激素組合是用于避孕目的時，諾美孕酮醋酸酯的目的是阻止排卵，而激素化合物則是補償低雌激素并保證較好地控制周期。本發明的另外一個目的是獲得新型藥物組合物的方法。根據本發明的制備方法由對活性組分和一種或多種藥學可接受的無毒惰性賦形劑進行混合組成，其中所述活性組分為諾美孕酮醋酸酯和游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素。可以提及的賦形劑為粘合劑和增溶劑、壓縮劑、碎裂劑和滑動劑。該混合物可以經受直接壓縮或多步壓縮而形成片劑，如果需要的話，片劑表面可以用薄膜、漆涂層或包衣保護。通過直接壓縮生產片劑允許對稀釋劑、粘合劑、碎裂劑和滑動劑比例進行最大限度的減小。明膠膠嚢的生產可以通過混合活性組分與一惰性稀釋劑和滑動劑進行。片劑尤其包含大量稀釋劑，例如乳糖、用于直接壓縮以NEOSORB60為名出售的山梨糖醇、Palatinite，它是-D-吡喃型葡萄糖苷1，6-甘露醇和-D-吡喃型葡萄糖苷1,6-葡糖醇異構體的等摩爾混合物的注冊商標，該混合物結晶兩摩爾水、甘露醇、山梨糖醇或以Ludipress為名銷售的乳糖/PVP混合物。壓縮粘合劑一般是微晶纖維素，例如它們以AVICELPH101或AVICELPH102為名銷售。聚乙烯吡咯烷酮扮演重要角色，可使得粉末的凝聚和物質的壓縮變得容易。所使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為10000-30000，例如12-30級的Povidone和Kollidon。混合物還包含滑動劑或防靜電劑，這樣粉末不會在加料斗中凝聚。在這方面，可以提及的有膠體硅石，它們以AEROSIL100或AEROSI;200為名出售。該混合物還可以包含碎裂劑，它可遵照藥學標準進行碎裂或破碎。可以提及的有用碎裂劑包括交聯乙烯吡咯烷酮的聚合物，例如以Polyplasdone或PolyclarAT為名出售的那些聚合物，羧曱基阿米酮，例如以Amigel或Explotab為名出售的那些，交聯羧曱基纖維素或交聯羧曱醚纖維素(croscarmelloses)，例如以AC-DI-SOL為名出售的化合物。另外，包含潤滑劑的制劑可以促進片劑從片劑壓縮機中壓縮和頂出。可以提及的潤滑劑有以Precirol為名出售的棕櫚硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)、硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。壓縮后，片劑可以被包衣以保證它們的儲存或者便于吞咽。包衣劑或者是諸如纖維素鄰苯二曱酸酯之類的纖維素原，或者是SepifilmECL型的聚乙烯原，或者是諸如用于SepisperseDR,AS,AP0RK(著色的)型糖衣的糖之類的蔗糖原。另外，無論包衣與否，該片劑可以使用植物或合成著色劑(例如喹啉黃漆或E104)進行表面或全部著色。不同成分的比例根據所生產的片劑類型而變。活性成分的含量，對于諾美孕酮醋酸酯來說為1.5-3.75毫克，對于游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素來說為0.5-3亳克。稀釋劑占總量的20-75%，滑動劑占總質量的0.1-2%,壓縮粘合劑占2-20%，聚乙烯吡咯烷酮占0.5-15%，作為碎裂劑的交聯聚乙烯吡咯烷酮或羧曱基阿米酮占2-5.5%，交聯羧甲醚纖維素占2.0-3.0%。潤滑劑的量依它自己的類型而變，為O.1-3.0%。本發明的組合物用于每天給藥一次。然而，根據治療要求給藥也可以分開(每天兩次)或者另一方面，也可重復一次(每天兩片)。下面的實施例說明本發明。它們決不構成任何限制。實施例1含4毫克活性成分的片劑活性成分-雌二醇1.5毫克微晶纖維素(以AVICELPH102為名出售)乳糖聚乙烯吡咯烷酮膠體硅石棕櫚硬脂酸甘油酯著色劑E.104—諾美孕酮醋酸酯2.5毫克22.4毫克60毫克8.4毫克1.2毫克3.6亳克0.4毫克制成的片劑的平均重量為100毫克實施例2適于絕經的激素代替治療的兩個連續組合方案期間的臨床耐受性研究。在兩個接受治療A和C的平行試驗組中進行24周的試驗性研究。治療A*諾美孕酮醋酸酯，劑量2.5毫克/天，每天給藥+經皮的17(3-雌二醇，劑量1.5毫克/天，每天給藥。*諾美孕酮醋酸酯以片劑的形式給藥，經皮的17p-雌二醇以凝膠的形式給藥。治療C*諾美孕酮醋酸酯，劑量2.5毫克/天，每天給藥+戊酸雌二醇酯，劑量2毫克/天，每天給藥。參諾戊酸雌二醇酯以片劑的形式給藥。試驗性研究是用來評價對于絕經女性使用兩種激素代替治療方案期間的子宮內膜臨床耐受性，該方案即連續組合方式治療A或C中所謂的"無周期，，組合。子宮內膜臨床耐受性是從發生或不發生陰道出血，它們的強度，它們的頻率以及陰道內回波描記檢查等中所得數據中進行評價。本研究的另一目的是評估一般臨床耐受性(體重、血壓、乳房癥狀)、生物耐受性(FormuleNumerationSanguine(血細胞計數)、糖血、膽固醇……)，以及治療的觀察結果。對象的選擇是按"包含"準則的函數進行的。這些準則按下面條件操作一絕經包括年齡超過50歲的自然絕經女性，臨床表現為經閉超過12個月，不足10年，這些女性的自然絕經是通過定量分析FSH(促卵泡激素)和雌二醇(即血漿FSH220IU/I,血漿E2S0.11nmol/1)加以生物學上的確認。一女性包括沒有進行子宮切除的女性，她們的凱特累氏指數(單位為千克的體重/(單位為米的身高)2)^27，絕經前周期正常，從未接受適于絕經的激素代替治療，或者說具有良好的激素代替治療臨床耐受性(沒有異常出血)，間斷了長于6周的時間，由陰道內回波描記測得的子宮內膜厚度^5毫米，接受適于絕經的激素代替治療的觀點，愿意接受不間斷激素治療，保證接受雌激素保孕藥激素治療至少6月，協議同意遵從研究的要求，她們的心理和智力狀況應該讓人猜想到治療的良好觀察結果，自被包含之日起不到一年前進行了乳房X射線照相。在治療的開始，病人接受包含會診(CO，目的是為了證實是否符合所遵守的包含準則，陰道內回波描記正常，并且獲得病人關于參與活動的書面同意。中間會診(CO是在治療的第9和11周之間進行，目的是為了證實乳房和子宮內膜對于治療具有良好的臨床耐受性。最后，終局會診(CO在治療的第24周期間進行。愿意繼續進行研究的病人可以接受附加24周的雌激素保孕藥治療，研究期間接受同樣的治療方案。因而研究的延伸允許對48周研究進行完全的監視。研究分析結果l附后的表I和II，以經閉結果(即0-24周沒有出血)與乳房和/或子宮內膜耐受性作為雌激素的函數，顯示出了二者間的差異。表I:治療A<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表I續<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結論16位接受治療的病人中*1人離開研究，即6%*15人完成24周研究，即94%*13人延長治療(附加24周)，81%兩位病人因與治療無關的原因沒有延長治療，在治療協議外繼續相同的治療。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表II續:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結論14位接受治療的病人中*6人離開研究，即43%*8人完成24周研究，即57°/4*7人延長治療(附加24周)，即50%經閉百分比(即24周內未發生出血)=43%結果IIA-觀察結果盡管在A和C兩組之間沒有明顯的區別，治療A中觀察到所有的24周研究期間，治療終止的天數更少。B-子宮內膜臨床耐受性A組中發現了最明顯經閉的絕對百分比，階段II中的差別更明顯(治療的第13到24周)。正如參考文獻中所描述，經閉的百分比會隨時間增加；因此，對于C組，治療的首12周為35.3%,末12周為46.1%。附后的表III、IV和V說明所得結果。經閉關于治療的分析表III:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>階段I沒有病人出現子宮出血<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表IV:階段II/13到24周<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>階段II沒有病人出現子宮出血<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>兩組中雌二醇水平的相對變動非常重要(A組么％=567%，C組△%=609%)，p=0.04表VI說明進行的另一研究。在該另外的研究中，應該注意到對于諾美孕酮醋酸酯，絕對經閉(包括所有形式的雌激素治療)病人的百分比高于第3月治療42.5%比33.3%。在上述治療中，病人必需等到治療的第12月才能獲得該經閉病人的42%百分比，而在這里從3個月中即可獲得，同時病人在年齡、體重和絕經后的時間上是可以比較的。另外，在該另外的研究中沒有發現雌激素在以前的研究中抽發揮的作用。另一方面，該研究顯示了治療最后9個月中保孕藥的劑量效應(保孕藥劑量越低，周期越好控制)。最后，應該注意到出現6個月的經閉和子宮內膜厚度之間沒有相互關系，所述厚度是由陰道內回波描記測量；在二治療組中，6個月的厚度平均變動為+1.6mm。表VI病人特征<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>HRT-激素代替治療SBP-收縮壓DBP-舒張壓。權利要求1.藥物組合物在生產用于治療絕經后女性雌激素缺乏癥的藥物中的用途，所述藥物組合物包含(i)0.5-3毫克雌激素，選自游離的雌二醇、酯化的雌二醇和孕馬血清共軛雌激素，(ii)1.5-3.75毫克的諾美孕酮醋酸酯和(iii)適用于口服給藥的藥物賦形劑。2.藥物組合物在生產用于預防絕經后女性骨質疏松的藥物中的用途，所述藥物組合物包含(i)0.5-3亳克雌激素，選自游離的雌二醇、酯化的雌二醇和孕馬血清共軛雌激素，(ii)l.5-3.75毫克的諾美孕酮醋酸酯和(iii)適用于口服給藥的藥物賦形劑。3.權利要求1或2的用途，其中雌激素是雌二醇的酯。4.權利要求3的用途，其中雌二醇的酯是戊酸雌二醇酯。5.權利要求1或2的用途，其中藥物組合物包含1.5毫克游離的雌二醇。6.權利要求3的用途，其中藥物組合物包含2毫克雌二醇的酯。7.權利要求1或2的用途，其中藥物組合物包含O.625毫克孕馬血清共軛雌激素。8.權利要求l-7之一的用途，其中組合物包含2.5毫克諾美孕酮醋酸酯。9.權利要求8的用途，其中藥物組合物包含2.5毫克諾美孕酮醋酸酯和1.5毫克游離的雌二醇。全文摘要本發明涉及治療化學領域，并且更具體地涉及激素藥物
技術領域：
。本發明的一個準確目的是一種新型激素藥物組合物，其特征在于它們通過雌激素保孕藥組合形成，該組合由雌激素化合物和保孕化合物，與一種或多種藥學上接受的惰性無毒賦形劑組合，或者與它們的混合物組成，用于以口服途徑給藥。本發明還涉及雌激素保孕藥混合物的用途，其中雌激素組分和保孕組分以組合方式給藥。該聯合起來的組合可以以連續或間歇的方式開方，組合物的目的是用于治療雌激素缺乏癥、預防絕經后女性的骨質疏松和心血管疾病或阻止她們在卵巢活動期間排卵。本發明的另外一個目的是制備這些新型藥物雌激素保孕藥組合物的方法。文檔編號A61P15/00GK101229173SQ20071016945公開日2008年7月30日申請日期1997年10月8日優先權日1996年10月8日發明者J·-L·托馬斯,J·帕里斯,M·蘭奎廷申請人:泰拉梅斯實驗室