專利名稱：：減緩搔癢癥的藥學組合物的制作方法
技術領域：
：本發明是有關于一種抑制及/或減緩搔癢癥的藥學組合物，且特別有關于利用苯基丁酸衍生物或短鏈脂肪酸衍生物來抑制及/或減緩搔癢癥的藥學組合物。
背景技術：
：搔癢癥會產生另人不舒服及搔癢等癥狀，有時會造成患者皮膚的紅腫及疼痛。搔癢癥被認為是一種廣泛的物理、化學及/或生物上的刺激，其可為內在或外在環境造成。搔癢癥被歸類于一種特殊的皮膚狀態，例如，藥物過敏、蚊蟲叮咬、環境中的過敏原或系統性疾病，例如甲狀腺毒癥、糖尿病、尿毒癥、缺鐵性貧血、寄生蟲妄想癥、真性紅細胞增多癥、膽汁郁積、Hodgkin，s疾病。雖然，搔癢癥好發于皮膚，但仍有可能發生于非皮膚的部位，例如，粘膜組織。因此，搔癢癥的成因可為多個因素或單一的病變。搔癢癥的病理生理學涉及中樞及周圍神經系統以及多細胞因子釋放和分子介質(molecularmediator)。當搔癢癥由皮膚開始時，位于真皮與表皮交界處的感覺神經末梢也會被刺激，搔癢的感覺會延著專屬的無髓鞘C纖維(unmyelinatedCfibers)傳送，其不同于傳遞疼痛及觸碰的纖維。疼痛的皮膚可通過刺激脊髓中的局部神經來傳遞搔癢的感覺。其中，刺激的傳遞包括經由脊髓丘腦側束傳至丘腦，接著傳至大腦皮質，并在此造成搔癢的感覺(WeldonD.AllergyAsthmaProc28:153-62,2007)。組胺、P物質(substanceP)、胃泌素釋放肽受體(gastrin-releasingpeptidereceptor)及月中瘤i不死因子(Tumornecrosisfactor,TNF-a)似乎在搔癢的感覺上扮演著重要的角色(Sun等Nature448:700-703,2007)。此外，中樞神經產生癢的感覺，阿片樣肽及鴉片([i)受體能引起膽汁淤積的搔癢癥狀，而其可利用靜脈注射納洛酮(naloxone)來治療(JonesEA，etal.JAMA268:3359-62，1992)。血清素再攝取抑制劑也可能會改善因膽汁淤積所造成的全身性的搔癢，由此可見，血清素途徑在在搔癢的感覺上同樣也扮演著重要的角色(MayoMJ,etal.Hepatology45:666-74，2007)。另一方面，在癢性局部區域的巨噬細胞、肥大細胞或T細胞所釋放的物質，例如，組胺、速激肽(tachykinins),血清素(5-輕色胺，5-HT)、干擾素-y、白介素2(IL-2)及IL-4會導致搔癢、胂脹、出滲、蕁麻療及/或鱗狀的感覺及癥狀(GreavesMW，etal.Lancet348:938-40,1996;InagakiN，etal.EurJPharmacol546:189-96，2006)。當遭受皮膚疾病或全身性疾病所導致的搔癢所苦時，更可能會過份的搔抓此區域而導致疼痛、發炎、創傷及感染。對于搔癢癥的周邊機理而言，目前已經發現多細胞因子的釋放及分子介質在患病皮膚和粘膜中搔癢的感覺及癥狀上所扮演的角色。組胺所導致的搔癢涉及H1受體(DaviesMG，etal.BrJClinPharmacol9:461-65，1980)。速激肽(tachykinins),包括神經肽P物質(neuropeptidessubstanceP)、降釣素基因相關肽(calcitoningene-relatedpeptide)及血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide)存在于無髓鞘痛覺神經元的皮膚游離神經末梢，其會引發搔癢知覺的產生。真皮內的5-HT可通過活化5-HT2及5-HT3受體來引發搔癢的感覺(NojimaH，etal.JPharmacolExpTher306:245-52,2003)。因此，可利用5-HT2及5-HT3受體的拮抗劑來治療搔癢癥(SchworerH,etal.Lancet341:1277,1993)。當皮下在給予IL-2后會在遺傳性過敏癥患者及正常個體上導致強列的局部搔癢(WahlgrenCF，etal.ArchDermatolRes287:572-80,1995)。因此利用免疫抑制劑，如環孢素-A(cyclosporineA)來抑制IL-2的生物合成可緩和特應性皮炎的搔癢癥狀(WahlgrenCF,etal.ActaDermVenerol(Stockh)70:323-29，1990)。雖然抗組胺藥劑被廣泛的用于抑制搔癢癥狀，但此抑制作用是產生中樞鎮靜的副作用，而不是皮膚中的局部組胺的拮抗作用，其作用程度也不清楚(KrauseL，etal,BMJ287:1199-200，1983)。許多患者證實，且即使以抗組胺藥劑、5-HT受體拮抗劑及/或免疫抑制劑來治療，仍然有持久的搔癢癥狀，因為這些治療劑僅適合短時間的治療并有副作用，并不適用于慢性搔癢的病患。因此，目前急需一種新穎且有效預防、治療或改善搔癢癥狀的組合物。苯基丁酸鹽(phenylbutyrate)，為一種短鏈的脂肪酸，是美國食品及藥物管理局(FDA)批準的罕用藥物之一，其用于治療具有尿素循環障礙的先天性缺陷(BrusilowSW,etalNEnglJMed310:1630-4，1984)。在人體內，苯基丁酸鹽通過|3氧化代謝成苯基乙酸鹽，接著苯基乙酸鹽會與谷氨酰胺結合以形成苯乙酰谷氨酰胺，其可作為一種載體以排泄多余的氮。目前也發現苯基丁酸鹽具有抑制脫乙酰基酶的能力以增加組蛋白及非組蛋白的乙酰化，以改變染色質結構并影響多個轉錄因子的活性，同時可導致后生地調控多個基因從而控制疾病(MarksPA，etal.JNatlCancerInst92:1210-6,2000)。在臨床前和臨床研究中，苯基丁酸鹽在基因的調控上，具有治療血液性及固態性腫瘤、遺傳性疾病，如纖維化嚢腫、鐮狀細胞性貧血、p-地中海貧血、X連鎖腦白質腎上腺萎縮癥、脊髓性肌肉萎縮癥及神經退化性疾病，老化、及發炎性疾病，如自體免疫疾病的潛力(KempS,etal.NatMed4:1261-8,1998;etalProcNatlAcadSciUSA102:11023-8，2005;KangHL,etal.ProcNatlAcadSciUSA99:838-43,2002;BlanchardF,etal.DrugDiscovToday10:197-204，2005)。此外，苯基丁酸鹽也可作為一種化學伴隨物(chemicalchaperone)以防止正常細胞遭受氧化應激及神經毒害的傷害。(YamGH,etal.InvestOphthalmolVisSci48:1683-卯，2007)。
發明內容本發明提供一種抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，包括有效量的苯基丁酸或C2-6的短鏈脂肪酸衍生物、鹽類或溶劑合物，以及其藥學上可接受的載體。本發明另提供一種抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，包括有效量的苯基丁酸或C2-6的短鏈脂肪酸衍生物、鹽類或溶劑合物以及其藥學上可接受的載體，與其它抑制搔癢癥的藥劑。為了讓本發明的上述和其它目的、特征、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，并配合所附圖示，作詳細說明如下圖1顯示局部給藥2.5%苯基丁酸凝膠可快速地減緩皮膚疾病，如放射性皮炎、曬傷、外科手術傷口、牛皮癬和特應性皮炎所伴隨的搔癢癥狀。圖2A-2C顯示人Thl-Th2-Th3基因表達情形，以證明苯基丁酸鹽同時抑制PMA和伊屋諾霉素刺激的活化T細胞中的多細胞因子表達的誘導。JurkatT細胞先以苯基丁酸鹽(lmM)處理24小時，接著以伊屋諾霉素(ionomycin)(liiM)及PMA(IOng/ml)刺激6小時。利用實時PCR，分析有或沒有T細胞刺激以及苯基丁酸鹽處理的輔助T細胞相關基因的表達。在此數組中包括代表Thl、Th2、Th3細胞的細胞因子基因、編碼可調控細胞因子表達及其它CD4+T淋巴細胞標志的轉錄因子的基因，在Thl及Th2型免疫反應中與免疫細胞活化有關的基因、以及與抗微生物體液反應有關的基因。結果顯示各數值的平均值士SE的立體圖，以倍數表示(觀察到的實驗數值的相對單位/沒有任何刺激或處理的基底對照的相對單位)。圖2D-1、2D-2顯示圖2A-2C所代表的基因。圖3顯示染色質免疫沉淀法(ChIP)分析證明苯基丁酸鹽對改變染色質的結構的組蛋白的狀態、以及調節基因表達的轉錄因子的結合的調節作用。結果顯示4-苯基丁酸鈉不僅可改變組蛋白，而且可減少以伊屋諾霉素及PMA刺激的活化JurkatT細胞中的NF-kB，NFAT，和AP-1轉錄因子與IL-2啟動子結合。因為Spl不會與IL-2啟動子結合，因此以抗Spl抗體作為負對照組。實施方式本發明利用苯基丁酸或短鏈脂肪酸及其藥學上可接受的衍生物來抑制或減輕因疾病或病變所起的所有形式的搔癢癥，相關的疾病或病變包括，4旦不卩艮于，變應寸生皮月夫病(allergicdermatoses),癢風(pruriticdermatoses)、血管'l"生皮月夫病(vasculardermatoses)、皮月旨&泉病變(sebaceousglanddisorders)、自體免疫病變(autoimmunedisorders)、類風濕寸生關節炎(rheumatoidarthritis)、系統性紅斑狼癡(systemiclupuserythematosus)、進行性全身性硬化癥(progressivesystemicsclerosis)、斯耶格倫氏綜合征(sjogren'ssyndrome)、皮月幾炎(dermatomyositis)、混合性結締組織疾病(mixedconnectivetissuedisease)、丘滲鱗屑性皮病(papulosquamousdermatoses)、細菌性皮膚病(bacterialdermatoses)、病毒'f生皮月夫病(viraldermatoses)、霉菌皮月夫感染(mycolicskininfections)、肉芽月中皮月夫病(granulomatousdermatoses)、寄生蟲性皮月夫病(parasiticskindermatoses)、剝脫性皮炎(exfoliativedermatitis)、大皰性皮膚病(bullousdermatoses)、著色性皮膚病(pigmenteddermatoses)、光敏性皮月夫病(photosensitivedermatoses)、月交原性疾病所引起的皮月夫病(dermatosescausedbycollagendiseases)、因內牙+疾病所引起的皮月夫病(dermatosesduetointernaldiseases)、干燥癥(xerosis)、蕁麻滲(urticaria)、對爭應寸生皮月夫炎(atopicdermatitis)、濕滲(eczyma)、血管炎(vasculitis)、慢性單純苔褲癥(lichensimplexchronicus)、牛皮褲(psoriasis)、濟瘠(scabies)、衣氛病及陰虱(pediculosiscorporisandpubis)、多發性硬化癥(multiplesclerosis)、曱狀腺毒癥(thyrotoxicosis)、4唐尿病(diabetes)、腎功負g不全(renalinsufficiency)、尿毒癥(uremia)、丟夾4失'I"生貧血(irondeficiencyanemia)、月旦汁淤矛只(cholestasis)、寄生蟲妄想癥(delusionsofparasitosis)、真性紅細胞增多癥(polycythemiarubravera)、倉H另(wound)、曬傷(sunburn)、唇皰滲(coldsores)、痤掩(acne)、昆蟲(radiotherapyorchemotherapy-induceddermatitisormucositis)、月中瘤伴生綜合征(paraneoplasticsyndrome)、惡性月中瘤(malignancy)、原發性皮月夫癌(primaryskincancer)及轉移性皮膚癌(metastaticskincancer)。本發明的苯基丁酸衍生物包括，但不限于，苯基丁酸(phenylbutyricacid)、苯基丙酸(phenylproprionicacid)、苯基乙酸(phenylaceticacid)、苯基丁酸鹽(phenylbutyrate)、苯基丙酸鹽(phenylproprionate)、苯乙酸鹽(phenylacetate)、苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine)、苯氧丁酉交(phenoxybutyricacid)、苯氧丙酉臾(phenoxyproprionicacid)、苯氧乙酸(phenoxyaceticacid)、苯氧丁酸鹽(phenoxybutyrate)、苯氧丙酉臾鹽(phenoxyproprionate)、苯氧乙酸鹽(phenoxyacetate)、溴苯基丁酸(bromophenylbutyricacid)、溴苯基丙酸(bromophenylproprionicacid)、溴苯基乙酸(bromophenylaceticacid)、；臭苯基丁酉臾鹽(bromophenylbutyrate)、；臭苯基丙酸鹽(bromophenylproprionate)、溴苯基乙酸鹽(bromophenylacetate)、氯苯基丁酸(chlorophenylbutyricacid)、氯苯基丙酸(chlorophenylproprionicacid)、氯苯基乙酸(chlorophenylaceticacid)、氯苯基丁酸鹽(chlorophenylbutyrate)、氯苯基丙酸鹽(chlorophenylproprionate)、氯苯基乙酸鹽(chlorophenylacetate)、氟苯基丁酉臾(fluorophenylbutyricacid)、氟苯基丙酸(fluorophenylproprionicacid)、氟苯基乙酸(fluorophenylaceticacid)、氟苯基丁酸鹽(fluorophenylbutyrate)、氟苯基丙酸鹽(fluorophenylproprionate)、氟苯基乙酸鹽(fluorophenylacetate)、石典苯基丁酉交(iodophenylbutyricacid)、石典苯基丙酸(iodophenylproprionicacid)、石典苯基乙酸(iodophenylaceticacid)、石典苯基丁酸鹽(iodophenylbutyrate)、石典苯基丙酸鹽(iodophenylproprionate)、石典苯基乙酸鹽(iodophenylacetate)、#5苯基丁酸(hydroxyphenylbutyricacid)、#至苯基丙酸(hydroxyphenylproprionicacid)、羥苯基乙酸(hydroxyphenylaceticacid)、鞋苯基丁酸鹽(hydroxyphenylbutyrate)、輕苯基丙酸鹽(hydroxyphenylproprionate)、輕苯基乙酸鹽(hydroxyphenylacetate)、曱基苯基丁酸(methylphenylbutyricacid)、甲基苯基丙酸(methylphenylproprionicacid)、曱基苯基乙酸(methylphenylaceticacid)、曱基苯基丁酸鹽(methylphenylbutyrate)、曱基苯基丙酸鹽(methylphenylproprionate)、曱基苯基乙酸鹽(methylphenylacetate)、乙基苯基丁酸(ethylphenylbutyricacid)、乙基笨基丙酸(ethylphenylproprionicacid)、乙基苯基乙酸(ethylphenylaceticacid)、乙基苯基丁酸鹽(ethylphenylbutyrate)、乙基苯基丙酸鹽(ethylphenylproprionate)、乙基苯基乙酸鹽(ethylphenylacetate)、萘基丁酸(naphthylbutyricacid)、萘基丙酸(naphthylproprionicacid)、萘基乙酸(naphthylaceticacid)、萘基丁酸鹽(naphthylbutyrate)、萘基丙酸鹽(naphthylproprionate)、萘基乙酸鹽(naphthylacetate)及三丁酸甘油酉旨(tributyrin)。本發明的短鏈脂肪酸衍生物包括，但不限于，丁酸(butyricacid)、丁酸鹽(butyrate)、2，2-二曱基丁酸(2，2dimethylbutyricacid)、a-曱基氫化肉桂酸(a-methylhydroci腿micacid)、3,5-二曱氧基-4-氫化肉桂酸(3,5dimethoxy-4-hydrocinnamicacid)、肉才圭酸(cinnamicacid)、丁酰基氧月虧酉臾鹽(butyrylhydroxamate)、丙酸鹽(propionate)、；臭丙酉吏鹽(bromopropionate)、E-3-3吡p定基-2-丙蹄酸(E-3-3pyridyl-2-propenoicacid)、乙酰丙酸(levulinicacid)、Kemp三元酸(Kemptriacid)、異戊酸鹽(isovalerate)、戊酸鹽(valerate)、丁亞酰胺(butrymide)、異丁酰胺(isobutyramide)、丙戊酸(valproicacid)及丙戊酸鹽(valproate)-本發明的化合物可為一種藥學組合物。此藥學組合物的給予方式包括口服、非腸胃式、吸入式、肛門塞劑、陰道塞劑、經皮吸收或局部。此藥劑包含傳統無毒性的藥學上可接受的載體、佐劑及載具。局部給予則包括使用經皮吸收的給予方式，例如，皮膚貼片或離子電滲透組件等。非腸胃式給予則包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射或胸骨注射，或輸液技術等。藥劑的酉己制可參考Hoover,JohnE.，Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Penn(1975),Liberman，H.A.andLachman，L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.(1980)。在一實施方案中，藥劑可制作成一般用于治療搔癢癥的形式以使用于皮膚上。皮膚涂劑型式包括，但不限于，乳劑、膏劑、凝膠、噴劑、化妝水、洗發水或摩絲等。一般來說，皮膚噴劑可由噴霧狀共聚物所組成，例如，聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯及其類似物，且其可具有化妝水的功能。皮膚凝膠的制備方法與噴劑類似，但其為凝膠狀且無乙醇的存在，可附著于皮膚上。皮膚摩絲為利用壓力釋放泡沫。本發明的苯基丁酸衍生物或短鏈脂肪酸成分在局部的皮膚涂劑中含量為0.00001至100.00重量％,或其劑量在1至1000mg。皮膚乳劑為疏水性或親水性乳劑、膏劑、凝膠、潤膚劑、噴劑、涂劑、皮膚調理水、洗發水或摩絲。另外，更可添加適合的成份至皮膚乳劑，此額外添加的成份包括凡士林、蠟、羊毛脂、硅氧烷、脂質體、植物油、礦物油、增塑劑、香料、防腐劑、促滲透劑、pH值調整劑或其它適合用于局部皮膚的成份。此額外的成份可濕潤皮膚，穩定活性化合物，增加藥物-皮膚的接觸和局部區域的濃度，控制藥物緩慢釋放及/或減少皮膚的損害，防止皮膚萎縮、纖維化或感染，以及促進皮膚傷口的修復。本發明的藥學組合物中含有至少一種苯基丁酸衍生物或短鏈脂肪酸，并可伴隨一個或多個第二藥劑。該第二藥劑包括，但不限于，抗組胺藥物、抗膽堿能藥物、非甾體抗炎藥、類固醇、抗氧化劑、維生素、白三烯修飾劑、白介素拮抗劑、肥大細胞抑制劑、抗IgE抗體、選擇性血清素再攝取抑制劑、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine)受體拮抗劑、抗生素、神經鈣蛋白抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、胃泌素釋放肽受體(gastrin-releasingpeptidereceptor)、加巴噴丁及納洛酮等，上述活性成份可包含或不包含其藥學上可接受的鹽類，并選擇性使用至少一種藥學上可接受的載體，本發明的組合物可以全身性或局部給予，可同時、分別或依次給予。本發明中適當的鹽類包括無機陽離子，例如，石威金屬鹽類，如鈉、鉀或銨鹽，堿土金屬鹽類，如鎂、鈣鹽，含二價或四價陽離子的鹽類，如鋅、鋁或鋯鹽。此外，也可是為有機鹽類，如二環己胺鹽類、甲基-D-葡糖胺，氨基酸鹽類，如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、組氨酸鹽、谷氨酸鹽等。而且，堿性含氮基團可用以下試劑季銨化低烷基面化物，如曱基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸酯，如二曱基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；長鏈卣化物，如癸基、十二烷基、十四烷基、硬脂酰基氯化物、溴化物及碘化物；哮喘鹵化物(asthmahalides),如苯曱基、苯乙基溴化物或其它類似物。形成鹽類的試劑，包括低分子量的烷基胺，例如，甲基胺、乙基胺或三乙基胺。也可使用水或油溶性試劑或分散劑。本發明的活性成份的含量可依照不同個體及給予的方式，此活性成份可與其它載體合并以形成單一劑量。此劑量可依照不同的參數做適當的調整。上述參數包括，但不限于，所使用的化合物、個體的種類、個體的大小、引起搔癢的疾病的嚴重性。本發明的活性成分可一次給予，24小時內多次給予或連續輸液。當給予的方式為連續輸液時，可選用適合的常用方式，包括，但不限于，重力性靜脈滴注、靜脈輸液泵、埋植式輸液泵或任何局部的途徑。治療的時間可依不同的情況做適當的調整，例如，皮膚的病程及嚴重性，引起局部或全身性搔癢癥狀的粘膜或系統性疾病。用苯基丁酸衍生物或短鏈脂肪酸衍生物單獨或與本發明其它藥劑合并治療個體直到搔癢癥結束，或持續治療終身。實施例1.各種不同型式的油質軟膏、乳霜及凝膠的制備A.苯基丁酸鹽油質軟膏的制備將65克白色凡士林(Riedel-deHaen)、15克鯨蠟醇(Riedel-deHaen)、260克軟石蠟(Merck)、155克液體石蠟(Merck)、以及5克4-苯基丁酸鹽(Merck)置于一燒杯中混合并加熱至7(TC形成一糊狀物。將該糊狀物于400rpm攪拌1小時，并冷卻至室溫。B.苯基丁酸鹽乳劑的制備第一成分70克Tefose63、20克Superpolystate②、10克Coster5000、15克Myriyo1318、15克Coster5088、以及15克GMSSE(皆可由本地供貨商獲取)于一燒杯中混合并加熱至70°C。第二成份5,739克4-苯基丁酸鈉(TripleCrownAmerica,Inc.)、0.125克對羥基苯曱酸曱酯(methylparaben)(Merck)、0.075克對羥基苯曱酸丙酯(propylparaben)(Merck)、以及149.061克去離子水于一燒杯中混合并加熱至70°C。將第二成份緩慢地加入第一成分中并繼續以400rpm攪拌5分鐘直到形成混合物。將2%StabilezeQM(將2克StabilezeQ]V^溶于98克去離子水，并于70。C加熱攪拌形成一糊狀物，并冷卻至室溫而制備得)加入該混合物并攪拌5分鐘。以0.85。/。磷酸(Merck)調整混合物的pH值到5.34，并以600rpm攪拌20分鐘。混合物冷卻至室溫。C.苯基丁酸鹽凝膠的制備第一成分10克StabilezeQM、232.035克去離子水于燒杯中混合并加熱至70°C。第二成份5.739克4-苯基丁酸鈉(TripleCrownAmerica,Inc.)、0.125克對羥基苯曱酸曱酯(methylparaben)(Merck)、0.075克對羥基苯曱酸丙酯(propylparaben)(Merck)、232.035克去離子水、以及20克10%NaOH于燒杯中混合并加熱至70。C。將第二成份緩慢地加入第一成分中并繼續以400rpm攪拌20分鐘直到形成混合物。將混合物冷卻至室溫。D.苯基丁酸鹽脂質體制劑的制備于此種脂質體制劑中，蛋卵磷脂(eggphosphatidylcholine,EPC)及膽固醇是作為等同-或不同-摩爾濃度的主要脂質組份。以不同脂質苯基丁酸鹽的比例可獲得多種含有4-苯基丁酸鹽的脂質體。脂質體是經由薄膜水合作用制備、并以膜擠壓成形、且實際評估之。2.局部施用苯基丁酸對不同疾病所產生的搔癢癥的抑制效果將2.5%的苯基丁酸凝膠施用至病人皮膚，每天6次并持續一星期。每組共有4位病人，并每天記錄每位病人的搔癢程度。搔癢程度利用直觀模擬標度尺(VisualAnalogueScale,VAS)依嚴重性分為第0級(無搔癢情況)至lO級(能想象的最嚴重搔癢情況),相關內容可參照MayoMJ.,等Hepatology45:666-74，2007。2.5%的苯基丁酸凝膠在約2-10分鐘內，可快速地減緩搔癢的感覺，且VAS平均值在兩天內由7.25、7、6.75、8、7.75分別降為2、1、1.5、2.5、2.25,其中各組病人分別為放射性皮炎、曬傷、外科手術傷口、牛皮癬、特異性皮炎，如第1圖所示。在此同時，同樣也消除與搔癢相關的癥狀，如紅斑、蕁麻滲、腫大、脫皮等。3.4-苯基丁酸鈉抑制多種搔癢癥相關的分子介質搔癢是許多皮膚過敏及發炎的重大困擾之一。皮膚的保護層(角質層)是皮膚表面上分辨自然過敏原的重要器官。若皮膚保護層的功能不正常，會導致Thl、Th2及Th3細胞對感染物(infectiousagents)、化學物質或蛋白質抗原產生反應，其會誘發多種細胞因子及分子介質在皮膚傷口產生從而導致搔癢癥狀，且依照不同過敏原刺激的種類而產生不同的細胞因子。不同的輔助T細胞(hdperTcell)活化可通過其所產生的細胞因子來鑒別。活化的Thl細胞可產生INF-y及IL-2。Thl細胞可控制遲發型超敏反應(Delayedtypehypersensitiveityreaction),并可通過局部釋放的IL-12總科細胞因子來促進Thl細胞反應。這些反應更可受IL-15及IL-18的產生而增強。活化的Th2細胞可產生IL-4及IL-IO。Th2細胞與過敏及抗體反應有關，且可通過局部產生的IL-4、IL-33及IL-18以協同作用來促進Th2細胞反應。Thl及Th2亞型可產生某些細胞因子，例如，IL-3、GM-CSF(CSF2)及TNF-a。另一方面，IL-6為一種促炎細胞因子(pro-inflammatorycytokines),其是由活化的T細月包所釋i文，可促進傷口的免疫反應，尤其是燒傷等組織壞死所導致的發炎。Th3細胞可負調控免疫反應。為證明苯基丁酸鹽可同時抑制多種與搔癢相關的細胞因子、分子介質或標志(marker)，利用實時PCR(RT2ProfilerPCRArrayHumanThl-Th2-Th3:APHS-034,SuperArrayBioscienceCoporation)分析多組基因的表達情況。以濃度增加的4-苯基丁酸鹽、伊屋諾霉素(ionomycin)及/或12-十四酸佛波酯-13-乙酸鹽(PMA)于37°C下處理JurkatT細胞24至72小時。結果發現在以1mM的4-苯基丁酸鹽處理48小時、1nM的伊屋諾霉素與10ng/ml的PMA處理24小時后，流式細胞儀檢測的對照組及處理組的細胞增殖、細胞毒性及凋亡并沒有顯著的差異。然而，在以伊屋諾霉素(l[iM)與PMA(10ng/ml)刺激48小時后，由于T細胞的生長及存活因子(白介素)的誘導，T細胞可進行完整的S期、G2期、M期的細胞周期，反之事先以苯基丁酸鹽(lmM)處理24小時的T細胞則幾乎完全無法進入細胞周期的S期。圖2A-2C顯示事先以4-苯基丁酸鈉處理24小時或無事先處理的JurkatT細胞，用伊屋諾霉素(l)LiM)及PMA(10ng/ml)刺激6小時或不刺激，抽取其RNA,并以RT-PCR分析與Thl-Th2-Th-3反應相關的84種基因的表達。第2D圖顯示第2A-2C圖所代表的基因。參照圖2及表1,苯基丁酸鹽可完全抑制或顯著地減少PMA/伊屋諾霉素所誘導的JurkatT細胞活化中的Thl細胞因子及相關基因(CCR5，CSF2，畫-Y，IL12B，IL12RB2，IL18,IL18R1,IL2，IL2RA,IRF1,STAT4,TLR4,TLR6)、Th2細胞因子及相關基因(CCL11,CCL7，CCR2,CCR4,IL13，IL13RA1，IL1R1,IL1R2,IL4R，IL9,IRF4，MAF)、T細胞活化標志(BCL3，CD69，IL6，IL6R，JAK2，LAT,TNFRSF9)、T輔助細胞1型免疫反應(IL12B，IL18，IRF4，SFTPD，TLR4，TLR6)、T輔助細胞2型免疫反應(IL18，IL4R，IRF4)以及抗微生物體液反應(CCL7，CCR2，IL12B,IL13，SFTPD)的產生。另一方面，苯基丁酸鹽可增加S0CS1的表達。S0CS1為一種細胞因子信號的抑制劑，為Th3反應，其可負調控細胞因子。IL-1及IL-6為促發炎細胞因子。結合到T細胞受體的抗原可刺激IL-2的分泌及IL-2受體的表達。IL-2/IL-2R的反應可刺激抗原選擇的細胞毒性T細胞(antigen-selectedcytotoxicTcells)的生長、分化和存活。IL-4可刺激活化的B細胞、T細胞的增殖，，且使CD4+T細胞分化成Th2細胞，以及誘導B細胞種類轉變成IgE。IL-9可誘發許多淋巴樣細胞及肥大細胞系的功能，且被認為與哮喘有關。IL-12已知為一種T細胞刺激因子，對抗原刺激反應，其可刺激T細胞的生長及功能。IL-13可由許多種的細胞分泌，特別是Th2細胞，IL-13為一種重要的過敏發炎介質。在由微生物產物如脂多糖感染后，IL-18可與IL-12—起作用誘導細胞介導的免疫。本發明發現苯基丁酸鹽能抑制IL畫1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-9、IL-12、IL-13、IL-18的復雜相關的信號網絡通路，并上調SOCSl(—種細胞因子信號抑制劑)，且苯基丁酸鹽可改善過敏及發炎皮炎所伴隨的搔癢癥狀。表1、在T細胞刺激的誘導中與對照組相比至少有2倍差異的基因或細胞因子，以及苯基丁酸鹽的抑制效果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>誘導多細胞因子的表達取決于轉錄因子的協調活化，轉錄因子大多包括NFkB，NF-AT,和AP-1(SanchoR,etal.JImmunol172:2341-51,2004;Li-WeberM，etal.EurJImmunol34:1111-18,2004)。因為細胞因子的誘導主要是在轉錄水平調節，所以利用染色質免疫沉淀法(ChromatinImmunoprecipitation，ChIP)分析JurkatT細胞以確定NFkB，NF-AT或AP-1是否有結合至IL-2基因的啟動子上。事先以4-苯基丁酸鈉處理24小時或無事先處理的JurkatT細胞，用伊屋諾霉素(lpM)及PMA(IOng/ml)刺激6小時或不刺激，然后利用抗NFkB、NF-AT、AP-l、Spl或乙酰基H3抗體(SantaCruz)進行蛋白質與DNA和ChIP的曱醛交聯。設計PCR引物來擴增人IL-2啟動子F5'-GAGTTACTTTTGTATCCCCACCCCC(IL-2啟動子中一317至—292),R5'-CCTGTACATTGTGGCAGGAGTTGAGG(+33至58)。PCR擴增使用3步設計方案，具有卯。C(30秒)的變性溫度，59°C(45秒)的引物退火溫度以及72。C(30秒)的酶反應溫度，共進行35個循環。參照圖3，苯基丁酸鹽可通過改變乙酰基H3的狀態來影響染色質的結構，并減少NFkB、NF-AT及AP-1與至IL-2啟動子的DNA結合。表明在T細胞活化期，苯基丁酸鹽對細胞因子表達的抑制可通過減少轉錄因子與啟動子的結合來介導。雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其并非用以限定本發明，任何本領域技術人員，在不脫離本發明的精神和范圍內，當可作些許的更動與潤飾，因此本發明的保護范圍應當以權利要求所界定的為準。權利要求1.一種抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，包括有效量的苯基丁酸或C2-6的短鏈脂肪酸衍生物、鹽類或溶劑合物，以及藥學上可接受的載體。2.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該疾病或病變選自變應性皮膚病、癢風、血管性皮膚病、皮脂腺病變、自體免疫病變、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、進行性全身性硬化癥、斯耶格倫氏綜合征、皮肌炎、混合性結締組織疾病、丘滲鱗屑性皮病、細菌性皮膚病、病毒性皮膚病、霉菌皮膚感染、肉芽腫皮膚病、寄生蟲性皮膚病、剝脫性皮炎、大皰性皮膚病、著色性皮膚病、光敏性皮膚病、膠原性疾病所引起的皮膚病、因內科疾病所引起的皮膚病、干燥癥、蕁麻疹、特應性皮膚炎、濕疹、血管炎、慢性單純苔痺癥、牛皮癬、濟瘡、衣虱病及陰虱、多發性硬化癥、曱狀腺毒癥、糖尿病、腎功能不全、尿毒癥、缺鐵性貧血、膽汁淤積、寄生蟲妄想癥、真性紅細胞增多癥、創傷、曬傷、唇皰療、痤瘡、昆蟲咬傷、放射線治療或化學治療所引起的皮膚炎或粘膜炎、腫瘤伴生綜合征、惡性腫瘤、原發性皮膚癌及轉移性皮膚癌。3.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該苯基丁酸衍生物選自苯基丁酸、苯基丙酸、苯基乙酸、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、苯乙酸鹽、苯乙酰谷氨酰胺、苯氧丁酸、苯氧丙酸、苯氧乙酸、苯氧丁酸鹽、苯氧丙酸鹽、苯氧乙酸鹽、溴苯基丁酸、溴苯基丙酸、溴苯基乙酸、溴苯基丁酸鹽、溴笨基丙酸鹽、溴苯基乙酸鹽、氯苯基丁酸、氯苯基丙酸、氯苯基乙酸、氯苯基丁酸鹽、氯苯基丙酸鹽、氯苯基乙酸鹽、氟苯基丁酸、氟苯基丙酸、氟苯基乙酸、氟苯基丁酸鹽、氟苯基丙酸鹽、氟苯基乙酸鹽、碘苯基丁酸、碘苯基丙酸、碘苯基乙酸、碘苯基丁酸鹽、碘苯基丙酸鹽、碘苯基乙酸鹽、羥苯基丁酸、羥苯基丙酸、羥苯基乙酸、羥苯基丁酸鹽、羥苯基丙酸鹽、羥苯基乙酸鹽、曱基苯基丁酸、曱基苯基丙酸、曱基苯基乙酸、曱基苯基丁酸鹽、曱基苯基丙酸鹽、曱基苯基乙酸鹽、乙基苯基丁酸、乙基苯基丙酸、乙基苯基乙酸、乙基苯基丁酸鹽、乙基苯基丙酸鹽、乙基苯基乙酸鹽、萘基丁酸、萘基丙酸、萘基乙酸、萘基丁酸鹽、萘基丙酸鹽、萘基乙酸鹽及三丁酸甘油酯。4.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該短鏈脂肪酸衍生物選自丁酸、丁酸鹽、2，2-二曱基丁酸、a-曱基氫化肉桂酸、3,5-二曱氧基-4-氬化肉桂酸、肉桂酸、丁酰基氧肝酸鹽、丙酸鹽、溴丙酸鹽、E-3-3吡啶基-2-丙烯酸、乙酰丙酸、Kemp三元酸、異戊酸鹽、戊酸鹽、丁亞酰胺(butrymide)、異丁酰胺、丙戊酸及丙戊酸鹽。5.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該苯基丁酸衍生物占該藥劑全部重量的0.00001-100.00%。6.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該短鏈脂肪酸衍生物占該藥劑全部重量的0.00001-100.00%。7.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該藥劑為乳劑、膏劑、凝膠、涂劑、糊狀物、油劑、軟化劑、脂肪體劑型、納米顆粒、化妝水、漱口劑、洗發水、乳液、噴劑、塞劑、膠嚢、錠劑、粉末、顆粒、溶液、懸浮液、貼片或封閉型敷貼。8.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，還包括一種滲透促進劑，或一種pH值調節劑以使該藥劑的pH維持在約3.0至13.0。9.如權利要求1所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該藥學組合物與一種第二藥劑合并使用，該第二藥劑選自抗組胺劑、抗膽堿能藥、非甾體抗炎藥、類固醇、抗氧化劑、維生素、白三烯修飾劑、白介素拮抗劑、肥大細胞抑制劑、抗IgE抗體、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑、抗生素、神經鈣蛋白抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、胃泌素釋放肽受體、加巴噴丁及納洛酮或其組合。10.如權利要求9所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該藥學組合物與該第二藥劑為全身性或局部性給予。11.如權利要求9所述的抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，其中該藥學組合物與該第二藥劑為同時或分別給予。全文摘要本發明是提供一種抑制及/或減緩皮膚、粘膜或全身性疾病或病變所伴隨的搔癢癥的藥學組合物，包括有效量的苯基丁酸或短鏈脂肪酸衍生物、鹽類或溶劑合物，以及藥學上可接受的載體。文檔編號A61K31/44GK101380317SQ200710149069公開日2009年3月11日申請日期2007年9月7日優先權日2007年9月7日發明者張葳葳,貝南謀,鐘邑林申請人:英屬開曼群島商安盛開發藥物股份有限公司