治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物及其制備方法

專利名稱：：治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥領域，具體涉及含有兩種藥物活性成分的治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物，其中一種藥物為阿昔莫司，另一種藥物為羅蘇伐他汀。
背景技術：
：隨著醫藥科學的不斷發展，人們認識到膽固醇、脂肪等含量過高是發生心血管疾病的基本病因，高血脂是發生冠心病及高血壓的主要危險因素。因此，人們開始把血脂調節藥的開發作為防治心血管疾病的重點。自20世紀80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評，其臨床療效之佳是其它各類調節血脂藥物所不能相比的。十多年來，幾個國際大規模冠心病防治試驗的完成，證實他汀類藥物可以降低冠心病的發病率和死亡率，從而打破了冠心病不可逆轉的傳統觀念，由"他汀"引發的一場血脂革命正在全球興起。目前，醫藥界對,脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿信心，調啤療法將成為21世紀預防心血管疾病的主要方法。羅蘇伐他汀鈣(RosuvastatinCalcium),化學名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽，是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，由日本Shionogi公司研發的他汀類血脂調節藥，2002年11月在荷蘭上市。與第一代藥物相比，它能夠更有效地降低LDL-膽固醇和甘油三酯，被譽為超級他汀。羅蘇伐他汀鈣的結構式如下'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>阿昔莫司(Acipimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三酯(TG)在肝臟中的合成，并通過抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和總膽固醇(TC)的濃度下降。本品還可抑制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白(HDL)的分解。該藥口服吸收迅速，藥后2小時內血藥濃度即達峰值，半衰期為2小時。該藥不與血漿蛋白結合，不被代謝，主要以原形經尿排出。在臨床上，阿昔莫司可有效治療高甘油三酯癥、高膽固醇血癥及高甘油三酯合并高膽固醇血癥，是一種安全、有效、耐受性好的調血脂藥。目前，該領域的研究趨勢是將兩種不同作用機制的調血脂藥制成復方制劑，從而使降脂作用更加全面，同時還可發揮協同作用，增強療效，減少毒副作用。美國專利US526030SA公開了HMG-COA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物，具體公開了規格為普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的組合物的制備，但沒有公開其有益效果及最佳配比的藥理實驗數據。中國專利申請CN1425374A公開了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為2550:1，優選的比例是25:1或37.5:1;中國專利申請200410047857.5報道了阿昔莫司和以游離酸計的羅蘇伐他汀鈣復方制劑，但沒有提到制備成滲透泵制劑。滲透泵技術從20世紀70年代問世以來，一直是控制給藥載體的典范，美國Alza公司于1970年首先開發了滲透泵片，將這類制劑定名為01103系統或01103，技術。自1983年以來已有十多個產品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、維拉帕米、鹽酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、鹽酸偽麻黃堿、硫酸沙丁胺醇、卡馬西平、溴糴那敏、依那普利、地爾硫卓、他克林等藥物的口服滲透泵制劑，多為一天用藥一次的產品。滲透泵片在體內釋藥的最大特點，除均勻恒定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，而且適用于制備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。
發明內容本發明的目的是通過一系列科學的處方設計，提供一種新的治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物，其優點是作用全面、毒副作用低和使用方便。本滲透泵制劑組合物含有特定比例的阿昔莫司和羅蘇伐他汀(包括其藥理上可接受的鹽，如鈣鹽)。阿昔莫司和羅蘇伐他汀重量比例(2060):l:;由于兩藥作用機制不同，組成組合物后降脂作用將更加全面，并且兩藥合用有協同作用，其降脂作用明顯優于相同劑量的單方；更重要的，通過動物實驗研究，我們發現應用本發明提供的滲透泵制備方法所制備的滲透泵控釋片，在預防和治療家兔的動脈粥樣硬化斑塊過程中，體現出意想不到地的藥效學作用。同時本組合物一日只需用藥一次，用藥方便，這將大大提高患者的順應性。由于復方制劑設計為一天給藥一次，阿昔莫司的半衰期較短，僅為2h，其最小有效血藥濃度為0.2ug/ml。普通的速釋制劑和骨架型緩釋制劑很難在給藥間隔內維持有效的血藥濃度，難以使復方藥物產生更好的協同作用，采用滲透泵控釋技術，使服藥后藥物在胃腸道平穩的從滲透泵中釋放出來，藥物從滲透泵的釋放速度成為藥物吸收的限速步驟，被腸道吸收后，維持穩定的血藥濃度，在一次給藥的絕大多數時間內，使阿昔莫司和羅蘇伐他汀產生良好的協同作用。由于羅蘇伐他汀的消除半衰期為19h，半衰期較長，羅蘇伐他汀如采用控釋釋藥容易在體內造成藥物的蓄積，所以采用雙速釋藥的設計方案。為實現此設計方案，本發明提供含有特定比例的阿昔莫司和羅蘇伐他汀的單室激光打孔或微孔滲透泵片和雙室激光打孔或微孔滲透泵片。具體為以下兩種釋藥方案(1)單室滲透泵片，包含由阿昔莫司和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑制成的片芯，外包一層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，該半透膜外還有羅蘇伐他汀與粘合劑組成的薄膜包衣；其中所述半透膜一側或兩側開有釋藥小孔，或通過包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。半透膜厚度控制在0.05mm0.20mm，包衣完畢后將包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光單面打一直徑為0.4mm1.0mm的釋藥小孔即得。羅蘇伐他汀與黏合劑組成的薄膜衣層包括他汀類藥物、黏合劑、潤滑劑、助溶劑。羅蘇伐他汀與黏合劑的重量比例1:0.11:10，優選為1:0.51:3。黏合劑可以是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮中的一種或兩種以上的混合物。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉或上述材料的混合物。助溶劑可以是十二烷基硫酸鈉、Tween-80或上述材料的混合物。(2)雙室滲透泵片，包含三層片芯，即阿昔莫司層、羅蘇伐他汀層和隔離層(附圖3、4)。為實現此方案，本發明中采用了雙室滲透泵雙控釋技術，利用滲透泵釋藥原理，采用的不同孔徑的釋藥孔對阿昔莫司和羅蘇伐他汀的釋藥速率進行調節，其中阿昔莫司面孔徑為0.4-1.0mm，優選0.5mm，羅蘇伐他汀面孔徑為0.5-1.5，優選0.8mm。可將羅蘇伐他汀的釋藥速率控制在8h釋藥90X左右，避免多劑量給藥造成藥物的蓄積。此外，在本發明中，當所述滲透泵制劑為片劑時，通過采用片芯的不對稱外形設計，阿昔莫司層表面曲率較大，羅蘇伐他汀層表面曲率較小，在包衣過程中由于不對稱形片芯在包衣鍋中的翻滾并不是完全隨機的，小曲率面不易翻滾而使大曲率面有更多幾率朝上，從而接受包衣，使其表面形成的衣膜更厚，從而在釋放過程中的衣膜的透水速率較慢，釋藥速率較慢(通常情況形滲透泵片的釋藥速率與半透膜透水的速率成正比)，與孔徑不同的釋藥孔配合，可以的得到更好的雙速控釋效果。此外，為了雙面分別打不同孔徑的孔，工業化大生產必須解決不同面的識別問題，常見的方法是采用不同的顏色來標記，但是會增加工序，并需要復雜的識別設備，造成成本上升，不利于工業化大生產。本發明采用不對稱表面可以很簡便地實現識別兩面以進行分別打孔。本發明的技術方案中，在壓制片芯過程時，采用三層壓片機壓片，只需采用不同曲率的沖頭，即可得到不同曲率的兩面，例如，下層為深凹型沖，為阿昔莫司部分，曲率較大，上層為淺凹型沖，為羅蘇伐他汀部分，曲率較小。這樣可以較容易地區分不同藥物的兩面，從而準確地打不同孔徑的孔。該方案生產成本低、工序簡單、無需昂貴設備，符合工業化大生產要求。本發明采用了單室激光打孔或微孔滲透泵技術和雙室激光打孔或微孔滲透泵技術，制得單室激光打孔或微孔滲透泵制劑和雙室激光打孔或微孔滲透泵制劑，極大的豐富了劑型的選擇空間。在半透膜材料上，可以選用包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類等高分子材料及上述材料的混合物，本發明人主要研究了醋酸纖維素和乙基纖維素兩種膜材。其中醋酸纖維素為國內外較常采用的滲透泵控釋膜材，但是國內沒有符合中國藥政法規的藥用輔料級商品，必須進口。而我們對乙基弁維素也進行了廣泛的研究，并得到了與醋酸纖維素相當的體外釋放曲線和體內藥時曲線。乙基纖維素性質較醋酸纖維素穩定，且國內已有藥用輔料級乙基纖維素，對于工業化大生產更具實用價值。另外，乙基纖維素溶于乙醇，在進行緩釋包衣過程中不必使用醋酸纖維素使用的丙酮-乙醇-水體系，因為丙酮為屬于限制使用溶劑，所以對于藥品生產工藝中使用的丙酮需嚴格控制殘留量，此外由于丙酮沸點低、易揮發，在包衣過程中容易發生爆炸，增加了使用時潛在的危險。因此本發明中采用的乙基纖維素制備滲透泵的方法，在工業化大生產中明顯優于醋酸纖維素，具有現實的應用價值。上述單室激光打孔或微孔滲透泵片和雙室激光打孔或微孔滲透泵片，具有下述兩種形式(1)由阿昔莫司和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑制成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和羅蘇伐他汀與粘合劑組成的薄膜衣；主要處方組成(按iooo片計)片芯組成阿昔莫司100300g滲透促進劑50300g填充劑3~10g潤滑劑310g羅蘇伐他汀包衣層羅蘇伐他汀4.530g黏合劑330g助溶劑310g潤滑劑3~10g其他輔料成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑_220g制成1000片(2)由含阿昔莫司層、含羅蘇伐他汀層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑，填充劑，潤滑劑，'片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物層表面^J曲率較大，羅蘇伐他汀藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；主要處方組成(按1000片計)阿昔莫司層100300g50200g3~10g310g20~100g阿昔莫司滲透促進劑填充劑潤滑劑羅蘇伐他汀層羅蘇伐他汀滲透促進劑其他輔料黏合劑4.530g20100g330g成膜材料1050g增塑劑220g致孔齊U_220g制成1000片對于上述激光打孔型滲透泵，其特征在于致孔劑為包衣膜重量的5%45%，優選為15%35%，半透膜為片芯重量的3%15%，優選為5%8%。對于上述微孔型滲透泵，其特征在于致孔劑為包衣膜重量的10%50%，優選為35%45%，半透膜為片芯重量的3%15%，優選為為5%8%。對上述滲透泵控釋片，其中所述的致孔劑，可以包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉等可溶性物質或上述材料的混合物，其中優選聚乙二醇(分子量20006000)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、微粉化的乳糖/蔗糖等、氯化鈉的一種或兩種以上組成的混合物，進一步優選為聚乙二醇或羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。上述滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料，可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為醋酸纖維素和乙基纖維素，進一步優選乙基纖維素。上述滲透泵控釋片，其中所述的滲透促進劑，可以為低分子糖類如蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖和無機鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之中的一種或多種。優選為果糖，乳糖、氯化鈉和甘露醇。上述滲透泵控釋片，其中所述的半透膜中包含增塑劑。其中，所述的增塑劑，可以為甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇或上述材料的混合物，優選為癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含填充劑，包括乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含助滲劑。其中，所述的助滲劑可以為微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酷、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤滑劑。其中，所述的潤滑劑，可以為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為硬脂酸鎂。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含黏合劑，包括聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤濕劑，包括水、乙醇或上述材料的混合溶液。上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含黏合劑，可以為羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮中的一種或兩種以上的混合物。上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含助溶劑，可以為聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油中一種或兩種以上的混合物。上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含增塑劑，可以為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇中得一種或兩種以上的混合物。上述滲透促進劑、填充劑、助溶劑、成膜材料、增塑劑以及潤滑劑等輔料，可以根據藥物性質、劑型設計要求、釋放效果以及具體應用，進行確定。對于本領域技術人員來說，可以通過常規試驗確定其適宜用量。作為本發明一個實施方案，對于所述的滲透泵控釋片，如果需要，還可以在最外層包裹隔離緣膜衣層，所述的隔離薄膜衣層可以選用藥學上常M的薄膜包衣材料，例如歐巴代II,通過常規的薄膜包衣技術進行包衣。附圖1單室激光打孔滲透泵制劑的結構示意圖。附圖2-單室微孔型滲透泵制劑結構示意圖。附圖3雙室激光打孔滲透泵制劑的結構示意圖。附圖4雙室微孔型滲透泵制劑的結構示意圖。附圖5實例1阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖6實例1羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖7實例2阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖8實例2羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖9實例3阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖10實例3羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖11實例4阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖12實例4羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖13實例5阿昔莫司/羅蘇伐他汀體外累積釋放度曲線。附圖14實例6阿昔莫司/羅蘇伐他汀體外累積釋放度曲線。附圖15羅蘇伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片在begle犬中的血藥濃度一時間曲線(n二6)。具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本
發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本
發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護范圍的限定。以下實施例16為滲透泵劑型的最佳制備方法，實施例7為藥效學試驗。本發明的釋放度測定方法參見中國藥典2005年版二部附錄XD第一法，以水為釋放介質。實施例1片芯組成-阿昔莫司250gNaCl100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40003.5g鄰苯二甲酸二乙酯2g速釋藥物層組成羅蘇伐他汀4.5gHPMC6cp2.5g滑石粉0.4g隔離薄膜衣層歐巴代n通過如下制備方法制成iooo片(i)片芯制備取氯化鈉粉碎，過ioo目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70。"乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機對制得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.4mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重1.5%即得。采用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖5。羅蘇伐他汀溶出曲線見圖6。將上述工藝操作中的醋酸纖維素換成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得產品釋放及溶出效果相當。實施例2片芯組成阿昔莫司250g果糖50g乳糖50gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40001.5g癸二酸二丁酯2g速釋藥物層組成羅蘇伐他汀8gHPMC6cp5g十二垸基硫酸鈉2g鈦白粉lg滑石粉0.5g'通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8%PVPk30的70%乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機對制得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.6mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計算包衣增重，平均增重2%即得。采用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖7。羅蘇伐也汀溶出曲線見圖8。'將上述工藝操作中的醋酸纖維素換成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得產品釋放及溶出效果相當。實施例3片芯組成-阿昔莫司250gNaCl100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇4000lg速釋藥物層組成羅蘇伐他汀12.5gHPMC6cp7g滑石粉lg隔離薄膜衣層歐巴代II通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤濕齊!j，制軟材，過20目篩制粒，5'C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，力Q80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機對制得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計算ia衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖9。羅蘇伐他汀溶出曲線見圖10。實施例4片芯組成阿昔莫司250g乳糖50g蔗糖100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40002.5g速釋藥物層組成羅蘇伐他汀10gHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層愛勒易普通胃溶型薄膜衣通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目篩制粒，5'C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將微孔滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖11。羅蘇伐他汀溶出曲線見圖12。采用實施例4的方法制備的羅蘇伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片進行了begle犬的單次給藥的對比試驗，結果如圖15所示，阿昔莫司滲透泵片部分顯示了良好的控釋制劑特征，血藥濃度在24h內保持平穩，并始終高于有效血藥濃度(0.2/xg/ml)，而相同劑量的速釋制劑在12h時血藥濃度就接近于0。實施例5雙層片芯組成-阿昔莫司部分阿昔莫司250g果糖100gPVPk305g硬脂酸鎂5g羅蘇伐他汀部分羅蘇伐他汀6gPEG400014g甘露醇50gPVPk302g硬脂酸鎂lg中間層部分-聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成乙基纖維素12g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代n如附圖2所示，通過如下制備方法制成iooo片(i)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的羅蘇伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45。C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無水乙醇制軟材，20目篩制粒，5(TC烘干2h，三層壓片機壓片，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為羅蘇伐他汀部分。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。應用激光打孔機將進行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.8mm，羅蘇伐他汀面孔徑為0.9mm。以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司以水為釋放介質，轉速100轉/分；羅蘇伐他汀的釋放介質為r"十二垸基硫酸鈉溶液，轉速為100轉/分。累積釋放曲線見附圖13。實施例6雙層片芯組成阿昔莫司部分阿昔莫司250g果糖100gPVPk305g硬脂酸鎂5g羅蘇伐他汀部分羅蘇伐他汀llgPEG400020g甘露醇60gPVPk302g硬脂酸鎂'lg中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代n如圖3所示，通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的羅蘇伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45'C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無水乙醇制軟材，20目篩制粒，5(TC烘干2h，三層壓片機壓片，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為羅蘇伐他汀部分。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，力卩20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重6%，包衣完成后，放置于40°C的環境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將制備的微孔型滲透泵包隔離衣層，采用歐巴代II型薄膜包衣粉，進風溫度為45。C，片床溫度為30。C，平均增重2%即得。采用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司釋放的釋放介質為水，轉速為100轉/分；羅蘇伐他汀的釋放介質為1%十二垸基硫酸鈉溶液，轉速為100轉/分。累積釋放曲線見附圖14;實施例7阿昔莫司羅蘇伐他汀復方滲透泵制劑對家兔動脈粥樣硬化斑塊的影響1動物模型的建立與分組選青壯年新西蘭家兔40只，隨機平均分成5組。模型對照組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天后，另外服用空白片劑；普通制齊ij組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天后，另外服用阿昔莫司羅蘇伐他汀復方普通片劑(含阿昔莫司250g，羅蘇伐他汀10g);滲透泵制劑組按比例分為低比例組、中比例組、高比例組，每組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天后，另外分別服用實施例l、實施例4、實施例6中所制備的滲透泵控釋片。本實驗采用口服給藥法給藥，給藥均在動物進食后進行，可直接將藥片塞入家兔舌根處讓其吞下，連續給藥70天，藥用劑量l片/天。動物單籠詞養，飲水不限，自由飲食，每日每只進食150g左右。2藥效學結果觀察與數據處理實臉結束后，采用放血法處死全部動物，剪下主動脈從心臟根部向上至左頸及無名動脈lcm，剝去動脈外膜的結締組織，從膜側縱行剖開，并用數碼相機進行拍照，肉眼觀察動脈粥樣硬化斑塊的形態。用德國Leica圖像分析儀處理粥樣硬化斑塊的動脈圖像，分析斑塊面積大小。參照動脈粥樣硬化斑塊形成的分級標準，比較各組家兔的動脈粥樣硬化斑塊的大小、面積，分析結果如圖l所示。動脈粥樣硬化分級標準如下O級內膜表面光滑，無奶油變化，即無斑塊；0.5級內膜有廣泛乳白色奶油變化，但無突出于表面的斑塊；1級有肯定的奶油斑塊，面積小于3mm;2級斑塊面積大于3mm;3級:有較多大小不同的斑塊融合成片，大斑塊的面積大于3mm;4級:動脈內膜幾乎全部被斑塊所掩蓋。圖1各組家兔動脈粥樣硬化的分級<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>tt與模型對照組比較，p〈0.01;S與普通制劑組比較，p〈0.05;*與模型對照組比較，p<0.05，與普通制劑組比較無顯著性差別；滲透泵高、中、低比例組之間無顯著性差別。權利要求1.一種含有阿昔莫司和羅蘇伐他汀的藥物組合物，其特征在于它是滲透泵控釋制劑。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的滲透泵控釋制劑采用雙速釋藥的設計方案。3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的雙速釋藥方案包括以下兩種(1)單室滲透，包含由阿昔莫司和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑制成的片芯，外包一層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，該半透膜外還有羅蘇伐他汀與粘合劑組成的薄膜包衣；其中所述的半透膜一側或兩側開有釋藥小孔，或通過包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。(2)雙室滲透，包含由含阿昔莫司藥物層、含羅蘇伐他汀層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑、填充劑、潤滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物層表面曲率較大，羅蘇伐他汀藥物層表面曲率較小；片芯外包一層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣；其中所述的半滲透性質的薄膜包衣的一側或兩側開有釋藥小孔，或通過包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。4.如權利要求l、2或3任一所述的藥物組合物，其特征在于阿昔莫司和羅蘇伐他汀的重量比例為20:160:1。5.如權利要求1、2或3任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的羅蘇伐他汀包括其藥理上可接受的鹽。6.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的滲透促進劑選自低分子糖類包括蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖和無機鹽類，包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種。7.如權利要求3所述的滲透泵制劑，其特征在于所述的填充劑可以是乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。8.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物。9.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于片芯的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二垸基硫酸鎂、滑石粉或上述材料的混合物。10.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類或上述材料的混合物。11.如權利要求io所述的藥物組合物，其特征在于所述的成膜材料為乙基纖維素。12.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的增塑劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類或上述材料的混合物。13.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的致孔劑包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉類可溶性物質或上述材料的混合物。14.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于羅蘇伐他汀薄膜衣層包括羅蘇伐他汀、黏合劑、潤滑劑、助溶劑。15.如權利要求14所述的藥物組合物，其特征在于羅蘇伐他汀與黏合劑的重量比例為1:0.11:10。16.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于最外層還有隔離薄膜衣層歐巴代n。17.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于半透膜厚度控制在0.05mm0.20mm，包衣完畢后將包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光單面打一直徑為0.4mml.Omm的釋藥小孔即得。18.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的雙室滲透釋藥方案中阿昔莫司面孔徑為0.41.Omm，羅蘇伐他汀面孔徑為0.51.5mm。19.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于對于微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，半透膜為片芯重量的3%15%。20.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于對于激光打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5%45%，半透膜為片芯重量的3%15%。全文摘要本發明涉及一種含有阿昔莫司和羅蘇伐他汀及其它藥用輔料的滲透泵制劑，其中阿昔莫司為控釋部分，羅蘇伐他汀為速釋部分；或者阿昔莫司和羅蘇伐他汀均為控釋部分。另外，本發明還公開了該組合物的滲透泵片的制備方法，應用該方法制備的滲透泵片可以使阿昔莫司和羅蘇伐他汀發揮更好的協同作用。文檔編號A61P3/06GK101385731SQ20071014638公開日2009年3月18日申請日期2007年9月10日優先權日2007年9月10日發明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司