阿西美辛緩釋制劑及制備方法

專利名稱：：阿西美辛緩釋制劑及制備方法阿西美辛緩釋制劑及制備方法財領域本發明涉及一種緩釋藥品制劑及其制備方法，特另lJ涉及一種Pn頂美辛緩釋第躋!j，屬醫藥
技術領域：
。背景絲阿西美辛(Acemetacin)，化學名稱為1-(4-氯苯甲,)-5_甲^*~2-甲基-lH-吲1^3-乙羧酸甲基酯，為非甾^m炎藥，可ffi31抑制前列素的合,生抗炎、鎮痛、解熱作用。阿西美辛主要用于治療1、^M性關節炎、骨關節炎、3體性脊椎炎；2、肩周炎、滑囊炎、鞘炎；3、腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷；4、急性痛風；5、痛經、牙痛和術后疼痛。口服阿西美辛后，血液中主要以吲哚美辛和微量阿西美辛存在。Per西美辛吸收半衰期0.86h，消除半衰期2.92h，達峰時間2.7恥，達峰濃度為1.49ug/ml。經尿排泄的代謝物達99%以上，排泄的主^f戈謝物是n引哚美辛、去對氯苯甲酰基阿西美辛及去對氯苯甲酰基吲哚美辛。由于阿西美辛血漿半衰期較短，幾小時后活性化，被排泄或代謝掉，血藥濃度也隨之下降至不足以起治療作用的水平，因此需要增加藥物的用量，即增力晦日服藥的次數，但歐增加了患者發生惡心、嘔吐、麟、腹瀉、會欲不振、便潛血(個別病例可能導致貧血)、消雌潰瘍(有時伴有出血和穿孔)、誠、頭暈、嗜睡/疲勞、耳鳴等不良癥狀的幾率，給患者帶來了不便。因此，臨床應用中，迫切需要一種倉辦長時間控制藥物穩定釋放、延長藥物療效、減少不良反應，而基本上不會出現藥物釋放不完封im的HM美辛口服劑型。
發明內容本發明用于克服現有技7ltt缺陷、皿一種f辦長時間控制藥物穩定釋放、延長藥物療效、M^、不良反應，而且基本上不會出現藥物釋放不完全i嫁的阿西美辛口服緩釋劑艦制備方法。本發明f^問題是由以下技術方，決的一種&頂美辛緩糊i厠，它由P硒美辛藥芯和被藥芯的賺層構成，所鵬釋層由黃原膠—殼聚糖混^tl鄉賊，其中，黃原膠含量占黃原膠一殼聚糖總重量的百分比為20%~80%。戰P頓美辛緩糊,，所述P曬美辛藥芯采用微晶纖維素和經丙基甲基纖維素的混糊為載體、承載藥用活性成分I5曬美辛，其中，卩曬美辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素的錢比為1:1.5:0.1。，P頓美辛緩釋制劑，所^^層的層數為130層，包裹率為藥芯重量的4150%。，p曬美辛緩g躋ij，所^#層的層數為415層，^率為藥芯重量的1090%。戰[5硒美辛緩糊擠ij，戶腿P硒美辛藥芯為顆粒、球狀或微型片狀。一種P曬美辛緩糊擠啲第恪方法，它采用以下步鵬恪a、將配方量U5HS美辛、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素混合，用水調勻制備藥芯；b、將黃原膠一魏糖混^tl用95X乙醇S^液，濃度為50mg/ml，用包衣裝置噴霧包衣在藥芯上，真空千燥，可得一M^層的顆粒；，恪多，釋層，貝IJS^得包衣層上再用不同含量的黃原膠一殼聚糖混^液再次進行噴霧包衣，Jd^i程反魏行，直至得到所需層數控釋層的,美辛緩,劑。本發明制劑針對現有阿西美辛血漿半衰期短、藥物活性化^tl在人體內排泄或代謝快、維持治療作用時間短的問,行了改進，在U曬美辛藥芯外包裹由黃原膠一殼聚糖混^t^M的控釋層，可以控制藥物的釋放，船卜M:增加層數或^a率可以得到不同釋放特性的劑型。，本發明方法制備的制劑無論藥芯的粒徑大小、職如何，均可以達至陏效控制藥物釋放的目的。微表^^，本發明與常規劑型相比會嫩很好的控制藥物的釋放，以每日一次的給藥方式即能在24小時內保持治療量的血藥濃度。月眺本發明制齊何得到較平坦的血藥濃度一時間曲線，并且與每日多次給藥相比能更好雌制治療量的血藥濃度范圍。它克服了現有技術的不足，鄉了一種倉辦長時間控制藥物穩定釋放、延長藥物療效、減少不良反應，基本上消除了藥物釋放不完全的m^0具體實施方式本發明制劑由阿西美辛郝和頓藥芯的控釋層構成，其中賺層由黃原羞一殼聚糖混激組成。本發^^可以艦增加賺層的儲率(爐率控釋層相對于藥芯的％重量)或維持控釋層每層的爐率不變，增加賺層的層數調節藥物的釋^i1^,以達至杯同的釋放特性。因此無論藥芯的粒徑大小、微如何，f頓本發明臓的黃原膠—殼聚糖混她爐藥鵬可以達到有效控制藥物釋放的目的。本發明M31考察阿西美辛的理化'M、黃原膠和殼聚糖的理化特性等，確定了控釋層的層數、爐率，以獲得所需的藥糖放參數。控釋層的層數為130層，爐率為4~150%重量，tt^層數415層，^a率為109(^重量。其中當,層為2層以上時，以多層,層中黃原膠的含量為參照物，該多層控釋層由緊貼藥芯層至遠離藥芯層，^M膠的含量可以遞減，可以遞增，可以先減后增、先增后減，也可以呈il^M律性分布。本發明中的&頂美辛緩糊躋阿以與其他活性成分、藥用劑一繊一步制成口服劑型。所述其他活性成湘擠抱括阿西美辛的其他制劑如速糊躋u、藥ah與阿西美辛有協同治療作用的其他活M分的制劑。^MH用,劑如崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等常規藥用輔料。15硒美頓釋部分由藥用活性成分阿西美辛和常規藥用輔料，如崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等鄉賊，藥用輔料的用量根據主藥卩曬美辛的用量確定，配制方法可采用濕法制粒、干法制粒、層壓制織賴制粒等方法。皿口服劑型可以jil^l劑、片劑等藥學領域常規口服劑型。根據《中國藥典2005版》二部Pf碌XC溶出度測定法第二法對本發明串擠U與常規制劑的體外溶出度進行了考察對比。溶出，是在37'C下、以制劑在900ml0.05M、PH值為6.8的磷酸緩沖液中進行，f頓高效液相色譜鄉行檢測。〗頓光學辨佳溶解體系、用波長范圍在283nm到289nm范圍的二階導繊正艦釋鵬率進行原位觀懂，溶出度參辦卩下(下面駄的百分數是重量百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>可見本發明帝躋脂嫩很好的控制藥物的釋放。本發明所述制劑，以每日一次給藥方式即能在24小時內條治療量的血藥濃度，獲得較平坦的血藥濃度一時間曲線，并且與每日多次給藥相比能更好鵬制治療量的血藥濃度范圍。換言之，本發明鵬了一種斷氐因每日多瀏,常規的P頓美辛劑型而導致的血藥濃度出現峰谷的^法。測錄明，本發明制劑在約58小時內阿西美辛的血漿濃度升高，然后在24小時期間的殘維開^1111乎線性下降，但在齡24小時之間至少鵬了藥物臨界治療濃度。與雌反，常規阿西美辛制劑在23小時內即出J她漿峰值。因財發明3^盯現有駄的不足，鄉了一種倉辦長時間控制藥物穩定釋放、延長藥物療效、M^、不良反應，而基本上不會出現藥物釋放不完全J腺的I5硒美辛口服齊趣。以下給出幾個具體的實施例實施例1—6制備1000^/片阿西美辛緩釋劑型藥芯艦實施例l23456阿曲美辛70g80g90g100g110g120g微晶纖維素105g120g135g150g165180g羥丙基甲基雜素7g8g9g10gUg12g■130%的黃原膠、70%的殼聚糖；■240%的黃原膠、60%的殼聚糖；組成350%的黃原膠、50%的殼聚糖；■460%的黃原膠、40%的殼聚糖；組成570%的黃原膠、30%的殼聚糖；組成680%的黃原膠、20%的殼聚糖。±^$#層在噴霧包衣時用95%乙醇配制;液。制備施本發明實施例中任一藥芯組成均可以選擇，多層不同配比的,層，只要滿足相鄰兩層含有彼雌量不同的黃原膠—殼聚糖即可。A、制備不同皿的藥芯取任一配方量柳曬美辛、微晶飛隹素、羥丙基曱基纖維素用適量水調勻，所得團鵬擠壓、團^^藥芯。制粒也可細高速剪切式制粒機，然后在千燥器中進行千燥，整粒；魅在干燥、整粒后，加入潤滑劑，如劂旨,，用壓片tnjE成微型小片。B、^§#層根據藥芯的S4，確定多層控釋層的總^率，再根據欲要^的層數確定每層的^率，用流化包M置,在流化狀態下將本發明皿的任一黃原膠一殼聚糖,的,層進行噴霧包衣在球狀藥芯、顆粒鵬芯或鵬片狀藥芯上，在所得包衣層預含量與雜包衣層不同黃原膠—殼聚糖艦的賺層再7爐行包衣，反SS行該步驟可至iJ所需的多M^層。以實施例1為例進行說明取卩硒美辛70g、微晶辯隹素105g、羥丙基甲基纖維素7g，用適量水調勻，所得M團艦擠壓、團微狀藥芯；藥芯錢為182g在本發明B^釋層l30層、錢率為4150%范圍內，為達到釋放效果可以進纟m擇搭配如下總爐率包親數每層頓率4%22%腦42.5%40%410%50%150%60%106%75%155%90%165.6%120%304%150%1015%將實施例1中的Hffl美辛藥芯進行控釋層爐，如包裹斜牛為總包裹率為60%，包裹10層，則平均每層^率為6%:如第一層用30%的黃原膠、70%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠3,276g、殼聚糖7.644g)進行流化包衣；在第一層包衣的基礎上第二層用50%的黃原膠、50%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠5.46g、殼聚糖5.46g)進薩七包衣；在第二層包衣的基礎上第三層用60%的黃原膠、40%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠6.5528、殼聚糖4,368g)謝彌化包衣；^HM包衣的基礎上第四層用50X的黃原膠、50%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠5,46g、殼聚糖5.46g)進療流化包衣；在第四層包衣的勘出上第五層用45%的黃原膠、55%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠4.9148、殼聚糖6,006g)謝彌化包衣；在第￡^包衣的基礎上第六層用40%的黃原膠、60%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠4.3688、殼聚糖6,552g)謝彌化包衣；在第六層包衣的勘出上第^用80%的黃原膠、20%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠8,736g、殼聚糖2.184g)進斤流化包衣；在第六層包衣的基礎上第^用70%的黃原膠、30%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠7.644g、殼聚糖3,276g)謝f流化包衣；在第^包衣的基礎i^八層用40%的黃原膠、60%的^糖乙@|^液(黃原膠4.368g、殼聚糖6,552g)謝彌化包衣；在第乂^包衣的M1上第AM用65X的黃原膠、35%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠7.098g、殼聚糖3,822g)進斤流化包衣；錢AM包衣的基礎上第十層用45%的黃原膠、55%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠4,914g、殼聚糖6.006g)進德化包衣；將該^^釋層的藥芯與硬脂,混^A^囊，或與硬脂酸鎂、微二氧化5i^體混合壓片。實施例7:制備含有本發明PSI西美辛緩釋制劑與阿西美辛速釋制劑的雙重釋藥系統的阿西美辛緩釋劑型,美辛速釋釋藥制劑處方阿西美辛30g蔗^H0g微粉自0.75g50%乙醇適量阿西美辛速釋釋藥制劑制備方法稱取PP頂美辛、蔗麟、微粉繊混合均勻，加入50%乙醇適齲鵬，60土5。C千燥，取20—40目之間顆粒備用；阿西美辛雙重釋藥系統制劑的制備稱取f5曬美辯糊擠ij與本發明緩釋制劑，加入娜旨,，混合均勻，^A^囊艦片。以下鵬一個對比實例阿西美辛血藥濃度(yg/ml)隨時間的變化常規制劑與本發明緩釋制劑的對比下表為初始血藥濃度為0的男性患者的阿西美辛的血藥濃度與時間的比值，一組AI艮用90mg的常規第躋ij，另一組人服用90mg的本發明制劑初始血藥濃度為0的阿西美辛的血藥濃度時間(小時)1X90mg常規制劑1X90mg本發明制劑00010.870.231.51.120.4731.370.8241.310.9461.291.4981.171.46101.081.41120.921.33140.861.28160.811.21200.721.18240.651.07280.540.91360.430.87480.210.63結果表明，本發哪硒美辛緩離ij劑給藥后6小時達到阿西美辛血藥濃度峰值。耐師常規制劑的患都勺3小時ftiillj了血藥濃度峰值。本發明阿西美辛緩麟擠ij在間隔24小時給藥后，不會出現常規制劑在間隔給藥期間出現的血藥濃度峰谷5，。對于本發明所述的阿西美辛緩釋制劑，由于控釋層的構成不同，可以表現出不同的釋放特性即釋放參數，因此，可以根據釋放特隨釋放參數、齊懂的不同，制定相應的服用方法，如每周服用1次，每次270mg、每24小時服用1次，每次180mg、每12小時服用1次，每次90mg，等等。顯然，本發明的，實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而并非M本發明實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變^動，這里無頗所有的實施方式予以窮舉。而這些屬于本發明的基本制備原貝U所弓K申出的變^^動仍處于本發明的保護范圍之中。權利要求1.一種阿西美辛緩釋制劑，其特征在于它由阿西美辛藥芯和包裹藥芯的控釋層構成，所述控釋層由黃原膠-殼聚糖混合物組成，其中，黃原膠含量占黃原膠-殼聚糖總重量的百分比為20％～80％。2.根據權利要求l皿的Pn頂美辛緩麟躋U，，征在于戶皿P曬美辛藥芯是以微晶辨隹素和羥丙基甲基纖維素的混^t;為載體承載藥用活性成分阿西美辛，其中，阿西美辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素的比例以SM計為1:1.5:0.1。3.根據權利要求2所述的阿西美辛緩釋制劑，，征在于所述多層控釋層的層數為130層，頓率為藥芯重量的4~150%。4.根據權利要求3所述的阿西美辛緩釋制劑，，征在于戶艦多層控釋層的層數為415層，爐率為藥芯錢的1090%。5.根據權利要求l、2、3或4臓卩曬美辛緩麟側，其特征在于所述阿西美辛藥芯為顆粒、球狀、微型片狀。6.—種如權利要求l、2、3、4或5所述阿西美辛緩釋制劑的制備方法，，征在于,它采用如下步驟a、將0f^配方量P⑩美辛、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素混合，用水調勻制備藥芯；b、將黃原膠一殼聚糖混彌用95%乙醇配制鵬液，用包衣裝置噴霧包衣;j^f制備的藥芯上，真空千燥后，可得具有一^#層的^*立；若制備多層辦層，貝!J^M尋包媳上再用不同含量的黃原膠一殼聚糖混^ti溶^a行噴霧包衣，Jd^a程反aa行，直至得到所需層數,層的阿西美辛緩糊劑。全文摘要一種阿西美辛緩釋制劑及制備方法，屬醫藥
技術領域：
，用于解決阿西美辛血漿半衰期短、維持治療作用時間短的問題。它由阿西美辛藥芯和包裹藥芯的控釋層構成，所述控釋層由黃原膠-殼聚糖混合物組成，其中，黃原膠含量占黃原膠-殼聚糖總重量的百分比為20％～80％。本發明在阿西美辛藥芯外包裹多層控釋層，通過增加控釋層的層數或包裹率使藥物釋放速度減緩。試驗表明，該制劑與常規劑型相比能夠很好的控制藥物的釋放，以每日一次的給藥方式即能在24小時內保持治療量的血藥濃度。它克服了現有技術的不足，提供了一種能夠長時間控制藥物穩定釋放、延長藥物療效、減少不良反應，基本上不出現藥物釋放不完全現象的口服劑型。文檔編號A61K9/14GK101125129SQ200710139318公開日2008年2月20日申請日期2007年8月31日優先權日2007年8月31日發明者育張,李國聰,郭衛芹申請人:石家莊歐意藥業有限公司