專利名稱：：辛伐他汀和阿司匹林的穩定劑型的制作方法
技術領域：
：本發明的
技術領域：
涉及穩定的辛伐他汀和阿司匹林制劑及其制備方法。
背景技術：
：在US4,444,784中所公開的辛伐他汀是丁酸2,2-二甲基-1，2,3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1-萘酯[1S-[la，3a，7a，8a(2S*，4S*)，8a(5]]。它通過抑制酶HMG-CoA還原酶來顯示其藥理活性，并由此可用來治療高膽固醇血癥。阿司匹林或乙酰水楊酸是熟知的非甾族消炎藥，并因其止痛、退熱和消炎活性廣泛地使用了100年以上。而且，其防止血小板凝聚的潛能使之成為有用的抗血栓藥。辛伐他汀和阿司匹林的藥理活性互補，并因此可以混合在一起，用于緩解動脈硬化癥的發生，并有助于預防其并發癥，如心肌梗死。但是，將辛伐他汀和阿司匹林組合要求特別小心，以確保藥物的相互作用(包括物理和化學的不相容性)和副作用最小，同時能獲得最大的功效。PCT申請W09947123(Bristol-MyersSquibb)公幵了使劑型中的他汀類(stains)和阿司匹林之間相互作用最小的各種制劑。所述劑型包括雙層片劑，其中，將兩種藥物置于不同層中；一種經包衣的片劑，其中，一種藥物在芯體中，其它的在包衣層中。而且，也公開了包含組合藥物的膠囊劑型，其中，一種或兩種藥物呈包腸衣顆粒的形式；或者被壓制成片劑。雖然已知一些阿司匹林和辛伐他汀組合制劑的方案，但研究替換的制劑會方便配藥的藥劑師。
發明內容一方面提供一種穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊，它包括(a)至少一種腸包衣片劑包含阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑的腸包衣片劑；和(b)包含辛伐他汀和一種或多種藥學上惰性的賦形劑的摻混物、顆粒或片劑；其中，在4(TC和75%相對濕度下儲存3個月之后，測出阿司匹林和辛伐他汀至少為起始值的96%。另一方面提供一種穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊，它包括(a)至少一種腸包衣片劑，所述的片劑包含阿司匹林、淀粉、硬脂酸、甲基丙烯酸共聚物以及一種或多種藥學上惰性的其它賦形劑；和(b)包含辛伐他汀、抗氧化劑、預膠化的淀粉以及一種或多種藥學上惰性的其它賦形劑的顆粒；其中，在40'C和75%相對濕度下儲存3個月之后，測出阿司匹林和辛伐他汀至少為起始值的96%。另一方面提供一種制備穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊的方法，所述方法包括(a)通過包括以下步驟的方法制備腸包衣的阿司匹林片劑(i)將阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑摻混，形成均勻的摻混物，(ii)任選地將所述摻混物造粒，(iii)壓制成芯片，(iv)將一層或多層腸溶性包衣施加到所述芯片上，形成腸包衣片劑；(b)將辛伐他汀和一種或多種藥學上惰性的賦形劑摻混，形成均勻的摻混物；和(c)將步驟(a)中的至少一個腸包衣片劑和步驟(b)的摻混物填充到合適大小的硬明膠膠囊殼中。另一方面提供一種制備穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊的方法，所述方法包括(a)通過包括以下步驟的方法制備包腸衣的阿司匹林片劑(i)將阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑摻混，形成均勻的摻混物，(ii)任選地將所述摻混物造粒，(iii)壓制成芯片，(iv)將一層或多層腸溶性涂層施加到所述芯體片劑上，形成腸包衣片劑；(b)通過包括以下步驟的方法制備辛伐他汀顆粒或片劑(i)將辛伐他汀和一種或多種顆粒內藥學上惰性的賦形劑摻混，形成均勻的摻混物，(ii)將摻混物造粒，形成顆粒，(iii)將所述顆粒與一種或多種顆粒外藥學上惰性的賦形劑摻混，(iv)任選地壓制成片劑；(C)將步驟(a)中的至少一個腸包衣片劑和步驟(b)的顆粒或者至少一個片劑填充到合適大小的硬明膠膠囊殼中。上述各方面中摻混物的造粒可以使用常規干法或濕法造粒技術來進行。在另一方面中，提供了給需要的哺乳動物提供辛伐他汀和阿司匹林的方法，該方法給所述哺乳動物服用穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊，所述膠囊包括(a)至少一種腸包衣片劑，它包含阿司匹林和藥學上惰性的賦形劑；和(b)包含辛伐他汀和藥學上惰性的賦形劑的摻混物、顆粒或片劑。本發明的膠囊劑型通過將阿司匹林和辛伐他汀配制成分開的組合物，然后混入膠囊中消除了辛伐他汀和阿司匹林之間發生相互反應的可能。所制得的膠囊具有可接受的穩定性，并在40'C和75%相對濕度下儲存3個月之后測得阿司匹林和辛伐他汀至少為起始值的96%，尤其是至少98%。與在片劑中的單獨腸包衣的阿司匹林顆粒(在壓制過程中腸衣可能被破壞)相反，所述包含阿司匹林的芯片的腸包衣確保腸包衣層保持完整、未損壞。而且，腸包衣提供了針對由于阿司匹林在胃中釋放而導致的胃部刺激的安全保護。具體實施例方式在本文中，術語"辛伐他汀"和"阿司匹林"包括游離形式以及其藥學上可接受的鹽，對映體、水合物、代謝物和前藥。辛伐他汀的量可以約為5-200mg，尤其是約5-40mg。阿司匹林的量可以約為25-700mg，尤其是約50-100mg。在本文中，術語"藥學上可接受的賦形劑"包括藥物配制領域中使用的所有生理學上惰性的添加劑。例子包括粘合劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑/助流劑、穩定劑、著色劑等。粘合劑的例子包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、淀粉、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、預膠化淀粉、玉米淀粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉等。崩解劑的例子包括淀粉、淀粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、低取代的羥丙基纖維素等。表面活性劑的例子包括適用于藥物組合物的非離子和離子(陰離子、陽離子和兩性)表面活性劑。這些包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇-20二油酸酯、聚乙二醇4-150單二月桂酸桂酸酯、聚乙二醇-20甘油基硬脂酸酯；醇-油酯交換產物，例如，聚乙二醇-6玉米油；多甘油基化(polyglycerized)脂肪酸，例如，多甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇單辛酸酯；甘油單酯和甘油二酯，例如，甘油基蓖麻醇酸酯；甾醇和甾醇衍生物，例如，谷甾醇；山梨聚糖脂肪酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇-20山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、聚乙二醇8垸基醚或苯酚類，例如聚乙二醇-20十六烷基醚、聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯，例如，蔗糖單棕櫚酸酯；聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(已知為泊洛沙姆(poloxamer));離子表面活性劑，例如，己酸鈉、甘膽酸鈉、大豆卵磷脂、硬脂基延胡索酸(stearylfilmarate)鈉、丙二醇藻酸酯、辛基硫代琥珀酸二鈉、棕櫚酰肉堿等。稀釋劑的例子包括纖維素、dextrate、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、可壓縮的糖、糖果等。潤滑劑和助流劑的例子包括硬脂酸鎂、膠體無水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟等。穩定劑的例子包括丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BUT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、偏亞硫酸氫鈣、乙二胺四乙酸二鈉、以及它們的鹽和它們的混合物。在阿司匹林芯片上的腸溶性包衣包含具有或不具有其它包衣添加劑的腸溶性聚合物。腸溶性聚合物的例子包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(celluloseacetatephthalate)、乙酸羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypr叩ylmethylcelluloseacetatephthalate)、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、鄰苯二甲酸羥基丙酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMC鄰苯二甲酸酯)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypr叩ylmethylcelluloseacetatesuccinate)、乙酸纖維素馬來酸酯、乙酸纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物如EudragitL-100-55、EudragitL30D_55、EudragitL100、EudragitS100，以及它們的混合物。特別是，EudragitL30D-55可以用作腸溶性聚合物。腸包衣可以進行到芯片上的重量增加約5-12%。包衣添加劑選自增塑劑、著色劑、潤滑劑/助流劑等。著色劑的具體例子包括乙酰基化甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、擰檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、甘油單酯、菜油、橄欖油、芝麻油、乙酰基擰檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、甘油山梨醇、二乙氧基化物(diethyloxalate)、鄰苯二甲酸二乙酯、馬來酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯等。著色劑的例子包括FDA認可的用于口服的任何著色劑。若需要的話，辛伐他汀和/或阿司匹林的顆粒/片劑還可以用一種或多種非功能性的包衣層涂布，該包衣層包含成膜聚合物。所述非功能性的包衣層可以作為亞包衣層或者密封包衣層。所述亞包衣層可以使重量增大約5-15%，所述密封包衣層約為1_5%。成膜聚合物的例子包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯；蠟如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如EudragitRL和RS等。或者，也可以使用包含成膜聚合物的市售涂料組合物(以各種商品名如Opadr^銷售)來包衣。在一個實施方式中，包腸衣的阿司匹林片劑通過包括以下步驟的方法制備(a)將阿司匹林和一種或多種顆粒內賦形劑摻混，(b)在輥式壓制機或chilsonator中將摻混物造粒，(c)和顆粒外賦形劑摻混，(d)壓制成合適大小的芯片，(e)施加包含一種或多種成膜聚合物的包衣層，(f)施加包含一種或多種腸溶性聚合物的腸溶性包衣層，和(g)施加包含一種或多種成膜聚合物的包衣層。在另一個實施方式中，包腸衣的阿司匹林片劑通過包括以下步驟的方法制備(a)將阿司匹林和一種或多種顆粒內賦形劑摻混，(b)在造粒流體中將摻混物造粒，(c)和顆粒外賦形劑摻混，(d)壓制成合適大小的芯體片劑，(e)施加包含一種或多種成膜聚合物的包衣層，(f)施加包含一種或多種腸溶性聚合物的腸溶性包衣層，和(g)施加包含一種或多種成膜聚合物的包衣層。在另一個實施方式中，包腸衣的阿司匹林片劑通過包括以下步驟的方法制備(a)將阿司匹林和一種或多種賦形劑摻混，(b)壓制成合適大小的芯體片劑，(C)施加包含一種或多種成膜聚合物的包衣層，(d)施加包含一種或多種腸溶性聚合物的腸溶性包衣層，和(e)施加包含一種或多種成膜聚合物的包衣層。在另一個實施方式中，辛伐他汀顆粒通過包括以下步驟的方法制備(a)將辛伐他汀和一種或多種顆粒內賦形劑摻混，和(b)在輥式壓片機或chilsonator中將摻混物造粒。在另一個實施方式中，辛伐他汀顆粒通過包括以下步驟的方法制備(a)將辛伐他汀和一種或多種顆粒內賦形劑摻混，和(b)在造粒流體中將摻混物造粒。辛伐他汀和阿司匹林膠囊可以如下所述制得通過將任一實施方案中制備的摻混有一種或多種顆粒外賦形劑的辛伐他汀和任一實施方案制得的包腸衣的阿司匹林片劑填充到合適大小的硬明膠膠囊中。或者，可以將具有一種或多種賦形劑的阿司匹林顆粒或摻混物壓制形成內芯，之后在所述內芯周圍壓制辛伐他汀顆粒或摻混物外包衣層，由此制得呈片劑形式的片劑。所述包衣層可以使用包衣組合物(作為在一種或多種溶劑中的包衣組分的溶液/分散液)來施加，并使用如在常規包衣盤或流化床處理器中使用的噴涂技術層鋪到芯片劑上。或者可以使用如浸涂或壓涂的步驟。用作造粒流體或者用于制造包衣組合物的溶液/分散液的溶劑例子包括一種或多種二氯甲垸、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、醚、水等。本發明還通過以下實施例來說明，它僅限于說明的目的，決不是以任意方式限制本發明的范圍。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>步驟I.辛伐他汀組合物1.將辛伐他汀和乳糖稱重，并通過tt22BSS篩進行篩選，并混合。2.將上述摻混物轉移到旋轉混合造粒器中，干混約15分鐘。3.將丁基化羥基茴香醚溶解在異丙醇中，并用于將步驟2的摻混物造粒。4.在50-55'C下干燥步驟3的顆粒，并經過S22BSS篩。5.使顆粒內乳糖一水合物、微晶纖維素和預膠化淀粉經過糾4BSS篩。6.將步驟5的篩過的成分與步驟4的顆粒混合，并轉移到旋轉混合造粒器中，并干混約15分鐘。7.將抗壞血酸和檸檬酸溶解在水中，并用于將步驟6的物質造粒。8.在50-55。C下干燥步驟7的顆粒，并經過ft22BSS篩。9.使顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉經過tt22BSS篩進行篩選，并和步驟8的顆粒混合約15分鐘。10.通過tt44BSS篩對顆粒外硬脂酸鎂進行篩選，并和步驟9的摻混物混合約15分鐘。11.阿司匹林組合物1.使阿司匹林晶體通過具有進刀結構的cadmill。2.使步驟1獲得的阿司匹林經過ft44BSS篩進行篩選。3.通過tt44BSS篩篩選淀粉和滑石，所有這些和阿司匹林一起混合約15分鐘。4.使用輥式壓片機將步驟3的摻混物壓實，并重復壓實步驟，直到所有壓實的顆粒經過#22BSS篩，且90%留在#44BSS篩上。5.通過tt44BSS篩篩選硬脂酸，并和步驟4的顆粒混合。6.使用合適的工具將步驟5的摻混物壓成芯片。7.將羥丙基甲基纖維素(5cps)、滑石和聚乙二醇溶解在水中，并用于在常規包衣盤中包覆阿司匹林芯片，直到重量增加12.5%。8.將EudragitL30D-55和檸檬酸三乙酯分散在水中，并用于在步驟7獲得的片劑上使其重量增加8.5%。9.使用步驟7的涂料溶液進行進一步包衣，使步驟8得到的片劑增重2%。III.膠囊將200mg辛伐他汀和一片阿司匹林摻混物填充到"0"號膠囊中，并封閉以獲得最終的辛伐他汀和阿司匹林膠囊。如上述實施例的各組成制得的兩批懸浮體和阿司匹林膠囊儲存在4(TC和75%相對濕度下3個月，并使用在室內有效的HPLC分析方法分析阿司匹林和辛伐他汀的含量。也通過使用USPI溶解設備(100rpm)將阿司匹林溶解在0.1MHC1中120分鐘(第I階段溶解)，之后溶解在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中90分鐘(第II階段溶解)；以及使用USPI溶出設備(100rpm)將辛伐他汀pH7的緩沖液+O.5%SLS中45分鐘來確定體外藥物釋放。藥物分析和釋放研究的結果列于下表中。S<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權利要求1.一種穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊，它包括(a)至少一種腸包衣片劑，它包含阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑；和(b)包含辛伐他汀和一種或多種藥學上惰性的賦形劑的摻混物、顆粒或片劑；其中，在40℃和75％相對濕度下儲存3個月之后，測出阿司匹林和辛伐他汀至少為起始值的96％。2.如權利要求l所述的穩定的膠囊，其特征在于，所述膠囊包括(a)至少一種腸包衣片劑，它包含阿司匹林、淀粉、硬脂酸、甲基丙烯酸共聚物以及一種或多種藥學上惰性的其它賦形劑；和(b)包含辛伐他汀、抗氧化劑、預膠化的淀粉以及一種或多種藥學上惰性的其它賦形劑的顆粒。3.如權利要求l所述的穩定的膠囊，其特征在于，所述藥學上惰性的賦形劑選自粘合劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑/助流劑、穩定劑、著色劑和它們的混合物。4.如權利要求l所述的穩定的膠囊，其特征在于，所述膠囊通過以下方法制備:(a)通過包括以下步驟的方法制備腸包衣的阿司匹林片劑(i)將阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑摻混，形成均勻的摻混物，(ii)任選地將所述摻混物造粒，(iii)壓制成芯片，(iv)將一層或多層腸溶性包衣層施加到所述芯片上，形成腸包衣片劑；(b)將辛伐他汀和一種或多種藥學上惰性的賦形劑慘混，形成均勻的摻混物;和(c)將步驟(a)中的至少一個腸包衣片劑和步驟(b)的摻混物填充到合適大小的硬明膠膠囊殼中。5.如權利要求1所述的穩定的膠囊，其特征在于，所述膠囊通過以下方法制備:(a)通過包括以下步驟的方法制備包腸衣的阿司匹林片劑(i)將阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑摻混，形成均勻的摻混物，(ii)任選地將所述摻混物造粒，(iii)壓制成芯片，(iv)將一層或多層腸溶性包衣層施加到所述芯片上，形成腸包衣片劑；(b)通過包括以下步驟的方法制備辛伐他汀顆粒或片劑(i)將辛伐他汀和一種或多種顆粒內藥學上惰性的賦形劑摻混，形成均勻的摻混物，(ii)將摻混物造粒，形成顆粒，(iii)將所述顆粒與一種或多種顆粒外藥學上惰性的賦形劑摻混，(iv)任選地壓制成片劑；(C)將步驟(a)中的至少一個腸包衣片劑和步驟(b)的顆粒或者至少一個片劑填充到合適大小的硬明膠膠囊殼中。6.如權利要求4或5所述的穩定的膠囊，其特征在于，造粒通過濕法造粒或干法造粒技術來進行。7.如權利要求4或5所述的穩定的膠囊，其特征在于，腸溶性包衣層包含一種或多種腸溶性包衣聚合物和包衣添加劑。8.以上任一項權利要求所述的穩定的膠囊，其特征在于，所述膠囊提供了對需要的哺乳動物的辛伐他汀和阿司匹林的治療方法，該方法給所述哺乳動物服用穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊，所述膠囊包括-(a)至少一種腸包衣片劑，它包含阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑；禾口(b)包含辛伐他汀和一種或多種藥學上惰性的賦形劑的摻混物、顆粒或片劑。9.一種辛伐他汀和阿司匹林膠囊及其制備方法，它如本文實施例中所述。全文摘要本發明涉及穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊，它包括(a)至少一種腸包衣片劑，它包含阿司匹林和一種或多種藥學上惰性的賦形劑；和(b)包含辛伐他汀和一種或多種藥學上惰性的賦形劑的摻混物、顆粒或片劑。本發明也涉及所述穩定的辛伐他汀和阿司匹林膠囊的制備方法。文檔編號A61K9/48GK101176725SQ20071013792公開日2008年5月14日申請日期2007年7月16日優先權日2006年7月14日發明者P·泰亞吉,S·馬丹,V·K·阿羅拉申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司