專利名稱：玻璃酸在制備用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的口服產品中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及玻璃酸在制備用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的口服產品中的應用，屬于保健食品與醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
玻璃酸的背景技術玻璃酸(hyaluonic acid，又稱透明質酸)，天然存在于人體，是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖為雙糖單位組成的高分子直鏈黏多糖。玻璃酸多以其鹽形式(例如玻璃酸鈉)存在和應用。玻璃酸具有獨特的黏彈性和非牛頓流體的特性，并具有重要的藥理作用和生理功能。保水作用是玻璃酸最主要的生理功能之一，玻璃酸的長分子鏈交織成網(wǎng)狀，加之與或水形成氫鍵，保水值可達1000ml/g，即每1克的玻璃酸可以網(wǎng)住相當于自身體積1000倍的水分，使水分不流失，并賦予黏彈性。目前玻璃酸已經廣泛用于眼科、皮膚科、外科疾病的治療或者作為輔助劑使用，例如作為眼科手術必備輔助劑，用于眼科手術時支撐前房，減少損傷；作為媒介用于滴眼液中以提高藥物的生物利用度；補充療法治療關節(jié)炎；口服美容等。
玻璃體變性疾病的背景技術眼玻璃體是一種特殊的黏液性膠樣組織，在正常狀態(tài)下呈透明的凝膠狀態(tài)，由膠原形成的細纖維網(wǎng)支架和交織在其中的玻璃酸分子構成，其99％是水，在玻璃體基部，玻璃酸和膠原的濃度最大，兩者使玻璃體具有剛性、黏彈性和抗壓縮性。干擾兩者相互作用的任何因素，均可使玻璃體凝膠變性為液體，導致玻璃體液化、飛蚊癥、玻璃體混濁、玻璃體萎縮、玻璃體后脫離等變性疾病。由此可見，玻璃體凝膠狀態(tài)的破壞是玻璃體變性的基本原因。在玻璃體中，玻璃酸對維持玻璃體的黏彈性和抗壓縮性起著最為關鍵的作用，一旦玻璃體中的玻璃酸數(shù)量減少或發(fā)生解聚，均可導致玻璃體凝膠變?yōu)橐后w，從而導致玻璃體變性疾病的發(fā)生。
目前患有玻璃體變性疾病的人越來越多，以往多見于老年人和高度近視患者，但最近發(fā)現(xiàn)，兒童和青少年中輕、中度近視患者玻璃體變性的發(fā)生率也相當高，且年齡越大、病程越長、屈光度數(shù)越高，其程度也隨之加重。玻璃體變性疾病是一個漸進的過程，如得不到及時正確的治療，將可能產生嚴重的后果。當前，對玻璃體變性疾病的治療多采用藥物治療和手術治療，藥物治療主要通過促進液化的吸收達到改善的目的，療效有限，不能直接對抗玻璃體的液化及相關病變。
根據(jù)上述導致玻璃體變性疾病的原因來看，如果能有效補充眼部玻璃體中的大分子玻璃酸，來對抗玻璃體中玻璃酸分子量的降解和數(shù)量的減少是合理的預防和改善手段。但是由于眼部屏障的作用，通過外用例如滴眼的方式無法到達眼玻璃體發(fā)揮作用，尚需要尋找新的途徑。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供玻璃酸在制備用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的口服產品中的應用，即通過口服玻璃酸產品用于預防或改善眼玻璃體變性疾病。
發(fā)明人通過多年研究發(fā)現(xiàn)，玻璃酸可被口服吸收，并可分配到眼部器官，直接對抗眼玻璃酸中大分子玻璃酸的降解或數(shù)量的減少，用于預防或改善眼玻璃體變性疾病。
本發(fā)明中的玻璃體變性疾病包括但不限于玻璃體液化、飛蚊癥、玻璃體混濁等，特別指玻璃體混濁。
本發(fā)明的口服產品中除含有玻璃酸外，還含有輔料成分。輔料成分是指藥品和保健食品領域常規(guī)的賦形劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧劑、乳化劑、矯味劑、包衣劑等。
本發(fā)明的口服產品中可以加入其他活性成分，其他活性成分是指除玻璃酸以外的具有預防或改善眼玻璃體變性疾病的物質，包括但不限于維生素A、胡蘿卜素、糖皮質激素以及中藥如葛根、海布等。
本發(fā)明口服產品中玻璃酸為大分子玻璃酸，其分子量范圍為50萬～500萬，優(yōu)選100萬～300萬。
因為玻璃酸多以其鹽的形式應用，所以本發(fā)明中所涉及的玻璃酸包括玻璃酸及其生理上可接受的鹽，例如玻璃酸鈉等。
本發(fā)明的口服產品可以通過本領域公知的常規(guī)方法制成各種口服制劑，包括但不限于片劑、顆粒劑、口服液、膠囊劑、軟膠囊劑等。
本發(fā)明口服產品中玻璃酸的含量為以100克口服產品計，玻璃酸為0.05～90克，優(yōu)選0.1～50克，更優(yōu)選0.3～20克，最優(yōu)選0.5～10克，本發(fā)明口服產品中可任選包含適量的其他活性物質和輔料。
本發(fā)明將玻璃酸通過口服用于預防或改善眼玻璃體變性疾病具有以下優(yōu)點1)玻璃酸可通過口服吸收，達到眼部各器官，直接補充眼玻璃體中的大分子玻璃酸，對抗眼玻璃體變性疾病中玻璃酸分子量的降低和/或數(shù)量的減少所引起的玻璃體液化及相關病變，以此達到預防或改善眼玻璃體變性疾病的目的，其生物相容性好，口服無副作用。2)玻璃酸具有黏膜保護作用，口服后可有效保護眼黏膜免受刺激和損傷，從而避免眼變性疾病可能導致的眼黏膜損傷。
具體實施例方式
現(xiàn)提供以下實施例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍絕不限于以下實施例。
應用制劑實施例實施例1用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的玻璃酸口服膠囊以100克計，其中玻璃酸鈉(分子量為120萬)20克、羥丙基甲基纖維素80克。通過常規(guī)方法填入空膠囊中，即得。
實施例2用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的玻璃酸口服片劑以100克口服片劑計，其中玻璃酸鈉(分子量為80萬)3.5克、淀粉漿適量、淀粉適量、硬脂酸鎂適量、干淀粉適量。通過常規(guī)方法制粒壓片制成片劑。
實施例3用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的玻璃酸口服液以100克口服液計，其中玻璃酸鈉(分子量180萬)0.1克、防腐劑適量、水適量。通過常規(guī)方法制備成口服液。
實施例4用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的玻璃酸口服片劑以100克片劑計，其中玻璃酸鈉(分子量200萬)10克、淀粉漿適量、淀粉適量、硬脂酸鎂適量、干淀粉適量。通過常規(guī)方法制粒壓片制成片劑。
實驗研究試驗1玻璃酸口服吸收的證實動物與分組大鼠20只，隨機分2組，每組10只。分別為生理鹽水對照組和玻璃酸組。大鼠實驗前禁食(不禁水)12小時，腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg體重進行麻醉，玻璃酸組灌胃給予玻璃酸劑量為20mg/kg體重，玻璃酸在灌胃前用生理鹽水溶液。生理鹽水對照組灌胃給予生理鹽水的劑量為10ml/kg體重。
結果生理鹽水對照組的血清中玻璃酸的濃度未出現(xiàn)峰值，說明口服生理鹽水對血清中的玻璃酸濃度沒有影響，用它來配制玻璃酸的溶液進行實驗也是合理的。而玻璃酸口服后，血清中玻璃酸濃度均出現(xiàn)峰值，推測是HA的吸收峰，且Cmax出現(xiàn)在7小時左右。結果見表1。
表1大鼠口服玻璃酸和生理鹽水的血清中玻璃酸的含量(ng/mL)(n＝10，
)
注與同組藥前值相比，*P＜0.001有極顯著性差異由表1可以看出，玻璃酸可以被口服吸收。
試驗2玻璃酸口服后在組織中的分布情況方法玻璃酸用[125I]進行標記，考察其在體內的放射性分布。
動物與分組小鼠32只，隨機分為4組，每組8只。小鼠實驗前禁食(不禁水)12小時，各組灌胃給予玻璃酸的化學劑量為60mg/kg、放射劑量為1.06×105cpm/g體重(即min-1/g體重)，分別于藥后1、4、12及24小時處死一組小鼠，立即解剖，所取器官有眼球、腦、皮膚、睪丸、骨骼肌、脂肪、肝臟、脾臟、腎臟、肺、心、小腸、腺胃，每只小鼠分別在固定部位取樣?？疾觳Ａ嵩诟鹘M織中的分布情況，以ID(％)/g表示，即每1g組織攝取量的放射性占口服量的百分率。
由圖1可知，[125I]-玻璃酸口服1小時后，在小鼠13個受檢組織中均有不同程度的放射性分布。由于[125I]-玻璃酸口服1小時后血清中的放射性達吸收峰，提示[125I]-玻璃酸能迅速經血液分布到各組織中，包括眼球。
圖1表示小鼠口服[125I]-玻璃酸后，玻璃酸在小鼠體內放射性分布情況。
試驗3本發(fā)明實施例1改善眼玻璃體混濁的臨床研究治療對象100例玻璃體混濁患者190只患眼，其中男62例，138只患眼，女38例，52只患眼。年齡21～80歲，其中21～40歲26例，40～70歲69例，70歲以上5例。
治療方法1次口服2粒(約玻璃酸40毫克)，1日3次，3個月為1療程。
療效標準治愈-眼前飄浮物消失，眼底鏡檢查玻璃體內無異常改變；顯效-眼前飄浮物明顯減少，眼底鏡檢查玻璃體內混濁物變小減少；好轉-眼前飄浮物數(shù)量減少，密度減低，眼底鏡檢查玻璃體內混濁物減少；無效-眼前飄浮物治療前后無變化。
治療結果治愈52只眼，占27.4％；顯效63只眼，占33.1％；好轉69只眼，占36.3％；無效6只眼，占3.2％?？傆行蕿?6.8％。
權利要求
1.玻璃酸在制備用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的口服產品中的應用。
2.權利要求1所述的應用，其中口服產品為任何可以口服的制劑形式。
3.權利要求1所述的應用，其中口服產品為保健食品或藥品。
4.權利要求1-3任一所述的應用，其中所述玻璃酸包括玻璃酸及其生理上可接受的鹽，其分子量范圍為50萬～500萬，優(yōu)選100萬～300萬。
5.權利要求1-3任一所述的應用，其中以100克產品計，含玻璃酸0.05～90克，優(yōu)選0.1～50克，更優(yōu)選0.3～20克，最優(yōu)選0.5～10克。
6.權利要求1-5任一所述的應用，其中口服產品中含有適量的其他活性成分和輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及玻璃酸在制備用于預防或改善眼玻璃體變性疾病的口服產品中的應用。本發(fā)明將玻璃酸通過口服用于預防或改善眼玻璃體變性疾病具有以下優(yōu)點(1)玻璃酸可通過口服吸收，達到眼部器官，對抗眼玻璃體變性疾病中玻璃酸分子量的降低和/或數(shù)量的減少所引起的玻璃體液化及相關病變，以此達到預防或改善眼玻璃體變性疾病的目的，其生物相容性好，口服無副作用。(2)玻璃酸具有黏膜保護作用，口服后可有效保護眼黏膜免受刺激和損傷，從而避免眼變性疾病可能導致的眼黏膜損傷。
文檔編號A61P27/00GK101084916SQ20071012297
公開日2007年12月12日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權日2007年7月6日
發(fā)明者凌沛學, 侯麗君, 榮曉花 申請人:凌沛學