專利名稱：：一種含有氟蟲腈的藥用組合物及其在制備獸用殺耳螨藥物上的應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及動物用藥物，具體地說涉及一種含有氟蟲腈的藥用組合物及其在制備獸用殺耳螨藥物上的應用。技術背景耳螨病是由疥螨或癢螨寄生于動物耳內引起的一種寄生蟲病，是一種局部寄生蟲。耳螨病是寵物(如犬、貓等)、毛皮動物(如狐貍、貂、貉等)、兔子和豬等動物中常見的寄生蟲病。據調査，犬、貓耳螨的感染率在20%以上，兔子的耳螨感染率在50%以上。耳螨嚴重危害動物健康，影響寵物的習性和行為，影響經濟動物的生產性能，甚至造成死亡。目前常用動物耳螨的制劑主要是含大環內酯類抗寄生蟲藥物的注射劑(如伊維菌素注射劑)。注射劑為全身給藥，存在給藥量大、成本高、毒副反應大、使用不方便等缺點。研制一種耳部給藥(為局部給藥)的藥物制劑來防治動物耳螨可以降低給藥量，降低用藥成本，減少全身給藥引起的毒副反應。此外，與全身用藥相比，耳部給藥更為方便。氟蟲腈(fipronil)是一種苯基吡唑類殺蟲劑、殺蟲譜廣，其作用機制在于阻礙昆蟲Y-氨基丁酸控制的氯化物代謝，對寄生于動物體的虱子、蜱和寄生于植物上的蚜蟲、葉蟬、飛虱、鱗翅目幼蟲、蠅類和鞘翅目等多種節肢動物有很高的殺蟲活性。氟蟲腈目前廣泛應用于植物害蟲的防治。氟蟲腈作為農藥殺蟲螨劑的報道較多，如專利《一種殺滅蟲螨的農藥組合物及其制備方法》(專利申請號200510132849.5)公開了一種用于殺滅植物蟲螨的、含有氟蟲腈和依維菌素或阿維菌素的制劑，該技術屬于農藥領域。和許多其它農藥制劑一樣，該制劑選用的有機溶劑為甲苯、二甲苯等刺激性和毒性較強的溶劑，不能應用于動物；制劑中還含有陶土、滑石粉等惰性粉，這惰性粉不能應用于動物耳道，不能用于動物耳螨的防治。植物的螨蟲寄生于植物的表面，只要將殺螨劑噴霧于植物上即可將螨蟲殺滅；動物的螨蟲寄生于表皮上或表皮內，有表皮的保護，殺螨劑需透過表皮才能將螨蟲殺滅。與動物相比，植物的耐受性更高。因此，農藥制劑和獸藥制劑在制劑的要求、制劑制備工藝和藥物施用等方面存在明顯差別，屬于兩個不同的領域。氟蟲腈在動物寄生蟲病防治方面的研究報道較少，主要應用于蜱、虱子等防治，現有的制劑主要為點涂劑。迄今，尚無氟蟲腈應用于動物耳螨防治的報
發明內容本發明的目的是提供一種含有氟蟲腈的藥用組合物，以及在制備獸用殺耳螨藥物上的應用，該藥物用于動物(如犬、貓、兔子、豬、狐貍、貉等)耳螨病的預防或治療，給藥部位為耳道給藥，為局部給藥，具有使用方便、成本較低和毒副反應小等優點。制劑中的活性成份為氟蟲腈；制劑中可加入大環內酯類抗寄生蟲藥物，提高殺螨效果；制劑的主要分散介質為酯類或油類；制劑中可加入其它助劑，如助溶劑、抗氧化劑、局部止痛劑、抗菌藥、穩定劑。本發明一種含有氟蟲腈的藥用組合物，其組分及配比為氟蟲腈0.1'0.5'0.1'0.1'0.l''50%'50%'20%丄5%3%助溶劑穩定劑抗氧化劑局部止痛劑分散介質——酯類或油類補至100%其中助溶劑和分散介質為體積百分比，其余為重量百分比。上述含有氟蟲腈的藥用組合物，還含有大環內酯類抗寄生蟲藥物，其組分及其配比為'氟蟲腈大環內酯類抗寄生蟲藥物助溶劑穩定劑抗氧化劑局部止痛劑分散介質——酯類或油類0.1、0.050.50.1、0.1-0.1、'50%、15%'50%'20%丄5%'3%補至100%其中助溶劑和分散介質為體積百分比，其余為重量百分比。上述大環內酯類抗寄生蟲藥物是指愛比菌素(Abamectin)、伊維菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Doramectin)、乙酰氨基阿維菌素(Epri聽ectin)、塞拉菌素(Selamectin)或莫西菌素(Moxidetin)等之一種。上述助溶劑是指乙醇、縮甲醛甘油、丙酮、吐溫、苯甲醇、1，2丙二醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或氮酮等助溶劑至少一種。上述穩定劑是指氫化蓖麻油、聚乙二醇、硬脂酸鋁或吡咯烷酮等穩定劑之一種。上述抗氧化劑是指抗壞血酸、維生素K、二硫代甘油、二硫代草酰胺或硫脲等抗氧化劑至少一種。加入抗氧化劑能提高制劑的穩定性。上述局部止痛劑是指利多卡因、普魯卡因或丁卡因等止痛劑之一種。上述分散介質為對耳道刺激性小的酯類或油類，所述酯類是指甘油三乙酸酯、油酸乙酯、甘油單油酸酯、單雙甘油酯或乳酸乙酯等酯類至少一種；所述的油類是指玉米油、花生油、大豆油或芝麻油等油類至少一種。上述含有氟蟲腈的藥物組合物，其優選組分及其配比為氟蟲腈0.530%，吡咯烷酮110%，乙醇或苯甲醇130%，二甲基亞砜O.520%，抗壞血酸O.21.0%，利多卡因O.13%，油酸乙酯補至100%;其中乙醇或苯甲醇、油酸乙酯為體積百分比，其余組分為重量百分比。上述含有氟蟲腈的藥物組合物，其優選組分及其配比為氟蟲腈125%，愛比菌素、伊維菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿維菌素O.12%，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺130%，吐溫0.520%，維生素K0.051.0%，普魯卡因0.13%，甘油三乙酸酯補至100%，其中N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺、甘油三乙酸酯為體積百分比，其余組分為重量百分比。上述含有氟蟲腈的藥物組合物，其優選組分及其配比為氟蟲腈O.120%，愛比菌素、伊維菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿維菌素O.15%，氮酮0.520%，N,N-二甲基甲酰胺O.530%，吡咯烷酮0.520%，二硫代甘油0.l5°%，丁卡因O.13%，玉米油補至100%;其中氮酮和N，N-二甲基甲酰胺、玉米油為體積百分比，其余組分為重量百分比。上述含氟蟲腈的藥用組合物在制備獸用殺耳螨藥物上的應用。本發明的原料均可從市場上買到，其規格需滿足獸藥行業的要求。本發明的制備方法稱取適量有效成份(氟蟲腈、或氟蟲腈和大環內酯類抗寄生蟲藥物)，加入助溶劑、抗氧化劑、穩定劑、局部止痛劑，混勻，再用分散介質定容至適當體積。本發明給藥方式為耳道噴霧或滴于耳道內。按氟蟲腈計算，給藥劑量為0.130mg/kg體重；按大環內酯類抗寄生蟲藥物計算，給藥劑量為0.l10mg/kg體重。本發明的主要優點耳部給藥；給藥方便，可以噴霧，也可以滴加；給藥量低，用藥成本較低，毒副反應小，效果好。具體實施方式用下面實例來說明本發明，但實例不限制本發明的范圍。實施例1取10g氟蟲腈，加入10ml乙醇、5ml苯甲醇、10ml二甲基亞砜和15mlN，N-二甲基乙酰胺，0.5g維生素K，0.2g普魯卡因，混勻后，用玉米油定容至100ml，制得含10%氟蟲腈的噴劑或滴劑。實施例2取0.5g氟蟲腈和lg愛比菌素，加入10ml乙醇和10ml二甲基亞砜，0.2g抗壞血酸，0.2g丁卡因，混勻后，用甘油三乙酸酯定容至100ml，制得含0.5%氟蟲腈、1%愛比菌素的噴劑或滴劑。實施例3取10g氟蟲腈和1.5g伊維菌素，加入10ml乙醇、10ml二甲基亞砜和10mlN,N-二甲基甲酰胺，0.3g維生素K，0.3g普魯卡因，混勻后，用油酸乙酯定容至100ml，制得含10%氟蟲腈、1.5%伊維菌素的噴劑或滴劑。實施例4取10g氟蟲腈和10g乙酰氨基阿維菌素，加入5ml乙醇、5ml二甲基亞砜、35mlN，N-二甲基甲酰胺、15ml氮酮和5ml吐溫，0.lg維生素K，0.2g丁卡因，混勻后，用甘油三乙酸酯定容至100ml，制得含10%氟蟲腈、15%伊維菌素的噴劑或滴劑。實施例5.取20g氟蟲腈和0.5g多拉菌素，加入10ml苯甲醇、10ml二甲基亞砜、10ml氮酮和20mlN，N-二甲基甲酰胺，0.lg二硫代甘油，0.lg利多卡因，混勻后，用油酸乙酯定容至100ml，制得含20%氟蟲腈、0.5%多拉菌素的噴劑或滴劑。實施例6取50g氟蟲腈和0.2g乙酰氨基阿維菌素，加入10ml二甲基亞砜、30mlN，N-二甲基甲酰胺、10ml氮酮和10ml吐溫，0.lg維生素K，0.2g丁卡因，混勻后，用乳酸乙酯定容至100ml，制得含50%氟蟲腈、0.2%乙酰氨基阿維菌素的噴劑或滴劑。試驗實施例1體外殺螨蟲試驗(1)刮取耳螨陽性的兔耳屑，用燈光照射，將螨蟲與耳屑分離，去除耳屑，螨蟲在顯微鏡下計數。(2)分組取10-15個螨蟲置于小培養皿中，設為l組；一共設5個組，前4個組分別滴加本發明實施例1、2、4或6所制備的制劑，使制劑浸泡螨蟲；第5組不加任何藥物，作為對照組。(3)滴加藥物3小時后用顯微鏡檢查各個培養皿中活螨數。各組總螨蟲數一活螨蟲數殺螨率％=-X100%總螨蟲數表l體外殺螨蟲試驗結果組別總螨蟲數作用3小時后活螨蟲數殺螨率％實施例1150100實施例2120100實施例4130100實施例6110100對照組1414—結果表明(見表l)，本發明的殺耳螨制劑在體外對耳螨有良好的殺滅效果，能在3小時內將耳螨完全殺滅。試驗實施例2體內殺螨蟲試驗分組將21只耳螨陽性兔子分為7組，每組3只；前6個組兔子耳道分別噴霧本發明實施例l、2、3、4、5和6所制備的制劑，用藥量為0.2ml/耳朵；第7組不給任何藥物，作為對照組。觀察觀察給藥后動物全身健康狀況和耳部反應。螨蟲計數給藥前(0天)和給藥后7和14天分別刮取各兔子耳屑，稱重,用顯微鏡計數耳屑中的活滿數。評價指標根據螨蟲計數結果，求算出各試驗組每只兔平均每克耳屑中活螨數，求出螨蟲減少率。給藥前螨蟲數一給藥后螨蟲數螨蟲減少率％=-X100%給藥前螨蟲數給藥時，給給藥組兔子未見局部不良反應，全身健康狀況良好。表2各試驗組每只兔平均每克皮屑中耳螨數(個/克)和殺螨率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結果表明(見表2)，本發明的殺耳螨制劑在體內對耳螨有良好的殺滅效果，給藥后7天內能將耳螨完全殺滅；只含有氟蟲腈的制劑雖然也能在7天內將螨蟲殺滅，但其持效期較短，不能殺滅由螨蟲蟲卵新孵化出的螨蟲，在用藥14天后，又出現螨蟲感染(注氟蟲腈對螨蟲蟲卵無效)。制劑中加入大環內酯類藥物可以提高制劑的殺螨效果，延長制劑的持效時間。權利要求1、一種含有氟蟲腈的藥用組合物，其組分及配比為氟蟲腈0.1～50％助溶劑0.5～50％穩定劑0.1～20％抗氧化劑0.1～1.5％局部止痛劑0.1～3％分散介質——酯類或油類補至100％其中助溶劑和分散介質的比例為體積百分比，其余為重量百分比。2、按照權利要求1所述的藥用組合物,生蟲藥物，其組分及配比為氟蟲腈大環內酯類抗寄生蟲藥物助溶劑穩定劑抗氧化劑局部止痛劑分散介質——酯類或油類其特征在于還含有大環內酯類抗寄0.l0.050.50.1、0.l0.1、'50%15%'50%'20%丄5%'3%補至100%其中助溶劑和分散介質的比例為體積百分比，其余為重量百分比。3、按照權利要求2所述的藥用組合物，其特征在于所述的大環內酯類抗寄生蟲藥物為愛比菌素、伊維菌素、多拉菌素、乙酰氨基阿維菌素、塞拉菌素或莫西菌素等之一種。4、按照權利要求l、2或3所述的藥用組合物，其特征在于所述的助溶劑為乙醇、縮甲醛甘油、丙酮、吐溫、苯甲醇、1，2丙二醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或氮酮等至少一種。5、按照權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的抗氧化劑為抗壞血酸、維生素K、二硫代甘油、二硫代草酰胺或硫脲等抗氧化劑至少一種。6、按照權利要求5所述的藥用組合物，其特征在于所述的局部止痛劑為利多卡因、普魯卡因或丁卡因等止痛劑之一種。7、按照權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的穩定劑為氫化蓖麻油、聚乙二醇、硬脂酸鋁或吡咯烷酮等穩定劑之一種。8、按照權利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述的分散介質為酯類或油類，所述酯類為如甘油三乙酸酯、油酸乙酯、甘油單油酸酯、單雙甘油酯或乳酸乙酯等酯類至少一種；所述的油類為玉米油、花生油、大豆油或芝麻油等油類至少一種。9、按照權利要求8所述的藥用組合物，其特征在于其組分及其重量或體積百分比為氟蟲腈O.530%，吡咯垸酮110%，乙醇或苯甲醇130%，二甲基亞砜O.520%，抗壞血酸O.21.0%，利多卡因O.13%，油酸乙酯補至100%;其中乙醇或苯甲醇、油酸乙酯的比例為體積百分比，其余組分為重量百分比。10、按照權利要求8所述的藥用組合物，其特征在于其組分及其配比為氟蟲腈125%，愛比菌素、伊維菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿維菌素O.12%，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺130%，吐溫O.520%，維生素K0.051.0X，普魯卡因0.13%，甘油三乙酸酯補至100%，其中N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺、甘油三乙酸酯的比例為體積百分比，其余組分為重量百分比。11、按照權利要求8所述的藥用組合物，其特征在于其組分及其配比為氟蟲腈0.120%，愛比菌素、伊維菌素、多拉菌素或乙酰氨基阿維菌素0.15%，氮酮0.520%，N，N-二甲基甲酰胺O.530%，吡咯垸酮0.520%，二硫代甘油O.15%，丁卡因O.13%，玉米油補至100%;其中氮酮、N，N-二甲基甲酰胺和玉米油的比例為體積百分比，其余組分為重量百分比。12、權利要求1或者2所述的含氟蟲腈的藥用組合物在制備獸用殺耳螨藥物上的應用。全文摘要本發明公開了一種含有氟蟲腈的藥用組合物，以及在制備獸用殺耳螨藥物上的應用。本發明主要含有氟蟲腈0.1～50％，還可加入大環內酯類抗寄生蟲藥物0.05-15％，其余還有助溶劑、抗氧化劑、穩定劑、分散介質等組分。本發明用對耳道刺激性小的酯類或油類為分散介質；本發明的藥用組合物主要用于對動物(如犬、貓、兔子、豬、狐貍、貉等)耳螨病的預防或治療，給藥方式為耳道噴霧或滴于耳道內，具有使用方便、成本較低、毒副反應小等優點。文檔編號A61P33/00GK101129357SQ200710120410公開日2008年2月27日申請日期2007年8月17日優先權日2007年8月17日發明者張慧峰,潘保良申請人:中國農業大學