一種用于治療皮膚過敏性疾病的外用藥物組合物的制作方法

            文檔序號:854608閱讀:361來源:國知局

            專利名稱::一種用于治療皮膚過敏性疾病的外用藥物組合物的制作方法一種用于治療皮膚過敏性疾病的外用藥物組合物拔術領域本發明屬于藥物外用復方新技術。
            背景技術
            :組胺(Histamine)是由組氨酸脫羧基而成,是廣泛存在于人休內的自體活性物質。組胺的作用很強,可激動HI和股受體引起血管擴張、毛細血管通透性增強、血壓下降以致休克,同時還可以剌激感覺神經末梢HI受體發生搔癢或疼痛、剌激自主神經節后纖維HI受體釋放兒茶酚胺等介質、刺激交感神經節后纖維H2受體發生急促炎癥效應,從而引發過敏性皮膚病。組胺是引起過敏性皮膚疾病的主要介質,其發病機制主要有變態反應與非變態反應兩種。變態反應又稱過敏反應,近代醫學將此反應稱為抗原-抗體反應,通常說變態反應性疾病是指機體受到抗原物質剌激后引起的組織或生理功能紊亂性疾病,變態反應一般分為I、ii、in、IV型,臨床最常見的是I型,I型變態反應引起的過敏性皮膚疾病機制為變應原使體內產生抗體免疫球蛋白E(IgE)抗體,與血管周圍肥大細胞和嗜堿性粒細胞相結合。當該變應原再次進入體內,與細胞表面IgE特異性結合,促使肥大細胞或嗜堿性細胞脫顆粒作用從而釋放組胺,引起血管通透性增加、毛細血管擴張、平滑肌收縮和腺體分泌增加等,從而產生皮膚、粘膜、消化道和呼吸道等一系列癥狀。非變態反應性是由一些藥物、食物以及細菌毒素等抗原物質進入體內使補休激活或直接刺激肥大細胞釋放組織胺、激肽等引起血管通透性增加、毛細血管擴張等,從而產生皮膚過敏性疾病,常見的有過敏性尋麻疹、過敏性紫癜、濕疹等。從發病機制來看這類過敏性疾病與組胺有著密切的關系,就目稱而言治療這類疾病臨床上主要應用抗組胺藥物,抗組胺藥又稱Hl受體拮抗劑,其作用機理是抗組胺藥物與組胺的側鏈相似,可以與組胺共同競爭H1受體并阻斷組胺的作用,尤其是第二代、第三代抗組胺藥還能阻斷過敏介質的釋放。在治療過敏性皮膚疾病方面是臨床上最主要的治療藥物。目前臨床常用的抗組胺藥有20余種,80年代以前的第--代藥物主要有苯海拉明、異丙嗪、賽庚啶、氯苯那敏、氯苯甲嗪、氯苯丁嚓、去氯羥嗪、吡芐明、苯茚胺等。第一代抗組胺藥在治療過敏性皮膚病上具有良好的止癢效果,也有—定的止吐、局部麻醉作用,但山于具有明顯的嗜睡、鎮靜等不良反應,嚴重影響用藥者的FH常生活和學習與工作,其臨床應用受到越來越多的限制。80年代以后丌發的第二代以及第三代抗組胺藥為非鎮靜抗組胺藥,包括鹽酸西替利嗪、氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、氯環利嗪、咪唑斯汀以及鹽酸左旋西替利嗪、非索非那定、地氯雷他定、乙氟利嗪等,這類抗組胺藥具有Hl受體選擇性高,鎮靜作用較小、中樞神經系統不良反應也較少,但是第這些抗組胺藥有可能誘發嚴重的心臟毒性,特別是特非那丁和阿司咪唑可誘發心臟毒性,雖然發生率很低,但后果嚴重,主要可導致各種心律失常,其中最嚴重的是尖端扭轉型室性心動過速,又稱致死性心律失常。尤其值得注意的是目前抗組胺藥物臨床上多以口服形式給藥,藥物的不良反應就在所難免。雖然目前臨床上有不少的外用制劑,但效果尚不能令人滿意。
            發明內容本發明將抗組胺藥物與鋅鹽、弱酸聯合應用制備成外用制劑用于過敏性皮膚病的治療獲得了較為理想的效果。抗組胺藥物在治療過敏性皮膚病上起作用的機理主要是阻斷H1受體,阻斷組j按的作用。臨床上使用的鋅鹽如硫酸鋅、果糖二磷酸鋅、硬脂酸鋅、雙氯芬酸鋅、硫化鋅、甘草酸鋅、乳酸鋅、葡萄糖酸鋅等鋅鹽具有收斂止癢的功效,但是單用時效果非常的不理想,當和抗組胺藥物聯合使用時其效果十分顯著,對過敏性皮膚病動物模型治療作用效果明顯優于單次給藥治療。硼酸、苯甲酸、水楊酸、乙酰水楊酸、石炭酸、醋酸、乳酸或果酸等弱酸具有一定的殺菌止癢的功效,本發明屮在抗組胺藥物中加入一定量的棚酸或其它的弱酸,發現復方抗過敏的作用大大加強,比單用抗組胺藥物效果有了顯著的提高。復方中雖然以硼酸為^^表的一些弱酸不能口服給藥,但是本發明提供的藥物制劑是采用外用給藥的方式,可以減小不良反應。同時更為關鍵的是針對抗組胺藥物的臨床不良反應,本發明采用局部外用制劑給藥,可以有效的減少嗜睡、鎮靜、心臟毒性等不良反應。進行局部給藥的另一優點是局部外用藥物制劑可使藥物在病變局部范圍內的藥物血藥濃度得到有效的提高,使藥效得到最大程度的發揮。本發明通過大量的動物實驗證實,抗組胺藥物與弱酸類藥物在常規的無毒性劑量范圍內,本發明將鹽酸西辨利嗪、氯雷他定、特非那定、阿司味^、鹽酸氯環利嗪、咪唑斯汀以及鹽酸左旋西替利嗪、鹽酸非索非那定、地氯雷他定、乙氟利嗪、鹽酸苯海拉明、鹽酸異丙嗪、鹽酸賽庚啶、馬來酸氯苯那敏、氯苯甲嗪、氯苯丁嗪、去氯羥嗪、吡芐明、酒石酸苯茚胺等抗組胺藥物和鋅鹽聯合應用制備成外用制劑取得了良好的效果,同時加上硼酸等弱酸更取得了良好的協同效果。本發明提供治療過敏性的抗組胺藥物組合物的皮膚外用藥物制劑結合臨床實際應用的需要可以制備成乳劑、軟膏劑、凝膠劑、搽劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、糊劑、濕敷劑、粉劑、洗劑、酊劑、透皮貼劑、涂膜劑、硬膏劑、皂劑、巴布劑等外用制劑。具體實施例方式鄉學實驗實施例l大鼠同種被動皮膚過敏反應試驗一、實驗方法K組別設置分別設立(1)模型組、(8)陽性藥(皮炎平〉對照組、(2)硼酸搽劑組(含硼酸3%〉、(3〉硫酸鋅搽劑組(含硫酸鋅5%)、(4)鹽酸非索非那定復方1組(鹽酸非索非那定+硼酸,含鹽酸非索非那定20mg/ml,硼酸3%)、(5)鹽酸非索非那定復方2組(鹽酸非索非那定+硫酸鋅,含鹽酸非索非那定20mg/ml,硫酸鋅5%)、(6)鹽酸非索非那定復方3組(鹽酸非索非那定+硼酸+硫酸鋅,含鹽酸非索非那定20mg/ml,硼酸3%,硫酸鋅5%)、(7〉鹽酸非索非那定搽劑組(含鹽酸非索非那定20mgtel),共8組。2、操作步驟抗血清的制備健康大鼠IO只,體重150—200g,用卵白蛋白生理鹽水溶液按10mg/kg肌內注射于后腿兩側,同時腹腔注射白百破疫苗0.1ml/只。13天后(IgE高峰吋間),斷頭處死動物采血,血液低速離心,分離血清,此血淸置冰箱冷凍備用。取健康大鼠80只,雄性,體重150—200g。按體重隨機分為9組,每組10只。大鼠清醒狀態下,在大鼠背中線兩側距脊柱1.5cm處將毛剃光,每腳剃2點,范圍約為3cmX3cm,汰每點間隔2cm左右。將制備的IgE抗血淸,經用生理鹽水稀釋不同倍數(W0和l:20〉后,在兩側剪毛部位,分別皮內注射不同濃度抗lftL清,右側注射1:20抗血淸,左使勝射t:lO抗血清,共注射4點,每點O.lml。48h后進行抗原攻擊,靜脈注射0.5%伊文思藍溶液內含卵白蛋白2mg。外用制劑各劑量組于攻擊前30raiin在致敏部位涂抹各受試藥物適量。攻擊30min后,斷頭處死動物,用經肝素潤洗并烘干過的試管收集血樣備溏。同時,將致敏鼠的皮膚藍斑全部剪下,分別剪碎后放入試管,每塊藍斑一支試管,并加入丙酮一生理鹽水(7:3)混合溶液5ml,浸泡,次R離心。離心前經漩渦震搖提取,再以25GOf/miH離心15min,取上清在640wn處測定吸收度。PCA抑制百分率-1WK(甩藥組吸光度平均衝對照組吸光度平.均值)XKJO%二、實驗結果見表,。表,鹽酸非索非那定搽劑對大鼠PCA模型的影響(;c±S><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與模型組相比較'IX0.05,*><0.01;與硼酸組相比較V:O.Ol;與硫酸鋅組相比較V^.01;與非索非那定組比較,p<0.05。討論鹽酸非索非那定復方組與對照組比較、模型組和硼酸搽劑組以及硫酸鋅組比較i&有極顯著性差異,復方3組與單用非索非那定組相比FK&05,說明鹽酸非索非那定搽射中加入硼酸后,抗過敏效應明顯增強。而且復方3組比復方1、2組效果好,由上表中的吸光度值和抑制百分率可以看出,鹽酸非索非那定、硼酸以及硫酸鋅合用后,在對大鼠的被動皮膚過敏模型上取得了協同性的效果。統計結果分析表明復方3組對大鼠被動皮膚過敏反應的抑制作用最為明顯。實施例2小鼠耳異種被動皮膚過敏反應(PCA)小鼠耳異種被動皮膚過敏反應是-種敏感性較強和重現性較好的I型變態反應模型。是將致敏大鼠的血清(內含豐富的IgE抗體)皮內注射于正常小鼠耳廓,使之被動致敏。當抗原攻擊時,耳廓局部血管通透性增加,注入伊文思蘭,可滲入耳廓.中。按滲入伊文思蘭量的多少,可以反映皮膚過敏反應的程度以及抗組胺藥物的藥效。一、實驗方法抗血清制備同實施例lK組別設置分別設立(1)模型組、(2)陽性藥(皮炎平)對照組、(3)苯甲酸組(含苯甲酸2%)、(4)硫酸鋅組(含硫酸鋅8%〉、(5)氯雷他定復方1組(氯雷他定+苯甲酸,含氯雷他定aag/ml,含苯甲酸2%)、(6)氯雷他定復方2組(氯雷他定+琉酸鋅,含氯雷他定8fflgAri,硫酸鋅8%)、(7)氯雷他定復方3組(氯雷他定+苯甲酸+硫酸鋅,含氯雷他定8mg/iri,苯甲酸2%,硫酸鋅8。zO(8〉氯雷他定組(含氯雷他定8fflg/ml),共8組。2、操作步驟取昆明系小鼠80只左右,體重1822g,按體重隨機分為8組,每鼠兩只耳廓各注射大鼠抗血清20lil。48h后進行抗原攻擊,尾靜脈注射0.25mlO.5^伊文思蘭溶液內含天花粉0.25mg。抗原攻擊前lh各組鼠每耳涂抹相應的受試藥物制劑適量。抗原攻擊后O.池后將小鼠脫臼處死,剪下耳廓(藍染部位均剪下)。兩只耳廓置于同一試管內,加入13mHraol/LK0H溶液,37"C過夜消化,然后加入3.5ml(.2moI/L)HjKV丙酮(5:13)混合溶液,經旋渦振搖提取,再以2500r/min離心15min。取上清液在640nm測定吸收度。€4鄉百分率=1膝(用藥組吸爐平均銜對照組吸光度平均值)X1柳M二、實驗結果具體的實驗結果見表2。表2氯雷他定對大鼠PCA模型的影響(x±S)組別動物數(只)吸光度(A>抑制百分率(%〉模型組100.81±0.16陽性對照組to28.4%苯甲酸組0.76土(U26.2%琉酸鋅組100.79±0.152.5%復方l組0.53±0.12"'34.6%復方2組拍(X54土0.12,33.3%復方3組100.31±(m"abc61.7%氯雷他定組1030.9%與模艱組相比較><0.05,""jX0.01;與苯甲酸相比較aiXO.Ol;與硫酸鋅組相比較blX0.01;與氯窗他定組比較e0.05。討論由表2中的實驗數據可以看出,單用苯甲酸或是單裕5免酸鋅的抗過敏效果爍晚差,但氯雷他定與苯甲酸以及氯雷他定和硫酸鋅對聯合應用對小鼠耳異種被動皮膚過敏反應取得了顯著的協同性作用同時有數據可以看出硫酸鋅單用幾乎沒用抗過敏效果,但在氯雷他定和苯甲酸合用的基礎上,再加上合用硫酸鋅取得了很好的效果,存在協同性作用。實施例3氯苯那敏復方對二銷基氟苯(DNFB)誘導小鼠遲發型超敏反應(DTH)的影響遲發型超敏反應(DTH)是依賴T細胞的反應,其主要特征是致敏機體在抗原攻擊部位,出現遲發型炎癥反應,DTH反應中的T細胞,在移植物排斥、移植物抗宿主病、自身兔疫和腫瘤免疫等方面起著關鍵作用,因此研究藥物對DTH反應的誘導與調節的影響對尋找新藥與闡明作用機制是十分必要的。DNFB是一種半抗原,將其稀釋液涂抹腹部皮膚后,與皮膚蛋白結合成完全抗原,由此剌激T淋巴細胞增殖成致敏淋巴細胞。47d后再將其涂抹于耳部或者足爪皮膚,使局部產生遲發型變態反應,一般在抗原攻擊后2448h達高峰,故于此時測定其腫脹度。一、實驗方法K組別設置分別設立(1)模型組、(2)陽性藥(皮炎平)對照組、(3)醋酸組(含醋酸6%)、(4)硫酸鋅組(含硫酸鋅4%)、(5)氯苯那敏復方1組(氯苯那敏+醋酸,含氯苯那敏2mg/ml,醋酸6%〉、(6)氯苯那敏復方2組(氯苯那敏+硫酸鋅,含氯苯那敏2Hig/ml,硫,4%〉、(7)氯苯那敏復方3組(氯苯那敏+醋酸+硫酸鋅,含氯苯那敏2mg/ml,醋酸6%,硫酸鋅4%)、(8)氯苯那敏組(含氯苯那敏2mg/ml),共8組。2、操作步驟①、二硝基氟苯溶液的配制二硝基氟苯溶液應隨甩隨配制。其方法是稱取二硝基氟苯約50mg,置清潔干燥的西林瓶中,取將預先配治好的的丙酹麻油溶液(丙恥麻油=1:1)5ml加入瓶中,加上膠塞和鋁蓋密封后震搖混勻,即得1%二硝基氟苯溶液,使用時用100P1注射器通過瓶蓋取用。②、致敏選用昆明種小鼠80只,雄性,體重l&22g,按體重隨機分為8組,每組10只,小鼠腹部去毛,范圍為3cmX3cm,并將配制好的1%DNFB丙鵬麻油溶液精密取幼扭l均勻涂抹致敏,第二天再強化一次。③、DTH反應的產生與測定5d后,將PADNFB溶液10til均勻涂抹于小鼠右耳(兩面各約5nl)進行攻擊,除模型組外各組小鼠用外用制布j各劑量組分別在發敏30min涂抹枏應制劑適量,模型組甩適量生理鹽水代替外用制劑給藥。攻擊后24b,頸椎脫臼處死小鼠,剪下左右耳,用打孔器分別在左右耳同一部位取下直徑細mi的耳片,以左右耳片重量之差為腫脹度,比較組間差異性。二、實驗結果(見表3)表3氯苯那敏復方對小鼠遲發型超敏反應模型的影響(^±S><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與模型組相比較Va05,**p<0.01;與醋酸組相比較"<0.05;與硫酸鋅組相比較、<0.05:與氯苯那敏組比較epO.GS.討論在二硝基氟苯誘導小鼠遲發型超敏反應實驗中,陽性對照組的效果較單用氯苯那敏效果好,這主要是地塞米松的抗炎效果有關。但是在我們的實驗數據中發現復方1組、復方2組和陽性對照組比較P值均大于0.05,單從統計數據上來看沒有統計學意義,但是從實驗數據上來看比對照藥物以及單用.氯苯那敏的實驗數據都好,說明它們之間也有協同作用,考察其原因,可能是因為我們在實驗中的采用的實驗萄J物數量較少沒有得到更加全面的實驗數據,而復方3組無論與對照組還是和氯苯那敏組相比P均小于&仍,說明氯苯那敏、醋酸、硫酸鋅三者協同效果明顯。實施例4地氯雷他定對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響一、實驗方法K組別設置分別設立(O模型組、(2)陽性藥(皮炎平)對照組、(3)乙截水楊酸組(含乙酰水銜酸5mg/ml)、(4〉葡萄糖酸鋅組(含葡萄糖酸鋅15%〉、(5)地氯雷他定復方1組(地氯雷他定+乙酰水楊酸,含地氯雷他定2mg/iHl,乙酰水楊酸5mg/ml)、(6〉地氯雷他定復2組(地氯雷他定+葡萄糖酸鋅,含地氯雷他定2mg/inl,'葡萄糖酸鋅15%〉、(7)地氯雷他定復方3組(地氯雷他定+乙酰水楊酸+葡萄糖酸鋅,含地氯雷他定2mg/ml,乙酰水楊酸3mg/ml,葡萄糖酸鋅15%)、(S)地氯雷他定組(含地氯雷他定2rag/ml),共8組。2、操作步驟取體重30g左右昆明系小鼠80只。按體重糖機分為8組,每組m只,各組實驗動物于給藥前lh,將二甲苯膽^滴于小鼠右耳廓(每耳正反面各20uO致炎,左耳作為對照。,型組外(模型組使用同樣量的生理鹽水替代〉,其余各組分別在致炎30nriH和lh后兩次涂抹相應各受試藥物適量。2小時后將小鼠脫臼處死,沿耳廓基線剪下兩耳,用直徑8mm的直徑打孔器分別在左右耳同一部位打下圓耳片,分別稱重。求左右耳片重量之差,以右耳重一左耳重作為腫脹度比較組間差異性。二、實驗結果實驗數據見表4。表4西替利嗪搽劑對小鼠二甲苯實驗的影響(x±s〉組別動物數(只)耳重差(mg)模型組1010J2±2.62皮炎平組106:23±3.22"乙酰水楊酸組1010.03±3.48葡萄糖酸鋅組1:01(U0±4.67復方l組10534±2.93**a復方2組M>復方3組to3^1±1.55***°地氯雷他定組她注與模型組相比較'|><€).05,"p<0.0!;與乙酰水楊酸組枏比較ajK0.05;與葡萄糖酸鋅組相比較bp<0.05;與地氯雷他定組比較ep<0.05;討論從實驗結果可見各給藥組與模型組間存在顯著差異性,P<0.05,但是復方3繼和模型組相比存在極顯著差異,pX01,說明地氯雷他定、乙酰水楊酸、葡萄糖,組三者的協同性裉好。但是同實施樹3—樣,在實驗數據中發現復方i組、復方2組和陽性對照組比較P值均大于0.05,單從統計數據上來看沒有統計學意義,但是從實驗數據上來看比對照藥物以及單地氯雷他定組的治療效果都好,這可l&是因為我們在實驗中的采用的實驗自樣本數量較少沒有得到更加全面的實驗數據,或者說有一定的.實驗條差。藥物制布鄉分m例5鹽酸西替利l^郝的m鹽酸西替利嗪lg甘油100g硫酸鋅10g新潔爾滅尿素15g純化水加至1000ml制備工藝稱取處方量取硫酸鋅和尿素,于研缽中磨至細粉,再緩慢加入甘油研磨均勻,加入少量純化水多次,然后加入處方量60%左右的水攪拌均勻,再力BA^:方量的鹽酸西替利嗪、加入新潔爾滅,攪拌均勻,最后加水至W00ml,再用l、NaOH溶液調PH至6.0,攪拌均勻,即得。^yi例6鹽酸西替利嗪搽棄im^備鹽酸西替利嗪5g乙醇160甘油幼g水楊酸30g雙氯芬酸鋅新潔爾滅Whnl二甲基亞砜艦g純化水加至1000ml制備工藝:稱取處方量取雙氯芬酸鋅、水,、鹽酸西替科嗪混合均勻,再緩慢加入甘油、乙醇溶解,后加入處方量將%左右純化水、二甲基亞砜,拔拌均勻,再加入處方量的新潔爾滅,提拌均勻,最后加水至100Gml,攪拌均勻,即得。,例7鹽酸左西替利壕搽劑的制備鹽酸左西替利嗪H)g乙醇鵬甘油S6g苯甲酸3€g硫酸鋅Mg新潔爾滅lQml尿素35g純化水加至lOOQrol制備工藝r稱取處方量取硫酸鋅、苯甲酸、鹽酸左西替利嗪混合均勻,緩慢力HA甘油、乙醇溶解,后加入處方量40%左右純化水、尿素攜拌均勻,再加入處方量的新潔爾滅,攪拌均勻,最后加水至100Qml,攪拌均勻,即得。實施例8氯雷他定乳膏的制備氯雷他定20g硼酸硫酸鋅10g白凡士林6Qg十八醇90g單硬脂酸甘油酯20g液狀石蠟160甘油8Gg尼泊金乙酯lg十二烷基S1酸鈉1.0&氮酮20ml純化水加至ieeomi制備工藝-取白凡士林、十八醇、單硬脂酸甘油酯、液狀石蟮、尼泊金乙酯混合均勻,在水浴上加熱使熔化,保持溫度為80"C左右。另取十二垸基硫酸鈉溶解于處方量水中,加入甘油、氯雷他定、雜酸、硫酸鋅置水浴上加熱至80"左右。將油相緩緩加入水相中,隨加隨摸拌,待溋度降至幼'C時,將氮酮緩慢加入到乳膏基質中,攪拌冷卻、即得。^B&例9鹽酸苯海拉明乳膏的庫峰鹽酸苯海拉明12g硼酸30g硫酸鋅15g白凡士林60g十八醇恥g單硬脂酸甘油酯20g液狀石蠟100甘油80g尼泊金甲酯ig十二垸基硫酸鈉10g氮酮純化水加至K)00ml制備工藝取白凡士林、十八醇、單硬脂截甘油酯、液狀石蠟、尼泊金甲酯混合均勻,在水浴上加熱使熔化,保持溫度為80'e左右。另取十二烷基硫酸鈉:jt解于處方量水中,加入甘油、鹽^苯海拉明、硼:酸、硫,置水浴上力鵬至80'C左右。將油枏緩緩加入水相中,隨加隨攪拌,待溫度降至60'C時,將氮li^崖慢加入Mt膏'基質中,攪拌冷卻、即得。實lft例ie鹽酸非索非那定凝膠劑的制備鹽酸非索非那定50g乙酰水楊酸25g硫酸鋅20g卡波姆-94020gPEG-400100g股國&CD400g尼泊金甲酯0.5g尼泊金乙酯&,5g氮酮20ml蒸餾水加至1000ml制備工藝取處方量的卡波姆-940加入適量蒸餾水中,使其緩慢溶脹,得卡波姆凝膠狀物;再取HP-e《D加適量沸水使其溶解,得HP-e-CD水溶液;另取鹽酸非索非那定、硫酸鋅、乙酰水楊酸于PEG-40D中攪拌均勻。使三相合并后攪拌,加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、氮酮,攪拌均勻,加水至處方量,攪拌均勻,分裝,即得。實施例M特非那定凝膠劑的制備特非那定!2g醋酸20g硫酸鋅10g甘油l柳g卡波姆-94020gPEG-200040g股-^CD,,2-丙二醇40g尼泊金乙酯純化水加至1000ml制備工藝:取卡波姆-940置于研缽中,加甘油研磨,充分潤濕后加蒸餾水約290mL,使溶脹完全,使成凝膠基質;另取特非那定、醋酸、硫酸鋅于l,2-丙二醇、reG"200O中加熱使其溶解,撥拌均勻,再加入HP-e-CD撥拌,攪拌溶解后加入尼治金乙酯攪拌il^h最后將其加入上述凝膠基質中,邊加邊攪拌,最后加水至全量,攪拌均勻,即得。實施例12地氯雷他定凝膠劑的制備地氯雷他定5g乙戰水楊酸10g硫酸鋅30g甘油150g卡波姆-94025gPEG-200O30gHP-^CD100g1,2-丙二醇40g尼泊金乙酯&.5g純化水加至1000ml制備工藝取卡波姆-940置于研缽中,加甘油研磨,充分潤濕后加蒸餾水約20QmL,使溶脹完全,使成,基質;另取地氯雷^k定,乙酰水楊酸、硫酸鋅于1^^丙二醇、PEG-200O中加熱使其溶解,攪拌均勻,再加入HF-e-eD,攪拌溶解后加入尼泊金乙酯攪拌均勻.;最后將其加入上述凝膠基質中,邊加邊攬拌,最后加水至全量,攪稱均勻,即得。實施賴h3馬來酸氯苯那敏,劑m^馬來酸氯苯那敏15g苯甲酸10g甘草酸鋅lOg甘油200g卡波姆-94020g伊EG"200050gHP曙I^CDlOOg1,2-丙二醇50g尼泊金甲酷汰5g純化水加至1000ml制備工藝取卡波姆-WO置于研缽中,加甘油研磨,充分潤濕后加蒸餾水約200mL,使溶脹^^T,使成凝膠基質;另取馬來酸氯苯那敏,苯甲酸、甘草酸鋅于1,2-丙二醇、PEG-2000l中加熱使其溶解,攪拌均勻,再加入HP-P-CD,撥拌溶解后加入尼泊金甲酯撥拌均勻;最后將其加入上述凝膠華質中,邊加邊攪拌,最后加水至全量,撥拌均勻,即得。實旛樹M鹽酸異丙嗪氣霧劑的制備鹽酸異丙嗪水楊酸硫酸鋅乙醇尿素二氯二氟甲垸維生素C無菌蒸餾水25g30g15g30ml30g150g"g加至lOOQnri鵬工藝將處方量的鹽酸異丙嗪、水楊酸、硫酸鋅、尿素、維生素C溶于適量無菌蒸餾水中,加入乙醇后砂芯漏斗過濾,用無菌蒸餾水加至1000ml,分劑量灌裝,封接劑量閥門系統,分別再加壓注入二氯二氟甲烷,即得。實施例15鹽酸左西替科嗪噴霧郭J的制備鹽酸左西替利嗪乳酸鋅乙醇二甲基亞砜維生素C無菌蒸餾水制備工藝15g30g4Qg36股115ml7.5g加至挑G8ml將處方量的鹽酸左西替利嗪、珊酸、乳酸鋅、二甲基亞諷、維生素c溶于適量無菌蒸餾水中,加入乙醇后砂芯漏斗過濾,用無菌蒸餾水加至100fenl,分劑量灌封于噴霧劑手動泵系統中,即得。實,16阿司咪唑的透皮貼劑制備非索非那定l名果酸果糖二磷麟lg乙醇尿素3g維生素c2-5g丙烯酸酯壓敏膠適量制備工藝將非索非那定、果酸、果糖二磷酸鋅、維生素e和尿素力B熱溶于乙醇中,在攪拌下到入丙烯酸酯壓敏膠中至均勻,放置室溫,涂膜,然后加熱揮發有機溶劑,覆蓋聚烯烴薄膜被襯層,切割分量,即得。實施樹17鹽酸苯海拉明的透皮貼劑制備鹽酸苯海拉明果酸果糖二磷酸鋅乙醇尿素維生素e丙烯酸酯壓敏膠i懲每2.5g適量制備工藝將左鹽酸苯海拉明、果酸、果糖二磷酸鋅、維生素C禾tt尿素加熱溶于乙醇中,在撥拌下到入丙烯酸酯壓敏膠中至均勻,放置室溫,涂膜,然后加,發有機溶劑,覆蓋聚烯烴薄膜被襯層,切割分量,即得。實ttfVl8鹽酸苯海拉明洗劑^N備鹽酸苯海拉明苯甲酸乳酸鋅甘油維生素C水20g2086g1.5g加至1Q00ml將鹽酸苯海拉明、苯甲酸、乳酸鋅加入處方量的甘油和水中,撐拌均勻后加入Vc,擁攤均勻,即得。實旌例砂鹽酸苯海拉明糊劑制備鹽酸苯海拉明硼酸硫酸鋅維生素E麻油20g35g2g力瞎l柳Gmt制備工藝取處方量的麻油加熱后,加入鹽酸苯海拉明、硼酸、硫酸鋅、維生素E攪拌均勻,冷卻,即得。權利要求1.一種用于治療皮膚病的外用藥物組合物,其特征在于它含有抗組胺藥物和弱酸。2.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于所述的抗組胺類藥物是鹽酸西替利嗪、氯雷他定、特非那定、.阿司瞇唑、鹽酸氯環利嗪、咪唑斯汀以及鹽酸左旋西替剎嗪、鹽酸非索非那定、地氯雷飽定、乙氟,嗪、鹽酸苯海拉明、鹽酸異丙嗪、鹽酸賽庚啶、馬來酸氯苯那敏、氯苯甲嗪、氯苯丁嗪、去氯羥嗪、吡芐明、酒石酸苯茚胺中的一種或多種。3.如權利要求l所述的藥物組合物,.其特征在于所述的弱酸是硼酸、苯甲酸、水楊酸、乙酰水楊酸、石炭酸、醋酸、乳酸或果酸中的一種或多種。4.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于它還含有鋅鹽類藥物。5.如權利要求4所述的藥物組合物,其特征在于所述的鋅鹽是硫酸鋅、果糖二磷酸鋅、硬脂酸鋅、雙氯芬酸鋅、硫化鋅、甘草酸鋅、乳酸鋅、葡萄糖酸鋅中的一種或多種。6.如權利要求15任一項所述的藥物組合物,其特征在于它是乳劑、軟膏劑、凝膠劑、搽劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、劑、濕敷劑、粉劑、洗劑、酊劑、透皮貼劑、涂膜劑、硬膏劑、皂劍、巴布劑等外用凝荊。全文摘要蕁麻疹、丘疹、亞急性皮炎、濕疹等過敏性疾病,是嚴重困擾人類的皮膚病。本發明將抗組胺藥物、鋅鹽以及弱酸制備成外用復方制劑,不僅減少藥物的不良反應、避免經口給藥肝臟首過效應、避免口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現象,而且可以提高療效、方便臨床應用。同時通過藥理實驗證明對過敏性皮膚病模型取得了良好的藥物協同效果,在治療過敏性疾病上有很好的效果。文檔編號A61K31/54GK101417131SQ20071011317公開日2009年4月29日申請日期2007年10月22日優先權日2007年10月22日發明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司
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