一種栓劑及其制備方法

專利名稱：：一種栓劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物制劑領域，具體地說是一種中藥栓劑及其制備方法。技術背景莪術油為從中藥莪術中提取的成分，具有活血化瘀、清熱消積止痛、去腐生肌的作用。經現代藥理學研究，莪術油具有廣譜抗菌微生物，抑殺真菌、細菌、支原體及抗炎作用；能提高機體免疫力，具活血化瘀、增強糜爛面血液循環及末梢血細胞數，增強吞噬細胞的吞噬能力，并且能直接抑制和破壞癌細胞，對HPV有明顯的抑制作用，可防治宮頸癌的發生。莪術油制成的劑型有栓劑、泡沫劑、凝膠劑及軟膏劑等，后三種用藥時均需輔助藥具完成，患者依從性較差，泡沫劑在用藥時其中拋射劑對一些人群有不適感，而栓劑為陰道用藥最古老、最佳、最廣泛的制型，栓劑在腔道中作用時間長，療效明顯。保婦康栓為收載于中國藥典上的品種，臨床上使用多年，療效確切穩定，本品目前采用藥典的制備方法生產，但該制備方法也存在藥物融變時限相對較長，藥栓表面粗糙，尾部偶爾有碎粒等現象，生產時對工藝條件的控制特別嚴格，因此，有必要獲得改善其缺點的技術方法的需要。我們曾經按照標準制劑學的教導，對保婦康栓作了大量的處方篩選實驗研究。遺憾的是，標準制劑工藝并不能解決上述問題。例如，加入表面活性劑吐溫-61后，經不同比例加入試驗，栓劑尾部仍出現了碎粒的現象；加入卡波姆P40等，而出現了在配制時氣泡較多，灌封并冷凍成形后栓劑表面粗糙等問題。雖然，加入普朗尼克(Pluronic-188)后，經適當調整比例后，除融變時限稍有延長外，基本能克服了上述問題，但是增加了單位制劑的成本。因此，現有技術并沒有對上述問題提出可行的解決方案。
發明內容本發明人發現，加入聚乙二醇類基質可有效地解決上述問題。所述PEG類基質，例如選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇400中的之一或兩種。眾所周知，聚乙二醇類(PEG)是一類常規的栓劑基質。以一定比例加熱融合不同分子量的PEG，可制成適當硬度的栓劑基質。例如，實驗證明PEG4000有很大的塑性粘度，加PEG-400塑性粘度顯著降低，一般含30。/。PEG400的混合基質最合適。通過大量實驗，發明人發現與常規的莪術油栓劑(例如其中含有硬脂酸聚烴氧(40)酯和吐溫)相比，加入聚乙二醇類基質的本發明栓劑，有效地解決了栓劑融變時限相對較長的問題，.并能使栓劑表面細膩均勻，尾部無碎粒現象。本發明產品和工藝是方便且有效的，僅含有硬脂酸聚烴氧(40)酯和聚乙二醇基質的處方即可實現本發明。與含有多種其他添加劑(例如有機溶劑、硬化劑、增稠劑、乳化劑以及表面活性劑)的栓劑相比，本發明產品一方面避免了這些添加劑所帶來的可能的不良影響，另一方面也使生產工藝簡化，極其適于工業化大生產。而且，更為關鍵和出人意料的是，聚乙二醇類基質本身并沒有生理活性，但是將其加至莪術油栓劑中后，與不含聚乙二醇類基質的栓劑相比，本發明栓劑的最低抑菌濃度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)均有顯著提高，這項指標的提高對該藥物的臨床應用具有非常積極和重要的意義。期望不受任何理論所限，這種協同增效作用構成了本發明的一個重要部分。因此，本發明的一個目的是提供含有聚乙二醇類基質的保婦康栓。基于栓劑總重，本發明保婦康栓中含有莪術油2.3-6.9%、冰片2.8-5.8%、硬脂酸聚烴氧(40)酯47.3-94.6%,聚乙二醇類基質12%-25%;優選地，為莪術油3.3-6.1%,冰片2.8-5.8%，硬脂酸聚烴氧(40)酯50.0-92.5%，聚乙二醇類基質13%-24%;更優選地，為莪術油3.7-5.6%,冰片3.4-5.2%，硬脂酸聚烴氧(40)酯56.8-85.2%，聚乙二醇類基質14.6%-22%;最優選地，為莪術油4.1-5.2%,冰片3.8-4,7%，硬脂酸聚烴氧(40)酯64.0-78.0%，聚乙二醇類基質16-20%。有利地，本發明保婦康栓中還可加入其他輔料例如透皮吸收劑劑，其中透皮吸收劑選自月桂氮卓酮、二甲基亞砜，十四烷醇、辛酸、油酸中的一或兩種。例如，本發明提供具有以下組成的保婦康栓制劑處方一莪術油4.1-5.2%冰片3.8-4.7%,硬脂酸聚烴氧(40)酯75-78%聚乙二醇600012-15%月桂氮卓酮0.9-1.1%處方二莪術油4.卜5.2%冰片3.8-4.7%硬脂酸聚烴氧(40)酯66-69%聚乙二醇150020-25%月桂氮卓酮0.9-1.1%處方三莪術油4.1-5.2%冰片3.8-4.7%硬脂酸聚烴氧(40)酯72-76%聚乙二醇400015-19%月桂氮卓酮0.9-1.1%處方四莪術油4.1-5.2%冰片3.8-4.7%硬脂酸聚烴氧(40)酯66-73%聚乙二醇400014-17%聚乙二醇15003-6%月桂氮卓酮0.9-1.1%處方五莪術油4.1-5.2%冰片3.8-4.7%硬脂酸聚烴氧(40)酯64.0-78.0%聚乙二醇40009.2-11.5%聚乙二醇4006.8-8.5%.月桂氮卓酮0.9-1.1%處方六莪術油4.7%冰片4.3%硬脂酸聚烴氧(40)酯71.5%聚乙二醇400010.8%聚乙二醇4007.7%月桂氮卓酮1.0%本發明解決了保婦康栓現有制備技術的不足，有效地解決了栓劑融變時限相對較長的問題，并能使栓劑表面細膩均勻，尾部無碎業現象。可采用常規制劑方法制備本發明栓劑。有利地，采用本發明方法，可更好地實現本發明效果。因此，本發明的另一目的是提供保婦康栓制備方法，以含有聚乙二醇4000和聚乙二醇400的栓劑為例，包括以下步驟(1)將硬脂酸聚烴氧(40)酯及聚乙二醇4000置化料罐中，加熱，攪拌直至基質完全溶解并維持溫度在76-84°C，加入處方量的月桂氮卓酮，攪拌均勻；(2)將莪術油與及聚乙二醇400混合，攪勻，加入冰片，加熱并攪拌使冰片完全溶解，藥液溫度保持76-84'C;(3)將(1)步驟所得物與(2)步驟所得物分別經200目篩過濾后，轉移合并至調配罐中；(4)攪拌調配罐中的藥液使其混合均勻，攪拌15-20分鐘，控制藥液溫度在50-60。C，灌裝，冷凍制成所需的栓劑。具體實施例方式為了具體描述體了本發明，以下以實施例的方式對本發明的栓劑的穩定性、產品性狀色澤、提高療效方面進行了描述對照實施例1本實施例中簡述增加吐溫-61后制備方法制備的栓劑將莪術油82g與75g聚山梨酯80混勻，冰片75g用適量的乙醇溶解，與上述油溶液混勻。取聚氧乙烯硬脂酸酯1241g與310g吐濕-61，置水浴上加熱使熔化，加入上述藥液，攪勻，灌裝，冷卻后取出，制成1000粒，即得。標示為栓劑A。對照實施例2本實施例中簡述增加卡波姆P40后制備方法制備的栓劑將莪術油82g與75g聚山梨酯80混勻，冰片75g用適量的乙醇溶解，與上述油溶液混勻。取聚氧乙烯硬脂酸酯1163g與388g卡波姆P40，置水浴上加熱使熔化，加入上述藥液，攪勻，灌裝，冷卻后取出，制成1000粒，即得。標示為栓劑B。對照實施例3本實施例中簡述增加普朗尼克(Pluronic-188)后制備方法制備的栓劑將莪術油82g與75g聚山梨酯80混勻，冰片75g用適量的乙醇溶解，與上述油溶液混勻。取聚氧乙烯硬脂酸酯1303g與普朗尼克(Pluronic-188)248g，置水浴上加熱使熔化，加入上述藥液，攪勻，灌裝，冷卻后取出，制成1000粒，即得。標示為栓劑C。對照實施例4本實施例中簡述保婦康栓制備的栓劑將莪術油82g與75g聚山梨酯80混勻，冰片75g用適量的乙醇溶解，與上述油溶液混勻。取聚氧乙烯硬脂酸酯1551g，置水浴上加熱使熔化，加入上述藥液，攪勻，灌裝，冷卻后取出，制成1000粒，即得。標示為栓劑D。實施例1本實施例中簡述了本發明的栓劑配方1:莪術油4.7%冰片4.3%硬脂酸聚烴氧(40)酯76.0。/。聚乙二醇600014.0%月桂氮卓酮1.0%配方2:莪術油4.7%冰片4.3%硬脂酸聚烴氧(40)酯68.0%聚乙二醇150022.0%月桂氮卓酮1.0%配方3:莪術油4.7%冰片4.3%硬脂酸聚烴氧(40)酯75.0%聚乙二醇400015.0%月桂氮卓酮1.0%配方4:莪術油4.7%冰片4.3%硬脂酸聚烴氧(40)酯71.0%聚乙二醇4000聚乙二醇1500月桂氮卓酮制得的栓劑標示為栓劑E配方5:莪術油冰片硬脂酸聚烴氧(40)酯聚乙二醇4000聚乙二醇400月桂氮卓酮制得的栓劑標示為栓劑F按照下述方法制備配方l-5:(1)將硬脂酸聚烴氧(40)酯及聚乙二醇置化料罐中，加熱，攪拌直至基質完全溶解并維持溫度在76-84。C，加入處方量的月桂氮卓酮，攪拌均勻；(2)將莪術油(任選與及另一種聚乙二醇)混合，攪勻，加入冰片，加熱并攪拌使冰片完全溶解，藥液溫度保持76-84'C;(3)將(1)步驟所得物與(2)步驟所得物分別經200目篩過濾后，轉移合并至調配罐中；(4)攪拌調配罐中的藥液使其混合均勻，攪拌15-20分鐘，控制藥液溫度在50-6(TC，灌裝，冷凍，制成1000粒，即得。實施例2.本實施例比較了栓劑A、B、C及D四種樣品在加速試驗條件下質量指標的變化取栓劑A、栓劑B、栓劑C及栓劑D在同等條件中進行加速試驗，溫度為40。C士2°C、相對濕度75%±5%的恒溫恒濕試驗箱中的條件下放置6個月，在試驗期間第l、2、3、6個月末分別取樣一次，按規定考査制劑的外觀、顏色、融變時限及尾部碎粒并與栓劑D進行比較，結果見表l:表l在加速條件下栓劑A、B、C與栓劑D考察結果比較\結果曰期第o月第l月第2月第3月第6月栓劑A顏色乳白色乳白色乳白色乳白色微黃色融變時限(min)4749525253表面外觀個別裂紋個別裂紋個別裂紋個別裂紋個別裂紋碎粒個別碎粒個別碎粒個別碎粒個別碎粒個別碎粒栓劑B顏色乳白色乳白色乳白色乳白色乳白色融變時限(min)4645484850表面外觀表面粗糙表面粗糙表面粗糙表面粗糙表面粗糙碎粒無無無無無栓顏色乳白色乳白色乳白色乳白色乳白色劑C融變時限(min)5455545658表面外觀光滑光滑光滑光滑光滑碎粒無無無無無栓顏色乳白色乳白色乳白色乳白色微黃色劑D融變時限(min)5053535454表面外觀個別粗糙個別粗糙個別粗糙個別粗糙個別粗糙碎粒個別碎粒個別碎粒個別碎粒個別碎粒個別碎粒結果從表1可知，加入表面活性劑吐溫-61后制成的栓劑A，在實驗條件下栓劑尾部仍出現了碎粒的現象及栓劑中間易有裂紋產生；加入卡波姆P40后制成的栓劑B，由于而出現了在配制時氣泡較多，灌封成冷凍成形后栓劑表面粗糙；加入普朗尼克(Pluronic-188)后制成的栓劑C，基本能克服表面外觀與栓劑尾部碎粒的問題，但融變時限稍有延長，在實驗條件下接近標準規定不得過60分鐘的限值，同時也增加了單位制劑的成本。因此，栓劑A、B、C與栓劑D在各質量指標上比較，并未能有效地解決原有技術上的不足。實施例3本實施例比較了栓劑D、E、F三種樣品在加速試驗條件下質量指標的變化取栓劑D、E、F在同等條件中進行加速試驗，溫度為40°C±2°C、相對濕度75%±5%的恒溫恒濕試驗箱中的條件下放置6個月，在試驗期間第l個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按規定考查制劑的顏色、融變時限、尾部碎粒、莪術油及冰片的含量，結果見表2:表2加速試驗條件下D與栓劑E的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果從表2可知，在加速試驗條件下，栓劑F較栓劑D的顏色、融變時限基本無變化，栓劑表面細膩光滑，尾部無碎粒現象及含量均比較穩定，栓劑D的各項指標下降幅度較大，說明的栓劑F比栓劑D穩定，各項質量指均得到明顯改善；栓劑E與栓劑D比較，表面外觀及碎粒等現象也有明顯改善，但融變時限未得到較好提高，因此最佳方案是栓劑F。.實施例4本實施例比較了栓劑D及E、F三種樣品在室溫留樣考察(長期試驗)條件下多種穩定性質量指標的變化取栓劑D與栓劑E、F在同等條件中進行室溫貯藏的穩定性試驗，溫度為10-37°C的室溫條件下放置36個月，每3個月取樣一次，在試驗期間第0、3、6、9、12個月末分別取樣一次，按規定考査制劑的顏色、融變時限、栓劑表面、尾部碎粒、莪術油及冰片的含量。12個月后分別于18、24、36個月，取樣進行檢測。并將檢測結果與0月比較，結果見表3:表3室溫留樣條件下長期穩定性試驗D與栓劑E的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結果及結論:從表3中可知，栓劑D與栓劑E、F在同等條件中進行室溫貯藏的穩定性試驗(長期試驗)下，各質量技術指標反映出以下結果'(l)栓劑D的性狀顏色變化加深情況比栓劑E的變化幅度大，表明栓劑E、F比栓劑D穩定。(2)在融變時限考察中，栓劑D隨著時間逐漸延長，在36個月已達59min，為標準規定"不得過60min"的臨界限，栓劑E也存在融變時限越來越高的現象，而栓劑F的融變時限在36個月內均保持相對穩定，表明栓劑E、F比栓劑D穩定，尤其是栓劑F能有效解決厚制劑融變時限偏高問題，更能保證藥品質量。(3)栓劑D在貯藏期間表面易產生粗糙及個別有裂紋現象，栓劑E則在24個月以后才出現個別裂紋現象、而栓劑F在貯藏期間表面保持光滑細膩無明顯變化，表明栓劑E、F表面外觀較栓劑D在貯藏期內有更好的穩定性。(4)在栓劑D制備或貯藏過程易產生的栓劑尾部碎粒脫落現象，栓劑E則在24個月以后才出現個別裂紋現象、栓劑F在考察期間無一粒"碎粒"現象，表明改進后的制備方法能較好的解決原栓劑尾部"碎粒"情況，具有明顯的技術先進性。(5)在莪術油與冰片的含量測定中，三種栓劑的冰片的含量均基本保持穩定，而栓劑D的莪術油含量下降幅度較大，栓劑E、F的莪術油的測定結果比較穩定，表明改進后的制備方法對揮發性組分的莪術油具有較好的保護作用，對保證該栓劑的均一、安全、有效，對保婦康栓的生產及質量控制具有顯著意義。(6)綜上所述，栓劑E、F均能改善栓劑D存在的不足，但最佳方案是栓劑F。實施例5抑/殺菌實驗改進前后的保婦康栓對白色念珠菌的最低抑菌濃度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)的測定1、實驗材料1.1菌株白色念珠菌(814、820臨床株)1.2藥物保婦康栓栓劑D，規格為每粒重1.74克、栓劑F，規格為每粒重1.74克。1.3培養基沙保氏液體培養基、沙保氏瓊脂培養基。2、實驗方法152.1培養基制備按培養基項下規定方法制備。2.2菌液制備將上述保存菌株先接種于沙保氏液體培養基中，置37'C增菌傳數代，分離鑒定，再接種于固體培養基上，獲純種后取菌苔制成試驗菌懸液，用標準比濁法調整菌數為10—Vml試驗菌液備用。2.3藥液配制分別稱取保婦康栓栓劑D及栓劑F各1克，加入試驗管1-4排的第l-2管中，依次加入l、3排管為排管為栓劑a，2、4排管為制劑b(l克/管)，溶解后從各排的第2排管起用培養基作為對倍稀釋法將藥物分別稀釋至第9管，總量為lml/管，四排試驗管第1管至第9管保婦康栓的含量分別為1.0克、0.5克、0.25克、0.125克、0.063克、0.032克、0.016克、0.008克、0.004克，第10管只加培養液lml作為對照管。2.4藥物的最低抑菌濃度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)試驗2.4.1最低抑菌濃度試驗在上述l、2排藥物稀釋管及時對照管中，各加入814臨床株試驗菌液0.05ml/管。3、4排藥物稀釋管及時對照管中，各加入820臨床株試驗菌液0.05m1/，混勻，置37'C培養24小時后觀察結果，見表l。2.4.2最低殺菌濃度試驗從上述抑菌陽性管中，各取0.01ml，分別劃線接種于平板培養基上，置37"C培養24小時后觀察結果，見表2。表l保婦康栓對白色念珠菌(814、820臨床株)的抑菌試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注"一"示無菌生長，"+"示有菌生長。表2保婦康栓對白色念珠菌(814、820臨床株)的殺菌試驗結果菌管號12345678910株劑量(g)1.00.50.250.1250.0630.0320.0160.0080.004對照418ab++++++++++820b++++++++++注"一"示無菌生長，"+"示有菌生長。3、實驗結果按原保婦康栓制備方法制備的栓劑D對白色念珠菌814、820臨床株的最低抑菌濃度(MIC)分別分別為O.125克、0.25克，最低殺菌濃度(MBC)分別為0.25克、0.5克。按改進后的制備方法制備的栓制F對白色念珠菌814、820臨床株的最低抑菌濃度(MIC)均為O.008克，而最低殺菌濃度(MBC)均為0.016克。結果及結論:與栓劑D比較，改進后的栓劑F藥物的最低抑菌濃度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)均有顯著提高，該指標的提高對該藥物臨床具有積極的意義。研究發現，聚乙二醇類基質在本實驗中并沒有抑殺的生理活性，但是將其按適當的組成與莪術油制成栓劑后，與不含聚乙二醇類基質的栓劑相比，本發明栓劑的最低抑菌濃度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)均有顯著提高，這表明適當的組分的聚乙二醇類基質對本栓劑的抑殺菌具有協同增效作用。權利要求1.一種用于治療霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛等癥狀的莪術油栓劑，其特征在于基于栓劑總重，含有莪術油2.3-6.9％冰片2.8-5.8％硬脂酸聚烴氧(40)酯47.3-94.6％聚乙二醇類栓劑基質9.2％-27.6％。2、根據權利要求1所述的栓劑，基于栓劑總重，所述聚乙二醇類栓劑基質選自其中的一種或兩種，其含量為12%-25%。3、根據權利要求1或2所述的栓劑，基于栓劑總重，所述聚乙二醇類栓劑基質為:聚乙二醇40007.0-14.6%。4、根據權利要求1或2所述的栓劑，基于栓劑總重，所述聚乙二醇類栓劑基質為聚乙二醇4004.9-10.3%。5、根據權利要求1或2所述的栓劑，基于栓劑總重，含有莪術油冰片硬脂酸聚烴氧(40)圃聚乙二*4000聚乙二醇4003.3-6.1%2.8-5.8%50.0-92.5%7.5-14.0%5.5-10.0%。6、根據權利要求l-5之一的栓劑，基于栓劑總重，還含有月桂氮卓酮0.5-1.5%。7、根據權利要求1-5之一所述的栓劑，基于栓劑總重，含有:莪術油冰片硬脂酸聚烴氧(40)酯聚乙二醇4000聚乙二醇400月桂氮卓酮3.7-5.6%3.4-5.2%56.8-85.2%8.6-13.(P/06.0-9.0Yo0.8-1.2%8、根據權利要求l-6之一所述的栓劑，基于栓劑總重，含有:莪術油冰片硬脂酸聚烴氧(40)酯聚乙二醇4000聚乙二醇400月桂氮卓酮9、根據權利要求1-6之-莪術油.冰片硬脂酸聚烴氧(40)酯聚乙二醇4000聚乙二醇400月桂氮卓酮4.1-5.2%3.8-4,7%64.0-78.0%9.2-11.5%6.8-8.5%0.9-1.1%。-所述的栓劑，基于栓劑總重，含有:4.7%4.3%71.5%10.8%7.7%1.0%。10、制備權利要求l-9之一所述栓劑的方法，包括以下步驟(1)將硬脂酸聚烴氧(40)酯及聚乙二醇置化料罐中，加熱，攪拌直至基質完全溶解并維持溫度在76-84。C，加入處方量的月桂氮卓酮，攪拌均勻；(2)取莪術油，加入另一種聚乙二醇中，混合、攪勻，加入冰片，加熱并攪拌使冰片完全溶解，藥液溫度保持76-84X:;(3)將(1)步驟所得物與(2)步驟所得物分別經200目篩過濾后，轉移合并至調配罐中；(4)攪拌調配罐中的藥液使其混合均勻，攪拌15-20分鐘，控制藥液溫度在50-6(TC，灌裝，冷凍制成所需的栓劑。全文摘要本發明涉及藥物制劑領域。與常規栓劑相比，本發明栓劑能較好地改變制劑的外觀，對氣味有較好的包合作用，制劑的穩定性及療效明顯提高。文檔編號A61K31/045GK101244237SQ200710106630公開日2008年8月20日申請日期2007年5月24日優先權日2007年5月24日發明者康曉飛,殷棟二,符成龍,容陳申請人:海南碧凱藥業有限公司