專利名稱：一種雷諾嗪緩釋片的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種雷諾嗪緩釋片。
背景技術：
雷諾嗪為美國開發的一種新型抗心絞痛藥物，與現有抗心絞痛藥物作用機制不同，雷諾嗪被稱之為pFOX(部分脂肪酸氧化)抑制劑，是唯一的一種不引起心率、血壓改變的抗心絞痛藥。雷諾嗪的作用機制為部分地抑制脂肪酸代謝，并引起誘發葡萄糖代謝，由于葡萄糖代謝比脂肪酸代謝更有效，因此該藥可以使心臟更為有效地利用氧氣。國外臨床試驗和動物實驗表明，該藥能夠明顯改善心絞痛患者的癥狀和提高患者的運動耐量，對動物還發現該藥可充分增高心臟射血分數，而且心肌耗氧量隨射血分數的升高而降低。該藥還具有安全性好和副作用較小的優點。鑒于我國心絞痛發病率較高和雷諾嗪治療心絞痛的優勢，自主開發和生產該藥，無論對維護我國人民身體健康，填補此方面空白，還是社會效益和經濟效益方面對具有重大意義。
雷諾嗪具有快速吸收和清除的特點，從而引起血藥濃度不必要的大范圍波動和短作用周期，這樣為了得到適當的治療就需要頻繁的給藥，這樣的藥物不適合開發成普通制劑，而適合開發成緩釋制劑；緩釋制劑是近年來發展較快的制劑之一，緩釋制劑可以使藥物按一定規律緩慢地釋放，藥物在體內較長時間保持有效藥物濃度，從而達到提高療效、延長藥物作用時間和減少藥物不良反應的目的。
中國專利申請號為99810835.9的文獻公開了將雷諾嗪開發成緩釋制劑技術方案，該專利文獻公開主要是以雷諾嗪為主藥，開發成緩釋片劑，該專利公開的技術方案是基于pH依賴性粘合劑、pH非依賴性粘合劑進行緩釋制劑的研究開發，而對其它藥用輔料，特別是緩釋片中含有的大量的填充劑，沒有進行深入的研究，對緩釋片的釋放度是否具有影響，這一直是科研人員心中存在的疑問。
發明內容
基于上述原因，我們在研究雷諾嗪緩釋片的過程中，發現不同填充劑對緩釋片的釋放度是具有一定的影響的，通過優選實驗，我們確定磷酸氫鈣是很好的雷諾嗪緩釋片的填充劑，并且與雷諾嗪具有一定的比例關系，在確定磷酸氫鈣為填充劑時，我們意外的發現，雷諾嗪在緩釋片中的比例降低了(中國專利申請號為99810835.9的文獻中，雷諾嗪主藥的含量至少是50％，優選是75％)，我們知道，緩釋片有一個很大的缺陷“突釋”現象，如果緩釋片中主藥的比例下降了，可以很好的解決“突釋”發生時，毒性反應或不良反應的發生率會大大的降低，這是因為緩釋片中含有大量的藥用輔料會對“突釋”的雷諾嗪具有一定的包裹作用，而相反如果緩釋片中50％以上是主藥，那在“突釋”發生時，藥用輔料特別是填充劑的包裹作用會降低，從而不能降低“突釋”現象發生時的風險。
本申請“雷諾嗪”是化合物(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基-1-哌嗪乙酰胺、或其對映異構體(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基-1-哌嗪乙酰胺、和(S)-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基-1-哌嗪乙酰胺、及其藥學上可接受的鹽、和其混合物。
本發明通過以下技術方案實現的。
一種雷諾嗪緩釋片，包括雷諾嗪、pH依賴性粘合劑、pH非依賴性粘合劑及藥用輔料，其特征在于雷諾嗪在緩釋片劑中重量為45％-48％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣，與雷諾嗪重量比為0.5-0.7∶1。
優選的一種雷諾嗪緩釋片，其中雷諾嗪在緩釋片中重量為47.6％，填充劑磷酸氫鈣與雷諾嗪的重量比為0.66∶1。
其中pH依賴性粘合劑為甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種，pH非依賴性粘合劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
其中藥用輔料包括氫氧化鈉或氫氧化鉀。
其中藥用輔料包括滑石粉或硬脂酸鎂。
優選的一種雷諾嗪緩釋片，其中雷諾嗪為50重量份、磷酸氫鈣33重量份、甲基丙烯酸共聚物13重量份、氫氧化鈉0.5重量份、羥丙基甲基纖維素4重量份、硬脂酸鎂1.5重量份、歐巴代II 3重量份。
其中緩釋片在2小時的釋放量為20％-40％，在6小時的釋放量為40％-70％，在12小時釋放量為大于80％且小于100％。
一、釋放度的測定實驗方法取本申請雷諾嗪片，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X D第一法方法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C)第一法的裝置，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為釋放介質，轉速為100轉/分鐘，依法操作，經2小時時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液。立即將轉籃浸入預熱至37.0℃的磷酸鹽緩沖液(pH6.5)900ml中，轉速不變，繼續依法操作，連續計時，經6小時取溶液5ml(并即時補充相同溫度的釋放介質5ml)、12小時取樣，以0.8μm的微孔濾膜濾過。取6小時續濾液作為供試品溶液；取12小時續濾液5ml以pH6.5磷酸鹽緩沖液稀釋至10ml作為供試品溶液。另分別精密稱取雷諾嗪對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液振搖使溶解，加pH6.5磷酸鹽緩沖液超聲使溶解，分別配制成每1ml約含80μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)在271nm的波長處測定吸收度，計算出在不同時間點的釋放量。
實驗結果本申請雷諾嗪片2小時的釋放量為20％-40％，在6小時的釋放量為40％-70％，在12小時釋放量為大于80％且小于100％。
二、填充劑的研究實驗方案方案1雷諾嗪、微晶纖維素(填充劑)、甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鈉、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、硬脂酸鎂。
方案2雷諾嗪、甲基纖維素(填充劑)、甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鈉、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、硬脂酸鎂。
方案3雷諾嗪、CMC-Na(填充劑)、甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鈉、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、硬脂酸鎂。
方案4雷諾嗪、磷酸氫鈣(填充劑)、甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鈉、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、硬脂酸鎂。(本申請實驗方案)制備工藝將原料雷諾嗪與粉碎的輔料藥用輔料混合均勻，用氫氧化鈉溶液制軟材。混合后過篩制粒，干燥，干顆粒篩整粒后加入硬脂酸鎂，混合均勻。選用沖模，調節片重和壓力，壓片。
實驗結果將上述不同方案的雷諾嗪片劑按照上述釋放度的測定方法，進行測定，實驗結果見表1表1不同方案釋放度結果
注將上述藥用輔料中填充劑進行一定范圍內變化(以能夠壓制成片劑為基準)，其它藥用輔料不變，得到的實驗結果與上述實驗結果雷同。
實驗結論上述實驗表明，方案2和方案3不符合緩釋制劑的要求，方案1雖然符合緩釋制劑釋放度的要求，但釋放度在各個時間點不是很均勻，對藥物的生物利用度肯定存在著一定的影響，而方案4的實驗結果在各個時間點釋放度均勻，符合緩釋制劑釋放度的要求；從上述實驗中，我們可以確定填充劑的選擇在雷諾嗪緩釋片的制備同樣具有很大的影響，分析其原因，這可能與雷諾嗪特殊的物理和化學性質有關(雷諾嗪在酸性環境下易溶而隨著pH值增加溶解度降低)，方案1的微晶纖維素是弱酸性物質，而粉碎的磷酸氫鈣是弱堿性的，因為在緩釋片中需要使用大量的填充劑，不同酸堿性的填充劑對雷諾嗪的釋放肯定具有影響。
四、雷諾嗪與磷酸氫鈣的比例研究預實驗方案1雷諾嗪在緩釋片劑中重量為50％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.5∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案2雷諾嗪在緩釋片劑中重量為49％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.5∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案3雷諾嗪在緩釋片劑中重量為50％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.7∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案4雷諾嗪在緩釋片劑中重量為50％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.5∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
制備工藝將原料雷諾嗪與粉碎的輔料藥用輔料混合均勻，用氫氧化鉀溶液制軟材。混合后過篩制粒，干燥，干顆粒篩整粒后加入滑石粉，混合均勻。選用沖模，調節片重和壓力，壓片。
實驗結果將上述不同方案的雷諾嗪片劑按照上述釋放度的測定方法，進行測定，上述不同實驗方案在2小時的釋放度均達不到要求，說明以磷酸氫鈣為填充劑時，雷諾嗪在緩釋片中含量不應大于49％。
實驗方案方案1雷諾嗪在緩釋片劑中重量為48％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.5∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案2雷諾嗪在緩釋片劑中重量為45％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.5∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案3雷諾嗪在緩釋片劑中重量為48％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.7∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案4雷諾嗪在緩釋片劑中重量為45％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.5∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案5雷諾嗪在緩釋片劑中重量為46.5％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.6∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
方案6雷諾嗪在緩釋片劑中重量為47.6％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.66∶1，甲基丙烯酸共聚物(pH依賴性粘合劑)、氫氧化鉀、羥丙甲纖維素(pH依賴性粘合劑)、滑石粉。
制備工藝將原料雷諾嗪與粉碎的輔料藥用輔料混合均勻，用氫氧化鉀溶液制軟材。混合后過篩制粒，干燥，干顆粒篩整粒后加入滑石粉，混合均勻。選用沖模，調節片重和壓力，壓片。
實驗結果將上述不同方案的雷諾嗪片劑按照上述釋放度的測定方法，進行測定，實驗結果見表2表2不同方案釋放度結果
實驗結果上述實驗表明，雷諾嗪緩釋片中以磷酸氫鈣為填充劑時，雷諾嗪在緩釋片中重量百分比為45％-48，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣與雷諾嗪重量比為0.5-0.7∶1；優選雷諾嗪在緩釋片中重量為47.6％，填充劑磷酸氫鈣與雷諾嗪的重量比為0.66∶1。
再通過緩釋度的實驗研究，確定優選的雷諾嗪緩釋片組成為雷諾嗪為50重量份、磷酸氫鈣33重量份、甲基丙烯酸共聚物13重量份、氫氧化鈉0.5重量份、羥丙基甲基纖維素4重量份、硬脂酸鎂1.5重量份、歐巴代II 3重量份。
五、藥理實驗雷諾嗪為pFOX(部分脂肪酸氧化酶)抑制劑。心肌在缺血情況下，利用脂肪酸的氧化作為其主要的能量來源，一旦該來源受到部分脂肪酸氧化酶抑制劑的影響而減少，就會使另一能量來源-葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一單位的氧產生的能量比脂肪酸高，使得在可利用氧相同的情況下，心臟能做更多的功。
1.抗心絞痛作用麻醉犬于電心臟起搏(每分鐘200次)期間，行2分鐘冠狀結扎，導致ST-T波上抬，口服或者十二指腸內給予雷諾嗪(10，30和或50mg/kg)或阿替洛爾(10mg/kg)均使其顯著降低。雷諾嗪的抗心絞痛作用持續3小時而不致血流動力學的任何變化，而阿替洛爾則伴有或多或少的舒張壓和心率的降低。
麻醉鼠口服雷諾嗪(10，30和或50mg/kg)，劑量依賴性地降低由腎上腺素(0.3μg/kg，iv)誘導的ST-T波上抬，但不阻止血管加壓素(0.2IU/kg，iv)誘導的ST段壓低。
以上結果表明，雷諾嗪對不同試驗模型具有抗心絞痛作用，且不產生任何直接的血流動力學影響。
2、心肌收縮力的增強作用慢性心力衰竭犬模型給予雷諾嗪(0.5mg/kg，iv)，并以1.0mg/kg/h持續灌注40分鐘。結果顯著增加左心室射血分數[(27±1)∶(36±2)，p＝0.0001]，左心室等容期壓力最大變化速率(dP/dtmax)為(228.26±16.26)∶(253.33±14.93)kPa/s，(p＝0.0001)，每搏輸出量為(20±1)∶(26±1)ml，且這些增加對心率和系統壓力無影響。而對健康犬則無此作用，表明雷諾嗪通過優化心肌能量代謝而提高心力衰竭犬心臟收縮功能。同樣，雷諾嗪短期治療慢性心力衰竭犬也能使其左心室機能從(22.4±2.8)％增至(30.9±3.4)％(p＜0.05)，而不改變心肌氧耗。
3、增加葡萄糖氧化作用缺血再灌注鼠心臟評估雷諾嗪對糖和棕櫚酸氧化及糖酵解作用的研究中發現，在葡萄糖供給的總三磷酸腺苷(ATP)產量低(低Ca2+、高脂肪酸、含胰島素)、高(高Ca2+、低脂肪酸、起搏)或適中情況下，對工作心臟給予10μmol/l雷諾嗪能顯著增加糖氧化1.5～3倍。含氧量正常的Langenorff心臟(高Ca2+、低脂肪酸、流量15ml/min)相比于工作心臟，所有基礎代謝率都較低，但10μmol/l雷諾嗪同樣增加糖氧化，當流量從正常的15ml/min降至7，3和0.5ml/min時，雷諾嗪也顯著增加糖氧化，且不影響血流動力學指標或氧的利用，其有利作用至少部分是由于促進糖氧化，減少脂肪酸氧化，因此提高ATP/O2，并減少H+、乳酸和有害的脂肪乙酰中間產物的堆積。
對體外骨骼肌標本的試驗顯示，10μmol/l雷諾嗪顯著刺激糖氧化，降低棕櫚酸氧化，但對乳酸氧化無作用。與糖有關的對有氧三磷酸腺苷產物的貢獻從12％升至33％，而棕櫚酸則從55％降至26％，且雷諾嗪不改變組織中丙二酰CoA的含量，顯示雷諾嗪在骨骼肌中可優先選擇性轉換能量底物，改善其缺血紊亂。
4、間接地激活丙酮酸脫氫酶(PDH)含氧量正常的離體鼠心臟，20μmol/l雷諾嗪可顯著增加激活的脫磷酸化的PDH，而對提取的酶和鼠心肌線粒體的研究不能表明雷諾嗪對PDH酶磷酸化或PDH起催化作用的活性有任何影響，提示雷諾嗪間接地激活PDH。進一步分析可知，在所有脂肪酸存在的情況下，雷諾嗪均能降低乙酰CoA含量，當無脂肪酸時結果則相反。這與雷諾嗪抑制脂肪酸β-氧化所致乙酰CoA降低和激活PDH相一致。
總之，其作用機理主要特點為減少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，利用葡萄糖氧化每單位氧比脂肪酸氧化產能高而使心臟作功，發揮抗缺血和抗心絞痛作用，同時對血流動力學無影響。
參考文獻FDA藥物評價研究中心新藥申請第21-526號，pharmacology/toxicology8-9，18-19，23-24，27-28，34-38六、制備實施例實施例1雷諾嗪為500克、磷酸氫鈣330克、甲基丙烯酸共聚物130克、氫氧化鈉5克、羥丙基甲基纖維素40克、硬脂酸鎂15克、歐巴代II 30克。
將原料雷諾嗪與粉碎的輔料藥用輔料混合均勻，用氫氧化鈉溶液制軟材。混合后過篩制粒，干燥，干顆粒篩整粒后加入硬脂酸鎂，混合均勻。選用沖模，調節片重和壓力，壓片，制備成雷諾嗪緩釋片1000片。
實施例2雷諾嗪為250克、磷酸氫鈣125克、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯共72克、氫氧化鉀3克、羥丙基甲基纖維素29克、硬脂酸鎂8克、歐巴代II 33.8克。
將原料雷諾嗪與粉碎的輔料藥用輔料混合均勻，用氫氧化鉀溶液制軟材。混合后過篩制粒，干燥，干顆粒篩整粒后加入硬脂酸鎂，混合均勻。選用沖模，調節片重和壓力，壓片，制備成雷諾嗪緩釋片1000片。
實施例3雷諾嗪為500克、磷酸氫鈣350克、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯141克、氫氧化鈉7克、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮共52克、滑石粉19克、歐巴代II 42.1克。
將原料雷諾嗪與粉碎的輔料藥用輔料混合均勻，用氫氧化鈉溶液制軟材。混合后過篩制粒，干燥，干顆粒篩整粒后加入滑石粉，混合均勻。選用沖模，調節片重和壓力，壓片，制備成雷諾嗪緩釋片1000片。
實施例4雷諾嗪為250克、磷酸氫鈣150克，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷鄰苯二甲酸酯共74.3克，氫氧化鉀2.7克，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮共26.8克、滑石粉7.8克、歐巴代II 20.3克。
將原料雷諾嗪與粉碎的輔料藥用輔料混合均勻，用氫氧化鈉溶液制軟材。混合后過篩制粒，干燥，干顆粒篩整粒后加入硬脂酸鎂，混合均勻。選用沖模，調節片重和壓力，壓片，制備成雷諾嗪緩釋片1000片。
實施例5上述實施例緩釋片在2小時的釋放量為20％-40％，在6小時的釋放量為40％-70％，在12小時釋放量為大于80％且小于100％。
實施例6上述實施例中pH依賴性粘合劑可以是甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種，pH非依賴性粘合劑羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
注本發明所要求保護的具體技術方案，不限于上述實施例所表達的技術方案的具體組合。
權利要求
1.一種雷諾嗪緩釋片，包括雷諾嗪、pH依賴性粘合劑、pH非依賴性粘合劑及藥用輔料，其特征在于雷諾嗪在緩釋片劑中重量為45％-48％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣，與雷諾嗪重量比為0.5-0.7∶1。
2.根據權利要求1所述的一種雷諾嗪緩釋片，其中雷諾嗪在緩釋片中重量為47.6％，填充劑磷酸氫鈣與雷諾嗪的重量比為0.66∶1。
3.根據權利要求1所述的一種雷諾嗪緩釋片，其中pH依賴性粘合劑為甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種，pH非依賴性粘合劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的一種雷諾嗪緩釋片，其中藥用輔料包括氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.根據權利要求1所述的一種雷諾嗪緩釋片，其中藥用輔料包括滑石粉或硬脂酸鎂。
6.根據權利要求1-5任一項所述的一種雷諾嗪緩釋片，其中雷諾嗪為50重量份、磷酸氫鈣33重量份、甲基丙烯酸共聚物13重量份、氫氧化鈉0.5重量份、羥丙基甲基纖維素4重量份、硬脂酸鎂1.5重量份、歐巴代II 3重量份。
7.根據權利要求1-5任一項所述的一種雷諾嗪緩釋片，其中緩釋片在2小時的釋放量為20％-40％，在6小時的釋放量為40％-70％，在12小時釋放量為大于80％且小于100％。
全文摘要
本發明公開了一種雷諾嗪緩釋片，包括雷諾嗪、pH依賴性粘合劑、pH非依賴性粘合劑及藥用輔料，其特征在于雷諾嗪在緩釋片劑中重量為45％－48％，藥用輔料填充劑為磷酸氫鈣，與雷諾嗪重量比為0.5－0.7∶1優選緩釋片為雷諾嗪在緩釋片中重量為47.6％，填充劑磷酸氫鈣與雷諾嗪的重量比為0.66∶1；本申請緩釋片進行釋放度測定，在2小時的釋放量為20％－40％，在6小時的釋放量為40％－70％，在12小時釋放量為大于80％且小于100％。
文檔編號A61K47/02GK101066253SQ20071010028
公開日2007年11月7日 申請日期2007年6月7日 優先權日2007年6月7日
發明者顧群, 金治剛, 米長江, 趙麗云 申請人:北京本草天源藥物研究院