專利名稱：復方加巴噴丁甲鈷胺分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型藥物制劑，特別是涉及用于治療神經性疼痛綜合癥等周圍神經性疾病的加巴噴丁甲鈷胺分散片及其制備方法。
背景技術：
神經性疼痛是一種使人衰弱的疾病，表現為慢性、經常性劇烈神經疼痛，而且常常是糖尿病、皰疹、癌癥、艾滋病多發性硬化癥、中風、外傷或手術這些常見疾病或狀況的并發癥。
神經性疼痛是一種使人衰弱的疾病。據估計，這種疾病正折磨著全球2.8％至4.7％的人口。神經性疼痛會對患者的生活產生重大的影響，它奪去了很多人的工作、走路甚至穿衣的能力，因為接觸神經性疼痛患者的皮膚就會造成讓這些患者無法忍受的灼燒般疼痛。神經性疼痛通常診斷不足、治療不足。神經性疼痛是由神經系統(神經末稍或神經中樞)的損壞或功能紊亂所引起的。這種病的患者對病征的描述通常是灼燒般疼痛、有刺痛感或有如電擊的痛感。
加巴噴丁是一種新的抗驚厥藥物，它對突觸后背角神經元依賴電壓的Ca2+通道電流具有獨特的作用，因此，加巴噴丁可以中斷導致神經性疼痛的整個過程，而不只是其中的一個環節。脊髓受損引起的神經痛非常頑固，現有治療效果不佳，而抗驚厥劑加巴噴丁有望成為治療神經痛的第一選擇。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，參與腦細胞和脊髓神經元胸腺嘧啶核苷的合成，對藥物引起的神經退變具有抑制作用，還能使延遲的神經突觸傳遞和神經遞質減少恢復正常。體外研究表明，甲鈷胺可促進培養的大鼠組織中卵磷脂的合成和神經元髓鞘形成。因此，二者的復方制劑不但可以有效治療神經性疼痛綜合癥等周圍神經性疾病，而且對神經系統有一定的保護和修復的作用，疼痛的緩解和可能降低殘疾度等有利因素的存在，使患者的生活品質得到很大的改善。
分散片是近年來發展起來的一種藥物新劑型，英國藥典早在1993年即收載了這一劑型。中國藥典直到2000才將其作為一種新的劑型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片劑在崩解介質的溫度在20℃左右時，崩解時間小于3分鐘，且崩解后的顆粒應該能全部過710μm篩網，該制劑具有釋藥速度快、生物利用度高、不良反應少等優點。臨床應用時，既可以象普通片劑服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，還可以咀嚼或含服，攜帶和使用方便，同時兼有固體制劑和液體制劑的優點，特別適用于老人、兒童和吞咽困難的患者使用。
2005年3月30日，美國FDA宣布，批準由Bristol-Myers Squibb公司研究、開發的治療成人慢性乙肝的藥物加巴噴丁甲鈷胺(entecavir，商品名Baraclude)的片劑和口服液。目前國內市場上還沒有加巴噴丁甲鈷胺的劑型上市，但很多藥廠、政府部門、科研院所等機構正在進行該藥的研究工作。本發明涉及的加巴噴丁甲鈷胺分散片，提供一種新的服用方法，方便病人服用。
采用本發明技術將加巴噴丁甲鈷胺制備成分散片，不僅拓展了加巴噴丁甲鈷胺的劑型應用范圍，特別是經過對本發明配方的選擇，得到了味覺好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高抗病毒作用的新制劑。
本發明提供一種加巴噴丁甲鈷胺分散片，它崩解迅速，起效快，生物利用度高，提高治療乙型肝炎的療效，服用方便，而且制備方法簡單，適合大規模生產。
發明內容
加巴噴丁甲鈷胺普通口服劑型的生物利用度較低，片劑崩解慢，本發明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時改善口味、服用方便、副作用少的加巴噴丁甲鈷胺口服劑型-加巴噴丁甲鈷胺分散片及其制備方法。
本發明提供的加巴噴丁甲鈷胺分散片，含有加巴噴丁甲鈷胺活性成份和適合制成分散片的藥物輔料，其中加巴噴丁甲鈷胺的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。
本發明經過選擇，找到了適合加巴噴丁甲鈷胺分散片的藥物輔料，所述輔料包括崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的量在分散片中的重量百分比為20-92％，崩解劑的量在分散片中的重量百分比為5-30％，矯味劑的量在分散片中的重量百分比為1-30％，潤滑劑的量在分散片中的重量百分比為0.1-5％。
其配方組成中，如果需要，還可以加入適量的矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物。用量為分散片中的重量百分比的0.5-5％。
崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規定時間內完全崩解至關重要。本發明提供的加巴噴丁甲鈷胺分散片，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種。
填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種。
粘合劑選自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物。
潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PE64000、PE66000中的一種或幾種的混合物。
本發明提供加巴噴丁甲鈷胺的分散片，其特征在于，可以采用濕法制粒壓片法制備。主要步驟包括將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻。用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-24目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可。其中崩解劑可以采用外加、內加或內外混合加入的方法。以上各種操作是本領域技術人員所共知和熟悉的。
本發明提供加巴噴丁甲鈷胺的分散片，其特征在于，還可以采用粉末直接壓片法制備。主要步驟包括將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻，調整片重和壓力，直接壓片。
本發明最優選的配方組成列在實施例中。
具體實施例方式 通過以下實例來對本發明的加巴噴丁甲鈷胺分散片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1 處方 加巴噴丁 300g 甲鈷胺0.5g 甘露醇25g 微晶纖維素137.5g 交聯羧甲基淀粉鈉 19g 交聯聚乙烯吡咯烷酮8g 淀粉漿7g(以淀粉計) 硬脂酸鎂 3g 共制成1000片 制備方法 先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將加巴噴丁、甲鈷胺、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，60℃干燥3-4小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑交聯羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑硬脂酸鎂，混勻后，壓制成加巴噴丁甲鈷胺分散片。
實施例2 處方 加巴噴丁300g 甲鈷胺 0.5g 乳糖10.5g 預膠化淀粉 42g 微晶纖維素 48g 低取代羥丙基纖維素 18g 微粉硅膠1.5g 共制成 1000片 制備方法 先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將加巴噴丁甲鈷胺、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻后，調節壓力，壓制成加巴噴丁甲鈷胺分散片。
權利要求
1.一種加巴噴丁甲鈷胺分散片，其特征在于，含有活性成份加巴噴丁甲鈷胺和適合制成分散片的藥物輔料。
2.權利要求1的分散片，其特征在于，其中加巴噴丁甲鈷胺的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。所述的加巴噴丁甲鈷胺分散片每片優選含有加巴噴丁甲鈷胺0.01-5mg。
3.權利要求2的分散片，其特征在于，其中所述輔料選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的重量百分比為20-92％，崩解劑的重量百分比為5-30％，粘合劑的重量百分比為1-30％、潤滑劑的重量百分比為0.1-5％。
4.權利要求4的分散片，其特征在于，其中的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種；其中的填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種；其中的粘合劑選自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物；其中的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PEG4000、PEG6000中的一種或幾種的混合物。
5.權利要求4的分散片，其特征在于，還含有矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物；用量為0.5-5％。
6.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)
加巴噴丁 300g
甲鈷胺0.5g
甘露醇25g
微晶纖維素137.5g
交聯羧甲基淀粉鈉 19g
交聯聚乙烯吡咯烷酮8g
淀粉漿7g(以淀粉計)
硬脂酸鎂 3g
共制成1000片。
7.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)
加巴噴丁 300g
甲鈷胺 0.5g
乳糖 10.5g
預膠化淀粉 42g
微晶纖維素 48g
低取代羥丙基纖維素 18g
微粉硅膠 1.5g
共制成 1000片。
8.權利要求4的分散片的制備方法，其特征在于，可以采用濕法制粒壓片；將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻；用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-20目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可；其中崩解劑可以采用外加、內加或內外混合加入的方法。也可以采用粉末直接壓片法，將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻，調節壓力，制劑壓片。
全文摘要
本發明涉及一種治療神經性疼痛綜合癥等周圍神經性疾病的加巴噴丁甲鈷胺分散片及其制備方法。本發明的目的在于彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高鎮痛作用的新制劑——加巴噴丁甲鈷胺分散片。以加巴噴丁甲鈷胺為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照制劑學的常規技術壓制成片劑。
文檔編號A61K31/195GK101305987SQ200710099339
公開日2008年11月19日 申請日期2007年5月17日 優先權日2007年5月17日
發明者蒙 王 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司