一種抗凝專用血濾置換液配方及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：：一種抗凝專用血濾置換液配方及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥、食品、飲料
技術領域：
，具體地說是涉及一種抗凝專用血濾置換液的配方及其制備方法和用途，更具體地說是涉及一種枸櫞酸鹽抗凝專用血濾置換液的配方及其制備方法和用途。
背景技術：
：一、血液濾過技術的研究進展血液濾過是模仿腎小球的濾過功能，利用一種孔徑更大的濾過膜，靠跨膜壓的作用從體內均勻超濾出水分和尿毒癥中、小分子毒素，同時依靠輸液裝置同步輸入與細胞外液成分相仿的平衡液，藉此使血液中的毒性物質經膜濾過而清除，即通過對流的方式去除血液內中、小分子物質和過多的液體一種技術。l卯7年，Bechhold就提出模仿腎濾過功能清除人體過量的水分和溶質。1928年，Brull設計了簡易超濾器并用狗進行了初歩實驗。1947年，Malinow等首次用人工腎進行超濾實驗。1955年，Aiwall應用單純超濾治療水腫。1967年，Henderson等報道用多種滲透膜清除過多液體并補充置換液。1973年，血液濾過技術正式用于臨床。由于血液濾過可直接在患者床旁進行，又被稱為床旁血濾。血液濾過是近年急救醫學的重要進展之一，與呼吸機全靜脈營養一起成為ICU的三大支柱。目前，臨床上廣泛用于重癥急性腎衰竭(簡稱ARF)、膿毒敗血癥、重癥胰腺炎等系統性炎癥反應綜合征(簡稱SIRS)、急性呼吸窘迫綜合征(簡稱ARDS)和多系統器官功能不全(簡稱MODS)楚寸。血液濾過臨床上可以采用單純血液濾過(簡稱CVVH)、血液透析濾過(簡稱CVVHDF)以及連續性動靜脈血液濾過的方式治療。(一)單純血液濾過(CVVH)CVVH適應證包括急、慢性腎衰竭，頑固性高腎素型高血壓，老年、心功能不穩定、肝功能不良、對醋酸鹽不耐受者，低血壓、嚴重鈉水潴留者，合并尿毒癥性神經系統病變、心包炎和骨病者。相對禁忌證包括休克或低血壓，嚴重出血傾向者。并發癥包括發熱反應和敗血癥、鋁中毒、丟失綜合征。單純血液濾過的操作規程包括1.血管通路的建立(1)動、靜脈直接穿刺；(2)中心靜脈留置導管；(3)動靜脈內痿；(4)人造血管內瘺。2.血液濾過器的準備(1)血液管路和濾過器連接；(2)生理鹽水2000ml沖冼及排氣；(3)生理鹽水500ml十肝素25mg循環。3.血液濾過置換液(簡稱血濾置換液)的準備-(1)乳酸鈉平衡液；(2)專用置換液。4.血液濾過的進行(1)首劑肝素量0.20.6mg/kg，以后每小時追加肝素量610mg。也可以采用低分子肝素，首劑8001000u，維持400800u;根據凝血參數檢查結果調整肝素用量；(2)血管通路與動、靜脈連接，血流量100250m1/分鐘。血壓不穩定患者流量小一些，對于置換量大的患者血流量要求較大；(3)置換液連接A前稀釋于血液濾過器前連接，需用置換液5070L，根據病人不同情況可以增加至45L/h。B后稀釋于血液濾過器后連接，需用置換液2030L。根據病人不同情況可以增加至23L/h。目前新型機器可以同時采用前后稀釋法。如天氣寒冷，置換液需加溫至35t:左右。5.血液濾過的結束(1)生理鹽水500ml回血；(2)局部壓迫止血。(二)血液透析濾過(CVVHDF)CVVHDF適應證包括急性腎衰竭，治療無效的容量依賴型高血壓，血液透析治療中經常發生的低血壓，治療期間體重明顯增加者，嚴重的尿毒癥多發性神經系統損害、心包炎及骨病者。相對禁忌證包括休克或低血壓，嚴重出血傾向者。并發癥包括發熱反應和敗血癥、鋁中毒、丟失綜合征。血液透析濾過的操作規程包括1.血管通路的建立(1)動、靜脈直接穿刺；(2)中心靜脈留置導管；(3)動靜脈內瘺；(4)人造血管內痿。2.血液透析濾過器的準備(1)血液管路與血液透析濾過器連接，透析濾過器應為高通量透析器或血濾器；(2)生理鹽水2000ml沖冼及排氣；(3)生理鹽水500ml+肝素25mg循環。3.血液透析濾過置換液的準備(1)乳酸鈉平衡液；(2)專用置換液。4.血液透析濾過的進行(1)首劑肝素量0.20.6mg/kg，以后每小時追加肝素量610mg。也可以采用低分子肝素，首劑8001000u，維持400800u;根據凝血參數檢查結果調整肝素用量。(2)血管通路與動、靜脈連接，血流量100250ml/分鐘。血壓不穩定患者流量小一些，對于置換量大的患者血流量要求較大。血透機必須具有血液透析濾過功能及監測系統。(3)置換液連接A、前稀釋于血液濾過器前連接，需用置換液5070L/天。根據病人不同情況可以增加至45L/h，B、后稀釋于血液濾過器后連接，需用置換液2030L/天。根據病人不同情況可以增加至23L/h。個別機器后稀釋法只能限定為2L/h，目甜新型機器可以同時采用前、后稀釋法，重癥胰腺炎或膿毒血癥患者每天使用置換液量可達到120150L。5.血液透析濾過的結束(1)調小血流量，關閉置換液泵，夾住補液管，置換液流量調至0;(2)生理鹽水500ml回血；(3)局部壓迫止血。(三)連續性動靜脈血液濾過其適應證如下1.液體超負荷(1)透析患者出現水超負荷如急性肺水腫、血液動力學不穩定；(2)急性腎衰竭如血液動力學不穩定、心臟手術后、近期心肌梗塞、敗血癥、多臟器損害；(3)心力衰竭(泵衰竭)如利尿劑無效、用強心藥后仍無尿；(4)無尿狀態下需要大量補液；(5)慢性液體超負荷如肝硬變、腎性水腫。2.排出溶質(不宜用血液透析和腹膜透析者)(1)低血壓；(2)血液動力學不穩定；(3)藥物引起的并發癥。相對禁忌證有活動性出血傾向者。常見并發癥凝血、低血壓。操作規程同血液透析濾過。二、置換液的研究進展血液濾過置換液(HemofiltrationSolution)是血液濾過技術中的必不可少的物質條件，是血液濾過的專用置換藥，用于血液濾過療法時置換體內的水分和電解質，替代腎臟部分功能。目前臨床使用的血液濾過置換液主要含有以下成分氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、乳酸鈉等。它通過血液濾過裝置輸入體內，一次用量1800022000ml，或視病情而定。近年來，人們對血液濾過技術中使用的置換液處方不斷進行改進，以尋求最佳的配比。綜述如下1、協和醫院配方生理鹽水2000ml5%GS:500ml5%碳酸氫鈉125ml25%硫酸鎂1ml10%葡萄糖酸鈣10ml10%KC1:5ml。根據患者的電解質水平再做相應調整，如低鈣可靜脈補充10%葡萄糖酸鈣，高鉀可不加KC1，酸中毒明顯可開始用碳酸氫鈉糾酸，糖尿病減少葡萄糖用量，治療過程一定要査電解質，同時注意心電圖的變化。2、南京軍區總醫院的改良配方A液生理鹽水3000ml、5%GS:170ml、注射用水820ml、25%MgS04:3.2ml、10%葡萄糖酸鈣30ml、10%KC1，視病人的情況，用時在加入B液5%碳酸氫鈉250ml。A液和B液視病人的電解質，酸堿情況按一定的比例輸入。在使用前根據血鉀和血糖情況加入10%KC1和50%GS，以避免高血糖等現象出現。3、華源長富制藥生產的血濾置換液英文名HemofiltrationSolution成份每1000ml中含有以下成分氯化鈉氯化鈣氯化鎂氯化鉀乳酸鈉葡萄糖性狀無色澄明液體。適應癥血液濾過的專用置換藥，用于血液濾過療法時置換體內的水分和電解質，替代腎臟部分功能。用法和用量通過血液濾過裝置輸入體內，一次用量1800022000ml，或視病情而定。注意事項(1)乳酸鹽耐受不良者慎用。(2)使用前用力擠壓塑料袋，并仔細檢査，如發現有滲漏或藥液不澄明者，不得使用。(3)藥液應一次用完，切勿貯藏使用。(4)管道儀器的不潔、破損或重復使用及溫度過低易引起使用本品后發冷、發熱等輸液反應表現。由于本品每次均為大量使用，請醫生使用時，充分注意此點。貯藏密閉保存。有效期暫定二年。4、報道的其他血液濾過置換液(1)處方組成氯化鈉(NaCl)5.73g氯化鉀(KC1)0.075g氯化藥(CaCl22H20)0.312g氯化鎂(MgCl26H20)0.152g乳酸鈉(C3H5C3Na)5.04g蒸熘水加至1000ml(2)制法取氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、乳酸鈉溶于適量注射用水中，加適量針用活性炭煮沸10min，稍冷，濾過，添加注射用水至足量，攪勻，取樣測定pH值及含量，合格后精濾并灌封，于115"C熱壓滅菌30min。各離子濃度為Na+143mmol/L，K+lmmol/L，Ca2+2.125mmol/L，Mg2+0.75mmol/L，Lac—45mmol/L，C廠104.75mmol/L。(3)質量控制(中華人民共和國衛生部藥政局中國醫院制劑規范，西藥制劑，第2版，中國醫藥科技出版社，1996)本品為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、乳酸鈉的無色澄明滅菌液體。總氯量、氯化鈣、氯化鎂、乳酸鈉、K+、Na+的含量應為標示量的95%105%。pH值5.07.0。熱原檢査按《中國藥典》1995年版家兔法每公斤體重注射10ml本液應符合規定。重金屬檢查、不溶性微粒及無菌檢査應符合中國藥典規定。其它應符合注射劑項下有關的各項規定。5、血液體外循環抗凝置換液目前已査到的有中國授權專利《血液體外循環抗凝置換液》(專利申請號是1127248.1，申請R:2001.09.24)，該專利是一種血液本外循環抗凝置換液，它由A、B和C三部分液體組成A部分為含氯化鈉100—110mmol/L和含葡萄糖6—22mmol/L的靜脈注射液注射液，B部分液體由B,或Bi和B2兩部分液體組成，B,液體為4一10%枸櫞酸三鈉溶液，B2液體為5%碳酸氫鈉溶液，C部分液體為2%葡萄糖酸鈣和0.16%硫酸鎂的溶液。根據不同的治療需要，將不同比例的B部分液體與A部分液體混合輸入體外循環的血液中，體外循環的血液經濾器進入體內血液循環，同時補充C部分液體到體內血液循環中，保證血液體外循環正常進行，即不出現凝血現象，也無出血并發癥及各種代謝性并發癥的出現。該發明的血液體外循環抗凝置換液適用于有出血傾向的患者。優點配制工藝簡單，液體成分分開存放，保存時間較長。缺點使用較復雜，三種液體臨用時配伍比較麻煩，增加污染機會和可能出現的配伍錯誤。本發明系一種血液濾過專用置換液，專用于血液濾過和血液透析濾過的抗凝血及體液置換，其特點為成分合理，使用方便，療效顯著。本置換液含枸櫞酸鹽，為了與其它置換液區別，依據國家食品藥品監督管理局頒布的《中國藥品通用名稱命名原則》中制劑命名原則，故命名為抗凝專用枸櫞酸鹽血濾置換液(簡稱抗凝專用血濾置換液)。英文名稱CitrateSolutionForAnticoagulantin，漢語拼音KangningzhuanyongJuyuansuanyanZhihuanye。經文獻檢索，到目前為止，尚未發現有任何對新的抗凝專用枸櫞酸鹽血濾置換液配方及制備方法和用途等方面的相關報道。
發明內容本發明所需要解決的技術問題是公開了一種新的抗凝專用血濾置換液配方及制備方法和用途，以克服現有技術存在的上述缺陷。也就是說，本發明意在于明確一種新的枸櫞酸鹽血濾置換液的配方及其制備方法和用途；即本發明涉及一種抗凝專用枸櫞酸鹽血濾置換液配方及其制備方法和雙重作用的用途。所述的抗凝專用血濾置換液能夠制備用于急性腎衰竭或多臟器衰竭的高危出血患者等血液濾過和血液透析濾過的置換用產品。本發明產品含有抗凝的枸櫞酸鹽、與細胞外液成分相仿的電解質和水分等。(一)技術構思自主開發創新藥物是中國目前的一項緊迫任務。中國的醫療機構在預防和治療疾病方面有許多自身特色，豐富的治療經驗也形成了獨特的用藥及藥物研制的優勢，因此，總結和挖掘醫療機構的經驗方和制劑，對開發常見和疑難疾病的新藥大有作為，也是中國藥物丌發利用的一條有效途徑，將具有重大戰略意義和現實價值。血液濾過是模仿腎小球的濾過功能，利用一種孔徑更大的濾過膜，靠跨膜壓的作用從體內均勻超濾出水分，同時依靠輸液裝置同歩輸入與細胞外液成分相仿的置換液，藉此使血液中的毒性物質經膜濾過而清除，即通過對流的方式去除血液中中分子物質和過多的液體一種技術。血液濾過是近年急救醫學的重要進展之一，與呼吸機全靜脈營養一起成為ICU的三大支柱。多年的臨床實踐證明，血液濾過是目前治療腎功能衰竭的一種完全有效的腎臟替代療法。血液濾過是模擬腎臟的腎小球濾過功能，但沒有腎小管的選擇性吸收功能，腎小管的重吸收功能是通過輸入置換液來完成的。血液濾過置換液是用于血液濾過療法時置換體內的水份和電解質，替代腎臟部分功能，維持體內水和電解質的平衡。慢性腎衰竭尿毒癥期(簡稱ESRD)患者行連續性靜-靜脈濾過透析(簡稱CVVHDF)時，應用普通碳酸氫鈉透析液，常常因為碳酸氫鹽發生沉淀而降低其在透析液中的濃度，從而影響其透析效果。乳酸鹽溶解度和機體相溶性優于碳酸氫鹽，對患者生理影響極小，皆易為患者所接受。且患者血清肌酐、尿素氮等清除效果明顯，電解質、血氣指標穩定，超濾可達目標值，能夠達到治療要求。目前，在行連續性腎臟替代治療中，應用乳酸鹽置換液是一種安全有效的方法選擇。然而，部分行血液濾過的患者有出血及凝血傾向，使得在血液濾過過程中必須進行抗凝處理。臨床現行采用的抗凝劑為肝素，肝素具有良好的全身抗凝效果，但易導致出血，是引起出血并發癥。新的研究結果表明，枸櫞酸鹽作為血液濾過的抗凝，可以避免由于肝素的副作用和系統肝素化引起的出血并發癥(KaraaslanH，PeyronnetP，BeneventD，etal.Riskofheparinlock-relatedbleedingwhenusingindwellingvenouscatheterinhaemodialysis.NephrolDialTransplant,2001,16(10):2072-2074)。因此，枸櫞酸鈉可被用于有明顯出血傾向、凝血功能障礙及使用肝素過敏的血液濾過患者的抗凝。枸櫞酸鈉是通過螯合血液中可促進凝血活素、凝血酶和纖維蛋白形成的游離鈣離子，來阻止凝血酶原轉化成為凝血酶，起到抗凝血作用。由于枸櫞酸鈉是人體正常生理代謝的中間產物，并且可以通過透析器清除，即使進入體內也會立即進入三羧酸循環很快被代謝成為碳酸根離子，而無任何殘留，不會產生全身性抗凝血作用，可以減少出血并發癥的發生率。正常情況下，應用枸櫞酸鈉做局部抗凝是非常安全的，只有其進入機體速度超過患者的代謝速度時才可能出現枸櫞酸鈉中毒現象，枸櫞酸鈉中毒的主要癥狀為低血鈣引起的口唇麻木和畏寒。本發明人通過對臨床使用不同配置成分的置換液觀察分析研究，發現上述發明能夠解決一些問題，但是上述產品在生產、運輸、使用等環節上有諸多不便。目前國外許多關于用枸櫞酸抗凝的報道的方法，都是在置換液之外輸入枸櫞酸鈉，這種方法有很多缺陷。因為置換液中鈉及堿基濃度即為生理性濃度，而另外輸入枸櫞酸鈉后使輸入到體內的液體鈉及堿基濃度明顯高于機體水平。因此這些方法一方面枸櫞酸鈉的使用量不能過大，由此帶來抗凝效果不滿意；其次，治療時間不能維持很長，否則會造成機體高鈉血癥及堿中毒。本發明產品專為解決以上問題而設計，使枸櫞酸根與置換液合二為一，成為其中的一種成分，這樣總的置換液中鈉離子濃度及堿基濃度都為生理濃度，基本解決了以往枸橡酸抗凝中易出現的高鈉血癥及堿中毒的問題，而且方便臨床使用。(二)一種抗凝專用血濾置換液配方的組成發明人通過對抗凝專用血濾置換液進行系統的實驗研究和理論探索，包括組分特性與相互作用研究、處方篩選、制備工藝研究、穩定性試驗、體外安全性試驗和臨床療效觀察等的研究和分析，發現該抗凝專用血濾置換液在多臟器衰竭合并高危出血患者等行連續性腎替代治療時具有很好的抗凝效果和安全性；該置換液制備工藝簡單，質量穩定，安全有效，并適合工業化生產和推廣臨床應用。該抗凝專用血濾置換液的組成成分為所述的枸櫞酸鈉為原料藥，直接投料；按照該配方配制的抗凝專用血濾置換液的濃度為0.01%30.0%，優選0.3519%0.4301%，均為重量百分比。所述的氯化鈉為原料藥，直接投料；按照該配方配制的抗凝專用血濾置換液的濃度為0.01%1.0%，優選0.5625%0.6435%。所述的氯化鉀為原料藥，直接投料；按照該配方配制的抗凝專用血濾置換液的濃度為0.01%1.0%，優選0.0198%0.0242%。所述的乳酸鈉為原料藥，直接投料；按照該配方配制的抗凝專用血濾置換液的濃度為0%1.0%，優選0.4032%0.6048%。所述的枸櫞酸為原料藥，直接投料；按照該配方配制的抗凝專用血濾置換液的濃度為0%2.0%，優選0.063%0.2648%。枸櫞酸鈉氯化鈉氯化鉀乳酸鈉枸櫞酸溶劑1.0g300.0g(0.01%30.%)1.0g10.0g(0.010/01.00/0)1.0g10.0g(0.01o/o1.0o/o)010.0g(0%1.0%)020.0g(0%2.0%)適量加至1000ml或目標體積所述的溶劑是包括水溶劑和非水溶劑中的一種；水溶劑主要是注射用水，非水溶劑是包括丙二醇、聚乙二醇或甘油等中的一種或多種；優選水溶劑作為該配方中的溶劑，進一步優選注射用水作為該配方中的溶劑。由于本發明的配方中未加入特殊物質，故生產該置換液的一般工藝即可滿足該配方的制備要求。例如優選方案l:枸櫞酸鈉氯化鈉氯化鉀乳酸鈉枸櫞酸注射用水3.83g5.73g0.22g5.04g0.37g適量全量加至1000ml優選方案2:枸櫞酸鈉氯化鈉氯化鉀乳酸鈉枸櫞酸注射用水4.(Bg謹g0.23g3.04g0.17g適量全量加至1000ml優選方案3:枸櫞酸鈉氯化鈉氯化鉀乳酸鈉枸櫞酸注射用水3.91g5.85g0.22g6.04g0.29g適量全量加至1000ml優選方案4(不加乳酸鈉、枸櫞酸處方):枸櫞酸鈉3.83g氯化鈉5.73g氯化鉀0.22g注射用水適量全量加至1000ml優選方案5(不加乳酸鈉、枸櫞酸處方):枸櫞酸鈉4.03g氯化鈉6.03g氯化鉀0.23g注射用水適量全量加至1000ml優選方案6(不加乳酸鈉、枸櫞酸處方)枸櫞酸鈉3.91g氯化鈉5.85g氯化鉀0.22g注射用水適量全量加至1000ml(三)該抗凝專用枸櫞酸置換液的配方研究及其制備方法本發明研究了抗凝專用血濾置換液的處方及工藝，包括對pH值，滲透壓，以及穩定性等進行考察，從而篩選出了抗凝專用枸櫞酸鹽置換液最優化的處方與工藝。配制工藝1制法取適量溶劑如熱注射用水，加入原料藥如氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、枸櫞酸鈉等攪拌溶解，加入0.05%~0.1%針用活性炭，加溶劑如注射用水至全量，攪勻，過濾，灌封，滅菌，即得。2工藝流程圖稱量一配制一濾過一灌裝一滅菌一燈檢一包裝3工藝條件3.1稱量選擇合適的電子秤，按稱量SOP稱取原料。3.2配制:取適量溶劑如熱注射用水，加入原料藥如氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、枸櫞酸鈉等攪拌溶解，加入0.05%~0.1%針用活性炭，加溶劑如注射用水至全量，攪勻，過濾即1得。3.3過濾3.3.1脫炭過濾用板框過濾器濾材為微孔濾膜，孔徑1.2um、0.8ym。3.3.2終端過濾用微孔濾盤，濾材為微孔濾膜，孔徑0.65nm。3.3.3中間品質控標準總氯應為標示量的97.0%~103.0%。3.4灌裝自動定量灌裝，灌裝過程中，檢查封口。3.5滅菌按軟袋滅菌要求進行，溫度109"C，時間45分鐘，熱壓滅菌。3.6燈檢置軟袋于光照度2000~3000LX的澄明度檢測議前，用目檢視，按澄明度檢査要求進行，燈檢人員視力應為5.0以上，無色盲。檢漏，剔除有藥液滲漏、漏氣及有異物的產品，成品澄明度應符合藥典規定。3.7包裝合格的檢品按要求貼簽并套上潔凈的外袋，點檢裝箱。(四)該抗凝專用血濾置換液的用途1、概述例如，多臟器功能衰竭合并高危出血患者行CRRT治療時，采用何種抗凝方式對治療效果十分關鍵。傳統的連續性腎臟替代技術，因需用肝素或者低分子肝素抗凝，延長體內血液的ACT、PT、APTT及TT，加重出血。并且使用肝素抗凝，會導致血白細胞、血小板下降，抑制粘附分子表達，因此備受限制。枸櫞酸抗凝用于多臟器功能衰竭合并高危出血患者，是一種較為理想的方法。枸櫞酸根通過絡合濾器中血液的離子鈣，生成枸櫞酸鈣，使離子鈣減少，阻止凝血酶原轉化為凝血酶，從而抑制凝血過程，達到抗凝目的。在血濾器后補充足夠的離子鈣，可使回血的凝血功能恢復正常，這樣既能達到體外抗凝，而體內凝血過程卻不受影響。枸櫞酸根進入體內后，很快被肝臟代謝為碳酸氫根，很少出現副作用。在置換液之外輸入枸櫞酸鈉，這種方法有很多缺陷。以往采用高濃度枸櫞酸溶液，由于治療時間較長，持續滴入高濃度枸櫞酸鈉溶液，極易引起高鈉血癥、低鈣血癥及代謝性堿中毒，造成內環境紊亂，使局部枸櫞酸抗凝亦備受限制。因為置換液中鈉及堿基濃度即為生理性濃度，而另外輸入枸櫞酸鈉后使輸入到體內的液體鈉及堿基濃度明顯高于機體水平。因此這些方法一方面枸櫞酸鈉的使用量不能過大，由此帶來抗凝效果不滿意；其次，治療時間不能維持很長，否則會造成機體高鈉血癥及堿中毒。而枸櫞酸鈉置換液在多臟器衰竭合并高危出血患者行連續性腎替代治療時具有很好的抗凝效果和安全性。2、該抗凝專用血濾置換液的使用方法與要求本發明應用于血液濾過和血液透析濾過的液體置換。本發明可以單獨或與其它活性組分聯合使用，包括用于制備、檢測的試劑，用于預防、治療或研究相關疾病的藥物等。在具體使用方面，本發明所述的該抗凝專用血濾置換液能夠單獨使用，還能夠與其他許多化學物質一起使用。無論這些化學物質是否具有生物活性或具有治療疾病的功能，包括輔助功能如協同放大作用、拮抗或緩解該抗凝專用血濾置換液的副作用等，這些化學物質是包括醫藥學上可接受的載體、天然產物、化學合成藥物或人類用藥等中的一種或多種；優選包括醫藥學上可接受的載體或者化學合成藥物等中的一種或多種。本文使用的"醫藥學上可接受的載體"包括任何和所有的生理適用的溶劑、分散介質、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑等中的一種或多種。醫藥學上可接受載體的例子包括一種或多種的水、鹽水、乳酸鹽緩沖水、葡萄糖、甘油或乙醇等等及其組合物中的一種或多種。在許多情況下，在該組合物中最好包括等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化鈉等中的一種或多種。醫藥學上可接受載體還可以包含少量的輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩沖液等中的一種或多種，它們增強了該抗凝專用血濾置換液的有效期或效力。例如，將活性組分該抗凝專用血濾置換液溶解、混懸或乳化于適宜的水性溶劑中(例如，蒸餾水、生理鹽水或格林溶液等中的一種或多種)或有機溶劑中(例如，甘油、丙二醇等中的一種或多種)中，即可制得注射制劑；滲透壓調節劑(例如，氯化鈉、甘油、D9-甘露糖、D-山梨醇或葡萄糖等中的一種或多種)。在這種情況下，如有必要，可加入添加劑，例如增溶劑(例如，水楊酸鈉或醋酸鈉等中的一種或多種)、穩定劑(例如，人血清白蛋白等)、抗菌劑(例如，頭孢類抗菌劑和咪唑類抗真菌劑等)等。本發明所述及的該抗凝專用血濾置換液還可以以組合物的形式聯合使用，特別是與用其它化學物質如藥物對動物尤其是哺乳動物包括人或其他動物進行治療所用的組合物或者是類似的組合物。所述哺乳動物，包括人、小鼠、大鼠、羊、猴、牛、豬、馬、兔、犬、黑猩猩、狒狒、狨、獼猴或恒河猴等中的一種或多種。例如，可以將本發明該抗凝專用血濾置換液加入適于給與受治療者的藥用組合物中。通常，該藥用組合物包含本發明該抗凝專用血濾置換液和藥學上可接受的載體。該抗凝專用血濾置換液的組合物特別是藥物組合物可以有各種形式，包括例如液體、半固體等劑量形式中的一種或多種；其中所說的藥物組合物包括治療有效量的該抗凝專用血濾置換液為活性成分，以及一種或多種醫藥學上可接受的載體。該抗凝專用血濾置換液用于患者時，本發明所述的該抗凝專用血濾置換液劑量為5000ml50000ml/d，濾速為2000ml4000ml/h。該劑量或用量通常根據患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者癥狀的狀況來決定。應注意，劑量值將根據欲減輕的疾病類型和嚴重性變化，也就是說用于患者時，本發明所述的該抗凝專用血濾置換液的劑量或用量，通常根據患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者癥狀的狀況來決定。另外，應理解，對于任何特定受治療者，應隨著時間根據個體需要和給與或監督給與所述組合物的人的專業判斷調整特定劑量制度，并且本文設定的劑量范圍僅為例證性的，并不會限制要求保護的組合物的范圍或實踐。也就是說，需要根據治療的對象、給藥途徑、所治療疾病和狀況等，變化本發明該抗凝專用血濾置換液的每次和/或每日的劑量或用量。例如，經靜脈給予哺乳動物，尤其是成年人(如體重60kg)，所述該抗凝專用血濾置換液的單FI劑量約為5000ml50000ml，濾速為2000ml4000ml/h。可以調整劑量單位，以提拱最佳所需反應(例如治療或預防應答)。例如，可以單次大劑量給藥，可以在一段時間內給予幾個均分量或根據治療情況的迫切性按比例降低或增加劑量。配制易于給藥和劑量統一的劑量單位形式的非腸道組合物尤其有利。本文使用的劑量單位形式，指適于欲治療的哺乳動物受治療者的單元劑量的物理分離單位；每個單位含有預定量的計算用于與所需藥用載體一同產生所需治療效果的活性物該乳酸鹽血濾置換液。本發明的劑量單位形式的規格，由以下確定并直接取決于以下(a)該抗凝專用血濾置換液的獨特特征和欲達到的特定治療或預防效果，和(b)在混合這種用于治療個體敏感性該抗凝專用血濾置換液的技術中的內在限制。3、該抗凝專用血濾置換液的藥物劑型和給藥途徑該抗凝專用血濾置換液的藥物組合物可以采用本領域公知的常規生產方法制成部分劑型，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。所述的劑型包括混溶液劑、注射劑等中的一種或多種，采取注射(包括靜脈注射、靜脈滴注等中的一種或多種)、血液濾過、血液透析等中的一種或多種給藥途徑，進行血濾置換及相關病癥的診斷、檢測、治療或科學研究。該抗凝專用血濾置換液的藥物組合物一般必須無菌且在生產儲存條件下穩定。可以將該組合物配制成散劑、凍干劑、溶液劑或其它適合于高藥物濃度的有序結構。通過將所需量的該抗凝專用血濾置換液與所需上述成分的一種或組合一起加入適當的溶劑中并接著進行除菌過濾制備無菌制劑。一般而言，通過將該劑血濾置換液加入含有基本分散介質和所需的上述其它成分的無菌溶媒中制備分散液。在用于制備無菌注射液的無菌粉劑的情況下，推薦的制備方法是真空干燥和冷凍干燥劑。在本發明中，所需物料包括本發明的原料、上述配套使用的化學物質等，均應根據實際情況和需要，采用藥用級的物料。綜上所述，本發明該抗凝專用血濾置換液可用于高危出血患者急性腎衰竭和多臟器衰竭等的血液濾過和血液透析濾過的體液置換，以改善患者的臟器功能和生活質量。(五)技術特長本發明有針對性地研究一種抗凝專用血濾置換液配方，該原料使用安全，互為兼顧，一物多用，最大限度地發揮了作用，容易推廣應用，能夠在較短的時間內產生巨大的社會效益和經濟效益。本發明的研究結果表明該產品具有適用性強、療效確切、毒副作用低、使用方便的優點，與同類產品相比具有顯著的優勢。也就是說，本發明的研究結果能夠被進一步深入丌發為具有臨床應用前景的治療作用的產品尤其是新藥。隨著終末期腎衰患者數目的逐年增多，血液透析的需求量也會隨之上升，因此，本發明能夠產生更大的經濟效益和社會效益。本發明的制備方法簡單，可行性強，重復性高，所生產的產品質呈合格，且穩定性好，適川T人規模生產。總之，本發明積極適應了現代醫療和科研領域的工作需要和人性化服務的需要，是用于血液濾過、血液透析濾過、連續性腎臟替代治療等的理想血濾置換液。圖1為本發明不含主藥的空白溶液HPLC色譜圖；圖2為本發明枸櫞酸鈉對照品溶液HPLC色譜圖；圖3為本發明供試品溶液HPLC色譜圖。具體實施方式本發明研究了一種新的抗凝專用血濾置換液配方及其制備方法和新用途，提供了一種能夠用于高危出血患者急性腎衰竭和多臟器衰竭等的血液濾過和血液透析濾過的體液置換，以便達到清除患者體內大量毒素、炎癥介質，并且補充機體需要的電解質等物質，以改善患者的臟器功能和生活質量的產品。(一)下面以典型的處方及劑型為例，詳細闡述該抗凝專用血濾置換液各種處方及劑型的具體制備方法。優選的處方1及制備工藝枸櫞酸鈉3.83g氯化鈉5.73g氯化鉀0.22g乳酸鈉5.04g枸櫞酸0.37g注射用水適量全量加至1000ml根據處方，按稱量SOP稱取原料；取適量熱注射用水，加入枸櫞酸鈉3.83g、氯化鈉5.73g、氯化鉀0.22g、乳酸鈉5.04g，枸櫞酸0.37g，攪拌溶解，加入0.05%~0.1%針用活性炭，加注射用水至全量，攪勻；脫炭過濾用板框過濾器濾材為微孔濾膜，孑L徑1.2um、0.8um。終端過濾用微孔濾盤，濾材為微孔濾膜，孔徑0.65ym。間品質控含量含量為標示量的97.0%~103.0%，pH值pH值5.07.0。；灌裝；檢査封口；溫度109。C，時間45分鐘，熱壓滅菌；置軟袋于光照度20003000LX的澄明度檢測議前，用目檢視，按澄明度檢査要求進行，燈檢人員視力應為5.0以上，無色盲。檢漏，剔除有藥液滲漏、漏氣及有異物的產品，成品澄明度應符合藥典規定。包裝合格的檢品按要求貼簽并套上潔凈的外袋，點檢裝箱。結果見表l。表l、三批抗凝專用血濾置換液(批號:070515-1、070531-1、070621-1)檢驗項目標準規定070515-1070531-1070621-1性狀應為無色澄明液體為無色澄明液體為無色澄明液體為無色澄明液體[鑒別]鈉鹽應呈正反應早正反應呈正反應呈正反應鉀鹽應呈正反應爭正反應呈正反應呈正反應氯化物應呈正反應呈正反應呈正反應呈正反應枸櫞酸鹽應呈正反應呈正反應呈正反應呈正反應乳酸鹽應呈止反應早止反應呈正反應呈正反應[檢査]5.07.05.365.295.31裝量應符合規定符合規定符合規定符合規定不溶性微粒檢査每lml中含10um以上的微粒不得過25粒符合規定符合規定符合規定不溶性微粒檢査每lml中含25um以上的微粒不得過3粒符合規定符合規定符合規定細菌內毒素應符合規定符合規定符合規定符合規定無菌檢査應符合規定符合規定符合規定符合規定[含量測定]枸櫞酸鹽應為0.3990%0.44腦0.4065%0.4211%0.4369%乳酸鈉應為0.4788%0.5292%0.5012%0.5135%0.5203%總氛應為0.34029%0.3761P/o0.3561%0.3676%0.3709%原輔料來源:枸櫞酸鈉購自湖南華日制藥有限公司。符合中國藥典2005年版要求。本品為無色結晶或白色潔晶性粉末，在水中的溶解度為l:1.5，在沸水中的溶解度為l:0.6，熔點為150。C。氯化鈉無色透明立方形結晶或結晶性粉末；無臭，微咸，性質穩定。熔點為801。C，沸點為1413'C，相對密度為2.165。含雜質時易潮解；易溶于水(1:3)、沸水(1:2.7)、甘油(1:10)，難溶于乙醇(1:250)，在水中的溶解度隨著溫度的升高略有增大。當溫度低于0.15"C時可獲得二水合物NaCl'2H20氯化鉀無色的長棱形或立方形結晶或白色結晶性粉末。MP773。C。無臭，味咸澀。溶于水(1:2.8)，溶于沸水(1:1.8)，溶于甘油(1:14)。難溶于乙醇(1:250)，不溶于醚、丙酮、鹽酸、氯化鈉。氯化鎂降低它在水中的溶解度。乳酸鈉購自江蘇無錫第二制藥有限公司。符合中國藥典2005年版要求。本品為無色液體(含40.8%乳酸鈉)。枸櫞酸購自廣東省臺山市新寧制藥廠。符合《中國藥典》2005年版要求。本品為無色半透明結晶，極易溶于水，易溶于乙醇，熔點為153。C。注射用水為本院自制，采用二級反滲透制純水，多效蒸餾裝置制備。性狀為無色得澄明液體，無臭，無味；pH值為7.0;其他檢査各項均符合中國藥典2005年版注射用水要求。原輔料質量標準枸櫞酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉和注射用水的質量標準均采用中國藥典2005年版的標準。優選的處方2及制備工藝枸櫞酸鈉4.03g氯化鈉6.03g氯化鉀0.23g乳酸鈉3.04g枸櫞酸0.17g注射用水適量全量加至1000ml根據處方，按稱量SOP稱取原料；取適量熱注射用水，加入枸櫞酸鈉4.03g、氯化鈉6.03g、氯化鉀0.23g、乳酸鈉3.04g，枸櫞酸0.17g，攪拌溶解，加入0.05%0.1%針用活性炭，加注射用水至全量，攪勻；脫炭過濾用板框過濾器濾材為微孔濾膜，孔徑1.2!1111、0.8um。終端過濾用微孔濾盤，濾材為微孔濾膜，孔徑0.65um。間品質控含量含量為標示量的97.0%~103.0%，pH值pH值5.07.0。；灌裝；檢查封口；溫度109。C，時間45分鐘，熱壓滅菌；置軟袋于光照度20003000LX的澄明度檢測議甜，用目檢視，按澄明度檢査要求進行，燈檢人員視力應為5.0以上，無色盲。檢漏，剔除有藥液滲漏、漏氣及有異物的產品，成品澄明度應符合藥典規定。；包裝合格的檢品按要求貼簽并套上潔凈的外袋，點檢裝箱。結果見表2。原輔料來源，同上。表2、三批抗凝專用血濾置換液(批號:070515-2、070531-2、070621-2)檢驗項目標準規定070515-2070531-2070621-2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>優選的處方3及制備工藝:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>根據處方，按稱量SOP稱取原料；取適量熱注射用水，加入枸櫞酸鈉3.91g、氯化鈉5.85g、氯化鉀0.22g、乳酸鈉6.04g，枸櫞酸0.29g，攪拌溶解，加入0.05%~0.1%針用活性炭，加注射用水至全量，攪勻；脫炭過濾用板框過濾器濾材為微孔濾膜，孑L徑1.2um、0.8iim。終端過濾用微孔濾盤，濾材為微孔濾膜，孔徑0.65ym。間品質控含量含量為標示量的97.0%~103.0%，pH值pH值5.07.0。；灌裝；檢查封口；溫度109°C，時間45分鐘，熱壓滅菌；置軟袋于光照度20003000LX的澄明度檢測議前，用目檢視，按澄明度檢査要求進行，燈檢人員視力應為5.0以上，無色盲。檢漏，剔除有藥液滲漏、漏氣及有異物的產品，成品澄明度應符合藥典規定。；包裝合格的檢品按要求貼簽并套上潔凈的外袋，點檢裝箱。結果見表3。原輔料來源，同上。表3、三批抗凝專用血濾置換液(批號:070515-3、070531-3、070621-3)檢驗項目標準規定070515-3070531-3070621-3性狀應為無色澄明液體為無色澄明液體為無色澄明液體為無色澄明液體[鑒別]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>氯化鉀0.22g注射用水適量全量加至1000ml根據處方，按稱量SOP稱取原料；取適量熱注射用水，加入枸櫞酸鈉3.83g、氯化鈉5.73g、氯化鉀0.22g，攪拌溶解，加入0.05%0.1%針用活性炭，加注射用水至全量，攪勻；脫炭過濾用板框過濾器濾材為微孔濾膜，孔徑1.2ym、0.8ixm。終端過濾用微孔濾盤，濾材為微孔濾膜，孔徑0.65um。間品質控含量含量為標示量的97.0%~103.0%，pH值pH值6.08.0。；灌裝；檢查封口；溫度109'C，時間45分鐘，熱壓滅菌；置軟袋于光照度2000~3000LX的澄明度檢測議前，用目檢視，按澄明度檢查要求進行，燈檢人員視力應為5.0以上，無色盲。檢漏，剔除有藥液滲漏、漏氣及有異物的產品，成品澄明度應符合藥典規定。包裝合格的檢品按要求貼簽并套上潔凈的外袋，點檢裝箱。結果見表4。原輔料來源，同上。表4、三批抗凝專用血濾置換液(批號:070515-4、070531-4、070621-4)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>氯化鉀0.23g注射用水適量全量加至1000ml根據處方，按稱量SOP稱取原料；取適量熱注射用水，加入枸櫞酸鈉4.03g、氯化鈉6.03g、氯化鉀0.23g，攪拌溶解，加入0.05%0.1%針用活性炭，加注射用水至全量，攪勻；脫炭過濾用板框過濾器濾材為微孔濾膜，孔徑1.2um、0.8ym。終端過濾用微孔濾盤，濾材為微孔濾膜，孔徑0.65^m。間品質控含量含量為標示量的97.0%103.0%，pH值pH值6.08.0。；灌裝；檢查封口；溫度109。C，時間45分鐘，熱壓滅菌；置軟袋于光照度20003000LX的澄明度檢測議甜，用目檢視，按澄明度檢查要求進行，燈檢人員視力應為5.0以上，無色盲。檢漏，剔除有藥液滲漏、漏氣及有異物的產品，成品澄明度應符合藥典規定。；包裝合格的檢品按要求貼簽并套上潔凈的外袋，點檢裝箱。結果見表5。原輔料來源，同上。表5、三批抗凝專用血濾置換液(批號:070515-5、070531-5、070621-5)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>氯化鉀0.22g注射用水適量全量加至1000ml根據處方，按稱量SOP稱取原料；取適量熱注射用水，加入枸櫞酸鈉3.91g、氯化鈉5.85g、氯化鉀0.22g，攪拌溶解，加入0.05%~0.1%針用活性炭，加注射用水至全量，攪勻；脫炭過濾用板框過濾器濾材為微孔濾膜，？L徑1.2um、0.8um。終端過濾用微孔濾盤，濾材為微孔濾膜，孔徑0.65um。間品質控含量含量為標示量的97.0%103.0%，pH值pH值6.0~8.0。；灌裝；檢査封口；溫度109°C，時間45分鐘，熱壓滅菌；置軟袋于光照度20003000LX的澄明度檢測議甜，用目檢視，按澄明度檢査要求進行，燈檢人員視力應為5.0以上，無色盲。檢漏，剔除有藥液滲漏、漏氣及有異物的產品，成品澄明度應符合藥典規定。；包裝合格的檢品按要求貼簽并套上潔凈的外袋，點檢裝箱。結果見表6。原輔料來源，同上。表6、三批抗凝專用血濾置換液(批號:070515-6、070531-6、070621-6)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>(二)下面以該抗凝專用枸櫞酸鹽換液的有關質量標準為例，詳細闡述該抗凝專用枸櫞酸鹽置換液的質控方法。24本品為無色澄明液體。質控方法如下鑒別(1)鈉鹽鑒別取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取本品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。(2)枸櫞酸鹽鑒別取本品2ml，加吡啶一醋酐(3:1)5ml，振搖，即生成黃色的溶液。(3)氯化物鑒別取本品5ml，加硝酸使成酸性后，加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀。(4)乳酸鹽鑒別取本品5ml，置試管中，加溴試液lml與稀硫酸0.5ml，置水浴上加熱，并用玻棒小心攪拌置褪色。加硫酸鉸4g，混勻，沿壁逐滴加入10%亞硝基鐵氰化鈉的稀硫酸溶液0.2ml和濃氨試液lml，使成兩液層；在放置30分鐘內，兩液層的接界面處出現一暗綠色的環。檢查pH值應為5.08.0(符合中國藥典2005年版二部附錄)。細菌內毒素取本品，依法檢査(中國藥典2005年版二部附錄XIE)，每lml中含內毒素的量應小于0.5EU。其他應符合注射液項下有關的各項規定(中國藥典2005年版二部附錄IB)。(1)枸櫞酸鹽照高效液相色譜法(2005年版藥典附錄VD)測定。色譜條件固定相WatersSYMMETRYd8柱(250mmx4.6mm5pm);流動相O.05mol/L磷酸二氫鉀-甲醇(95:5)，流速l.Oml/min;檢測波長210nm;柱溫23°C。進樣20^1。測定法取本品適量，超聲處理，經0.45nm微孔濾膜濾過，作為供試品溶液；另精密稱取枸櫞酸鈉對照品適量，置100ml容量瓶中，用水溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別取供試品溶液與對照品溶液各20iU，注入高效液相色譜儀中，按外標法以峰面積計算枸櫞酸鹽的含量。(2)乳酸鹽精密量取本品5ml，置具塞錐形瓶中，精密加入重鉻酸鉀液(0.01667mol/L)10ml，硫酸(1—2)10ml，置水浴上加熱15分鐘，放冷至室溫，加碘化鉀試液2ml，密塞，置暗處放置5分鐘后，加蒸餾水10ml，淀粉指示液lml，用硫代硫酸鈉滴定液(O.lmol/L)滴定至藍色消失，并將滴定結果用空白試驗校正。每lml重鉻酸鉀液(0.01667mol/L)相當于2.802mg的C3H5Na03。(3)總氯精密量取本品lOml，加糊精溶液(1—50)5ml與螢光黃指示液58滴，用硝酸銀液(O.lmol/L)滴定，即得。每lml的硝酸銀液(O.lmol/L)相當于3.545mg的Cl。起草說明性狀枸櫞酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉和枸櫞酸的水溶液呈無色澄明。鑒別本品的水溶液顯鈉鹽、枸櫞酸鹽和氯化物的鑒別反應，采用2005年版中國藥典二部鈉鹽、枸櫞酸鹽和氯化物的鑒別方法。批號為040708、041116、050322的三批枸櫞酸鹽置換液制劑均呈陽性反應。檢査pH值按《中國藥典》2005年版二部附錄VIH測定三批枸櫞酸鹽置換液(040708、041116、050322)pH值分別為6.36、7.41和7.25，故暫定本品的pH值為5.08.0。其他應符合注射液項下有關的各項規定(中國藥典2005年版二部附錄IB)。含量測定枸櫞酸鹽照高效液相色譜法(2005年版藥典附錄VD)測定。色譜條件色譜柱WatersSYMMETRYC18柱(250mmx4.6mm5|am);流動相0.05mol/L磷酸二氫鉀-甲醇(95:5)，流速l.Oml/min;檢測波長210nm;柱溫23°C。進樣20(J。對照品溶液配制精密稱取枸櫞酸鈉適量，置100ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的配制取本品適量，超聲處理5min，經0.45pm微孔濾膜濾過，即得。可行性試驗按處方比例配制不含主藥的空白溶液，照"供試品溶液的配制"項下操作，制得空白溶液，并與枸櫞酸鈉對照品溶液和供試品溶液一起，照"測定方法"項下方法進行測定。對照品與供試品中的枸櫞酸鹽吸收峰的保留時間為2.61min，基質在此處無吸收峰出現，不干擾主藥含量測定。色譜圖見圖1圖3。標準曲線精密稱取枸櫞酸鈉4g對照品置100ml容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密稱取上述溶液0.2ml，0.5ml，lml，2ml，2.5ml，分別置10ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，配得系列對照品溶液。分別進樣20pl，記錄枸櫞酸鈉得峰面積。枸櫞酸鈉的標準曲線為y=106x+92980(r=0.9999)(n=5)，線性范圍為0.8mg/ml16mg/ml。精密度試驗按照上述色譜條件，取對照品溶液進樣20pl，于同R每隔2h進樣l次，測定3次，計算出枸櫞酸鈉的日內差(簡稱RSD)為1.08%，n=3;連續3d每天測定l次，計算出枸櫞酸鈉的日間差(簡稱RSD)為1.97%，n=3。加樣回收率精密量取供試品溶液lOml，分別加入一定量的枸櫞酸鈉對照品，配制成6份不同濃度的樣品，按照上述色譜條件，進樣20pl，每份樣品連續進樣3次，記錄枸櫞酸鈉的峰面積，計算其回收率為98.9%(RSD=2.73%，n=6)。乳酸鹽依照《中國人民解放軍醫療機構制劑規范》302頁乳酸鈉注射液中乳酸鈉含量測定項下操作進行。總氯依照《中國藥典》2005年版二部435頁復方氯化鈉注射液總氯量含量測定項下操作進行。(三)該抗凝專用血濾置換液的穩定性試驗資料試驗目的考察乳酸鹽血濾置換液的制劑穩定性。依據《中國藥典》2005年版二部附錄藥物穩定性試驗指導原則。儀器pHS-3型酸度計(上海第二分析儀器廠)；DZF-1型真空干燥箱(上海醫用恒溫設備廠)；DZ-60型電熱恒溫真空干燥箱(上海療器械七廠)；DG-1多功能恒溫箱；申江SC680—B型澄明檢測儀(上海黃海藥檢儀器廣)。材料及試藥醫藥用PVC軟袋(常州昌盛醫用材料廠，生產批號10315);3批乳酸鹽血濾置換液(軟袋裝，自制，2000ml，批號分別為050913、051206、060112)。方法加速試驗將三批制劑置于溫度4(TC土2'C條件下放置3個月，分別于第O、1、2、3個月末取樣檢測。注將每批制劑用塑料袋套封后，置恒溫箱中。長期試驗將三批制劑置于溫度25。C士2。C條件下放置12個月，分別于O、3、6、9、12個月取樣檢測。考察項目本制劑參考注射劑考察項目進行考察，即考察性狀、含量、可見異物、微粒、無菌，以及考察制劑重量變化情況。含量測定方法枸櫞酸鹽照高效液相色譜法(2005年版藥典附錄VD)測定。色譜條件固定相WatersSYMMETRYd8柱(250mmx4.6mm5|im);流動相O.05mol/L磷酸二氫鉀-甲醇(95:5)，流速l.Oml/min;檢測波長210nm;柱溫23°C。進樣20W。測定法取本品適量，超聲處理，經0.45um微孔濾膜濾過，作為供試品溶液；另精密稱取枸櫞酸鈉對照品適量，置100ml容量瓶中，用水溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別取供試品溶液與對照品溶液各20ul，注入高效液相色譜儀中，按外標法以峰面積計算枸櫞酸鹽的含量。乳酸鹽精密量取本品5ml，置具塞錐形瓶中，精密加入重鉻酸鉀液(0.01667mol/L)10ml，硫酸(1—2)10ml，置水浴上加熱15分鐘，放冷至室溫，加碘化鉀試液2ml，密塞，置暗處放置5分鐘后，加蒸餾水10ml，淀粉指示液lml，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至藍色消失，并將滴定結果用空白試驗校正。每lml重鉻酸鉀液(0.01667mol/L)相當于2.802mg的C3H5Na03。總氯精密量取本品10ml，加糊精溶液(1—50)5ml與螢光黃指示液58滴，用硝酸銀液(0.1mol/L)滴定，即得。每lml的硝酸銀液(O.lmol/L)相當于3.545mg的Cl。結果-1.加速試驗結果經3個月考察，三批制劑的性狀均未發生改變，仍為澄明液體，第3個月木為淡黃色澄明液體；無菌檢測均合格；微粒檢測均合格；含量詳見表79。表7、抗凝專用血濾置換液(050913)加速試驗中各項目考察結果050913o月1月2月3月性狀無色澄iJJ扁無色澄剛液休無色澄明液休無色澄叨液休含呈(標小二ft。/。)枸櫞酸鹽95.78%98.65%99.13%103.98%乳酸鈉98.12%96.11%99.46%100.18%總諷96.78%98.09Q/O104.13%98.98%可見異物未見未見未見未見微粒符合規定符合規定符合規定符合規定無菌符合規定符合規定符合規定符合規定稱重(g)2548253625282519表8、抗凝專用血濾置換液(051206)加速試驗中各項目考察結果051206o月1月2月3月性狀無色澄明液休無色澄明液休無色澄明液休無色澄明液休含量(標不-量％)枸櫞酸鹽95.78%98.65%99.13%103.98%乳酸鈉102.18%98.34%99.67%98.28%總暴L95.78%103.65%97.13%99.98%可見異物未見未見未見未見微粒符合規定符合規定符合規定符合規定無菌符合規定符合規定符合規定符合規定稱重(g)2449243624252462.長期試驗結果經12個月考察，三批制劑的性狀均未發生改變，仍為澄明液體，第12個月末為淡黃色澄明液體；無菌檢測均合格；微粒檢測均合格；含量詳見表1012。討論1.從長期試驗的失重情況看，PVC軟袋裝乳酸鹽血濾置換液在25t:士2。C儲存6個月表9、抗凝專用血濾置換液(060112)加速試驗中各項目考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表12、批號為060112的制劑長期試驗中各項目考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>內均失重率為0.15%，這與軟袋的透氣性有關。2.本試驗結果表明，乳酸鹽血濾置換液(PVC軟袋裝)在室溫下保存12個月是穩定的。(四)該抗凝專用枸櫞酸鹽置換液的急性毒性試驗資料1、抗凝專用血濾置換液尾靜脈注射對小鼠的急性毒性試驗摘要本試驗通過以1:0.85的等比梯度給小鼠尾靜脈注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍濃度的抗凝專用血濾置換液15.00ml/kg體重，觀察其對小鼠的急性毒性。試驗結果表明，以1:0.85的等比梯度給小鼠尾靜脈注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍濃度的抗凝專用血濾置換液15.00ml/kg體重后，十四天內的死亡率分別為100%、90%、60%、20%、10%、0。因此，小鼠對抗凝專用血濾置換液尾靜脈注射的半數致死量(LD5Q)為相當于臨床用藥濃度的置換液102.948ml/kg體重。試驗目的觀察抗凝專用血濾置換液給小鼠尾靜脈注射后產生的急性毒性反應及其嚴重程度，并觀察小鼠在給藥后14天內的死亡情況，考察抗凝專用血濾置換液對小鼠的急性毒性，為臨床安全用藥及監測提供參考，也為該制劑其它毒性試驗的劑量選擇提供依據。設計依據試驗嚴格按照2005年國家藥品監督管理局新審定的化學藥物急性毒性試驗技術指導原則進行。根據抗凝專用血濾置換液在臨床應用的給藥途徑為靜脈注射，試驗選擇對小鼠進行尾靜脈注射給藥。小鼠給藥后觀察14天，記錄其毒性反應、體重變化及死亡情況。.受試藥物名稱抗凝專用血濾置換液批號050509-3理化性質無色透明溶液貯存條件室溫避光密閉保存包裝輸液袋，2000ml提供單位上海長征醫院配制方法臨床給藥的10倍濃度試驗動物種屬遠交系ICR小鼠性別雌雄各半年齡68周體重1822克數量60只，雌雄各半來源上海第二軍醫大學實驗動物中心，清潔級，動物合格證號SCXK(滬)2002—0006飼養上海第二軍醫大學藥學院動物房，合格證號醫動字第02—64號；給藥甜12小時禁食，自由飲水；給藥后2小時自由飲食。試驗方法給藥途徑小鼠尾靜脈注射分組以l:0.85等比梯度分為六組劑量給小鼠單次尾靜脈注射臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍濃度的抗凝專用血濾置換液15.00ml/kg體重。觀察指標觀察給藥后14天內小鼠的中毒及死亡情況，未死亡小鼠于第14天稱重后處死，解剖，肉眼及顯微鏡檢査各臟器是否有病變。統計方法LD5Q求算軟件(bliss法)結果ICR小鼠尾靜脈注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍濃度的抗凝專用血濾置換液15.00ml/kg體重后，十四天內的死亡率分別為100%、90%、60%、20%、10%、0(表13)，14天后解剖給藥小鼠，肉眼檢查未見臟器有明顯病理改變。結論給60只ICR小鼠尾靜脈注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、5.22、4.44倍濃度的抗凝專用血濾置換液15.00ml/kg體重后，十四天內的死亡率分別為100%、90%、60%、20%、10%、0。因此，小鼠對抗凝專用血濾置換液尾靜脈注射的半數致死量(LDsq)相當于臨床用濃度的置換液102.948ml/kg體重，LD5。(Feiller校正)95%的可信限z94.643112.055ml/kg體重。表13、ICR小鼠單次尾靜脈注射給予不同濃度抗凝專用血濾置換液15ml后死。情況<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2、抗凝專用血濾置換液腹腔注射對小鼠的急性毒性試驗摘要本試驗通過給小鼠腹腔注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14倍濃度的抗凝專用血濾置換液50ml/kg體重，觀察其對小鼠的急性毒性。試驗結果表明，給小鼠腹腔注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14倍濃度的抗凝專用血濾置換液50ml/kg體重后，十四天內的死亡率分別為90%、70%、10%、0。因此，小鼠對抗凝專用血濾置換液腹腔注射的半數致死量(LD5Q)為相當于臨床用藥濃度的置換液413.245ml/kg體重。試驗目的觀察抗凝專用血濾置換液給小鼠腹腔注射后產生的急性毒性反應及其嚴重程度，并觀察小鼠在給藥后14天內的死亡情況，考察抗凝專用血濾置換液對小鼠的急性毒性，為臨床安全用藥及監測提供參考，也為該制劑其它毒性試驗的劑量選擇提供依據。設計依據試驗嚴格按照2005年國家藥品監督管理局新審定的化學藥物急性毒性試驗技術指導原則進行。根據抗凝專用血濾置換液在臨床應用的給藥途徑為靜脈注射，試驗選擇對小鼠進行腹腔注射給藥。小鼠給藥后觀察14天，記錄其毒性反應、體重變化及死亡情況。受試藥物名稱抗凝專用血濾置換液批號050509-3理化性質無色透明溶液貯存條件室溫避光密閉保存包裝輸液袋，2000ml提供單位上海長征醫院配制方法臨床給藥10倍濃度試驗動物種屬交系ICR小鼠性別雌雄各半年齡68周體重1822克數量40只，雌雄各半來源上海第二軍醫大學實驗動物中心，清潔級，動物合格證號SCXK(滬)2002一0006飼養上海第二軍醫大學藥學院動物房，合格證號醫動字第02—64號；給藥前12小時禁食，自由飲水；給藥后2小時自由飲食。試驗方法給藥途徑小鼠腹腔注射分組以1:0.85的等比梯度共分為四組劑量給小鼠單次腹腔注射臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、倍濃度的抗凝專用血濾置換液50ml/kg體重。觀察指標觀察給藥后14天內小鼠的中毒及死亡情況，未死亡小鼠于第14天稱重后處死，解剖，肉眼及顯微鏡檢查各臟器是否有病變。統計方法LD50求算軟件(bliss法)結果ICR小鼠腹腔注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、倍濃度的抗凝專用血濾置換液50ml/kg體重后，十四天內的死亡率分別為90%、70%、10%、0(表14)，14天后解剖給藥小鼠，肉眼檢査未見臟器有明顯病理改變。表14、ICR小鼠單次腹腔注射給予不同濃度抗凝專用血濾置換液后死亡情況<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>結論給40只ICR小鼠腹腔注射給予臨床給藥10.00、8.50、7.23、6.14、倍濃度的抗凝專用血濾置換液50ml/kg體重后。十四天內的死亡率分別為90%、70%、10%、0。因此，小鼠對抗凝專用血濾置換液的腹腔注射的半數致死量(LD5Q)為相當于臨床用藥濃度的置換液413.245ml/kg體重，LD5o(Feiller校正)95Q/。的可信限二383.795446.275ml/kg體重。3、該抗凝專用枸櫞酸鹽置換液的特殊安全性試驗資料和文獻資料本品為常規成分的電解質溶液，用于腎衰患者血液濾過和血液透析濾過的液體置換。應用本品除對患者血清肌酐、尿素氮等有明顯清除作用，對患者生理影響極小，不會產生其他特殊安全性問題。(四)該抗凝專用血濾置換液的臨床試驗資料抗凝專用血濾置換液臨床應用小結摘要多臟器衰竭合并高危出血時，傳統的連續性腎臟替代技術，因需要肝素或低分子肝素抗凝加重出血而備受限制。局部予以枸櫞酸鈉溶液抗凝，由于治療時間較長，容易引起低鈣血癥、高鈉血癥、代謝性堿中毒，從而造成內環境紊亂。本小結報告枸櫞酸鹽置換液在多臟器衰竭合并高危出血患者行連續性腎臟替代治療(簡稱CRRT)時的有效性和安全性。結果患者治療過程中，生命體征平穩，出血無加重，電解質、血氣指標穩定，血清肌酐、尿素氮清除效果明顯，超濾可達目標值，體內的ACT、PT、APTT、TT均不延長，血濾器使用時間為(24.0±9.2)小時，范圍為1872小時，能夠達到治療要求.試驗目的觀察枸櫞酸鹽置換液在多臟器衰竭合并高危出血患者行連續性腎臟替代治療時的抗凝有效性和安全性。一般資料及病例選擇自2004年110月期間入住我院急救科、器官移植研究所、消化科、腎臟病中心的多臟器功能衰竭患者共25例，其中男性19例，女6例，平均年齡56.2±15.8(范圍為2278歲)。原發病因為腎衰竭合并顱內出血6例、多發傷4例、壞死性胰腺炎4例、慢性多臟竭4例、急性多臟衰6例，彌散性血管內凝血l例。試驗方法1、CRRT方法采用連續性靜-靜脈血液透析濾過(簡稱CVVHDF)技術，血管通路為右側股靜脈留置雙腔導管14例、左股靜脈留置雙腔導管6例、右側頸內靜脈留置雙腔導管5例，采用Prisma床旁血液濾過機及配套管路，AN69血液濾過器(表面積0.9m2)，采用前置換模式。枸櫞酸鈉溶液為置換液，置換液配方為枸櫞酸鈉13.3mmol/L，氯化鉀3.0mmol/L，氯化鈉100.0mmol/L，使用前每袋置換液臨時加入50%葡萄糖溶液8ml，置換液流量為2000~4000ml/H。透析液配方為Na+135mmol/L，HC03-28mmol/L，K+3.0mmol/L，Crill.5mmol/L，Ca2+1.5mmol/L，Glul0.1mmol/L，流速為15002000ml/H。血流量為120160ml/min，靜脈端持續性補鈣10%葡萄酸鈣溶液以1530ml/h(平均20ml/h)的速率持續從靜脈端或外周靜脈注入，適量補鎂25%硫酸鎂溶液以0.624ml/h的速率持續從靜脈注入。超濾率為80500ml/h，平均為250.3ml/h。2、臨床觀測指標治療過程中患者血壓、呼吸、脈搏、體表及靜脈留置雙腔導管穿刺處皮膚有無出血、滲血情況，治療前及治療中的K，Na，Cl，Ca，Mg，Pco、血氣分析，血肌酐、尿素氮值，血路置換液輸入點及體內血液的ACT、PT、APTT、TT值，血濾器及管路的凝血情況和使用壽命。試驗結果1、臨床觀察病例除1例在治療過程中因嚴重呼吸窘迫綜合征低氧血癥死亡外，其余24例在治療過程中一般情況均穩定。1例患者在治療過程中下肢抽搐、打嗝，增加10%葡萄酸鈣溶液輸注速度后癥狀消失。血液濾過器使用時間為24.0±9.2小時(范圍為1872小時)。治療結束時血濾器1級凝血的7例、2級凝血的2例、3級凝血的2例，其余血濾器均無凝血；治療結束時有2例管路靜脈壺出現2級凝血。2、溶質清除血BUN、Scr值均比治療前明顯下降(見表15)表15、治療前、治療過程中血BUN、SCr變化<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>3、凝血指標變化在治療前、治療過程中連續取血路置換液輸入點、體內血測ACT及APTT、PT、TT。發現治療過程中體內的ACT及APTT、PT、TT均不延長，而血路置換液輸入點的血液明顯延長至223330秒及440min，已達到抗凝要求。4、電解質及血氣分析變化結果顯示電解質穩定在正常范圍，代謝性酸中毒均能有效矯正，沒有出現代謝性堿中毒(見表16、17)。透析過程中，超過24小時仍然取血監測上述系列指標，檢驗結果顯示與24H時前均未發生明顯變化。表16、透析前、透析過程中電解質的變化(mmol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>討論多臟器功能衰竭合并高危出血患者行CRRT治療時，采用何種抗凝方式對治療效果十分關鍵。傳統的連續性腎臟替代技術，因需用肝素或者低分子肝素抗;紘延長體內血液的ACT、PT、APTT及TT，加重出血。并且使用肝素抗凝，會導致血白細胞、血小板下降，抑制粘附分子表達，因此備受限制。枸櫞酸抗凝用于多臟器功能衰竭合并高危出血患者，是一種非常理想的方法。枸櫞酸根通過絡合濾器中血液的離子鈣，生成枸櫞酸鈣，使離子鈣減少，阻止凝血酶原轉化為凝血酶，從而抑制凝血過程，達到抗凝目的。在血濾器后補充足夠的離子鈣，可使回血的凝血功能恢復正常，這樣既能達到體外抗凝，而體內凝血過程卻不受影響。枸櫞酸根進入體內后，很快被肝臟代謝為碳酸氫根，很少出現副作用。以往采用高濃度枸櫞酸溶液，由于治療時間較長，持續滴入高濃度枸櫞酸鈉溶液，極易引起高鈉血癥、低鈣血癥及代謝性堿中毒，造成內環境紊亂，因此臨床上常采用低鈉或無鈉、低碳酸氫鹽或無碳酸氫鹽溶液為置換液和透析液，國內有報告顯示頻發高鈉血癥、代謝性堿中毒，因此局部枸櫞酸抗凝亦備受限制。枸櫞酸鹽溶液作為置換液兼抗凝劑行連續性腎臟替代治療過程中其療效可靠安全已有資料顯示，治療過程中超濾率、血肌酐、尿素清除率及糾正酸中毒及內環境紊亂均與傳統肝素或者低分子肝素抗凝無差別。枸櫞酸鈉溶液作為置換液，枸櫞酸根、鈉離子濃度穩定，只要持續補鈣，監測鈣離子濃度，使之保持在正常范圍，臨床上均無明顯不良反應。一般文獻認為，采用13.3mmol/L枸櫞酸鈉抗凝，需補離子鈣4.8mmo1/h(10%葡萄酸1丐18ml/h或10%Cacl24.44ml/h)。本組多數患者采用10%葡萄酸鈣18ml/h，但個體患者有明顯差異，個別患者可高達30ml/h，可變范圍15~30ml/h。具體劑量可根據血離子鈣濃度做相應調整。枸櫞酸鹽溶液作為置換液兼抗凝劑行連續性腎臟替代治療過程中，患者電解質、血氣酸堿度均穩定在正常范圍。枸櫞酸鹽溶液作為置換液兼抗凝劑行連續性腎臟替代治療中要調控和觀察枸櫞酸鹽劑量參考相關資料總結我們的經驗，建議置換液量速度變動范圍為20004000ml/h。實驗性高枸櫞酸鹽血癥可抑制心肌，因此臨床要重視心肌損害。而本方法枸櫞酸鈉注入速率少于0.007mmol/kg.min，因此是安全的。補鈣的目的是對抗枸櫞酸鹽引起的低鈣血癥和體內出血，10%葡萄糖酸鈣以15~30ml/h(平均20ml/h)的速率持續從另一靜脈輸入，減少因濾器后管路上注入引起的管路和留置導管凝血。在制劑室配置置換液統一加入葡萄糖溶液后經過高溫消毒，葡萄糖可轉變為醛類物質，溶液中會出現淡棕色變化，影響Prisma床旁血濾機正常運轉，因此需使用前每2000ml枸櫞酸置換液中臨時加入8ml50%葡萄糖溶液。本方法優點濾器內有效抗凝，保證透析程序，而體內凝血不受影響，從而不會加重高危出血患者的出血傾向。置換液配置方便，透析液無需特殊配置，可采用常規碳酸氫鈉、乳酸鈉、醋酸鈉溶液。本方法缺點經過臨床觀察，該方法與傳統肝素抗凝行連續性腎臟替代治療相比，治療持續時間相對較短。但是治療時間仍能達到1872小時，可以達到絕大部分治療效果。結論枸櫞酸鹽置換液可以應用于連續性腎臟替代治療中，對多臟器功能衰竭合并高危出血患者尤為合適，是一種安全有效的方法。在本發明中，以上所述的具體實施方式和以下所述的實例均是為了更好地闡述本發明，并不是用來限制發明的范圍。下面通過實施例對本發明作詳細描述。實施例1典型病例1患者王某，車禍導致多發傷，低血壓后引起急性腎衰竭，由于患者腎衰竭無尿，同時需要使用抗生素和補充液體和靜脈營養，每円需要補充大量液體，同時也需要清除患者體內的毒素，因此，采用連續性腎臟替代(支持)治療，山于患者多發傷，手術傷口部位多，出血/滲血部位多，如果采用普通肝素或低分子肝素，可能引起嚴重出血，因而采用枸櫞酸置換液抗凝，該患者采用前稀釋法，透析液流量1000ml/h，置換液流量2000ml/h，連續治療24小時，共5次，IO天后患者逐漸尿量增加，腎功能恢復。實施例2典型病例2患者李某，慢性腎衰竭維持性血液透析5年，因腦出血收住院。由于多種條件限制，患者不能實施腹膜透析，后因患者并發肺部感染，高熱，血壓不穩定等，而且患者需要每天進行脫水超濾治療，以便改善腦水腫，促進神經細胞恢復，而常規間歇性血液透析在短時間內難于清除患者體內多余水分，而且容易造成患者顱內壓不穩定，甚至升高。所以選擇采用連續性靜脈靜脈血液透析濾過治療，而且只能采用無肝素透析，本組選擇了枸櫞酸置換液2000ml/h，采用前置換方法，透析液為1500ml/h，每次連續治療20~30小時，根據患者的電解質檢査和血氣情況調整時間，經過近半個月治療，患者逐漸恢復，以后改為常規透析。實施例3典型病例3患者重癥胰腺炎，呼吸功能障礙，全身炎癥反應綜合征狀態，尿量減少，肌肝輕度升高，發熱，血象明顯升高，而且并發腹腔和消化道明顯出血，并且進行了腹腔壞死組織清理手術，新鮮手術傷口。本組采用枸櫞酸置換液2000~4000ml/h，采用前置換方法，透析液為1000~1500ml/h，每次連續治療18~24小時，根據患者的電解質檢査和血氣情況調整治療方法，包括置換液量、治療時間和補充葡萄糖酸鈣的容量。經過近l個月治療，患者明顯好轉。后又因為腹腔反復出血，多次手術，腎衰竭加重，感染并發癥等原因死亡。以上患者在治療過程，均從靜脈端回路補充葡萄糖酸鈣，每次采用10。/。葡萄糖酸鈣50ml，用輸液泵緩慢輸注，先采用15~20ml/h，根據血液電解質化驗結果調整速度。權利要求1.一種抗凝專用血濾置換液，其特征在于，該抗凝專用血濾置換液包括枸櫞酸鈉0.01％～30.％(1.0g～300.0g)、氯化鈉0.01％～1.0％(1.0g～10.0g)、氯化鉀0.01％～1.0％(1.0g～10.0g)、乳酸鈉0％～1.0％(0～10.0g)、枸櫞酸0％～2.0％(0～20.0g)，加溶劑至1000ml或目標體積；其中，所述的枸櫞酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、枸櫞酸均為原料藥，直接投料；所述的溶劑是包括水溶劑和非水溶劑中的一種；水溶劑主要是注射用水，非水溶劑是包括丙二醇、聚乙二醇或甘油中的一種或多種。2.根據權利要求1所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，該抗凝專用血濾置換液包括枸櫞酸鈉的濃度為0.3519%0.4301%、氯化鈉的濃度為0.5625%0,6435%、氯化鉀的濃度為0.0198%0.0242%、乳酸鈉的濃度為0.4032%0.6048%、枸櫞酸的濃度為0.063%0.2648%，加溶劑至1000ml或目標體積；其中，所述的溶劑是注射用水，所述的非水溶劑是丙二醇。3.根據權利要求1或2所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，所述的該抗凝專用血濾置換液中包括枸櫞酸鈉3.83g、氯化鈉5.73g、氯化鉀0.22g、乳酸鈉5.04g、枸櫞酸0.37g，加注射用水至1000ml。4.根據權利要求1或2所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，所述的該抗凝專用血濾置換液中包括枸櫞酸鈉4.03g、氯化鈉6.03g、氯化鉀0.23g、乳酸鈉3.04g、枸櫞酸0.17g，加注射用水至1000ml。5.根據權利要求1或2所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，所述的該抗凝專用血濾置換液中包括枸櫞酸鈉3.91g、氯化鈉5.85g、氯化鉀0.22g、乳酸鈉6.04g、枸櫞酸0.29g，加注射用水至1000ml。6.根據權利要求1或2所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，所述的該抗凝專用血濾置換液中包括枸櫞酸鈉3.83g、氯化鈉5.73g、氯化鉀0.22g，加注射用水至1000ml。7.根據權利要求1或2所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，所述的該抗凝專用血濾置換液中包括枸櫞酸鈉4.03g、氯化鈉6.03g、氯化鉀0.23g，加注射用水至1000ml。8.根據權利要求1或2所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，所述的該抗凝專用血濾置換液中包括枸櫞酸鈉3.91g、氯化鈉5.85g、氯化鉀0.22g，加注射用水至1000ml。9.根據權利要求1或2所述的抗凝專用血濾置換液，其特征在于，所述的該抗凝專用血濾置換液配方的制備方法是取適量溶劑，加入原料藥攪拌溶解，加入0.05%~0.1%針用活性炭，加溶劑至全量，攪勻，過濾，灌封，滅菌。10.抗凝專用血濾置換液在制備用于急性腎衰竭的高危出血患者血液濾過和血液透析濾過的置換用產品中的應用。11.抗凝專用血濾置換液的組合物在制備用于急性腎衰竭的高危出血患者血液濾過和血液透析濾過的置換用產品中的應用。12.抗凝專用血濾置換液在制備用于多臟器衰竭的高危出血患者血液濾過和血液透析濾過的置換用產品中的應用。13.抗凝專用血濾置換液的組合物在制備用于多臟器衰竭的高危出血患者血液濾過和血液透析濾過的置換用產品中的應用。全文摘要本發明涉及一種枸櫞酸鹽抗凝專用血濾置換液的配方及其制備方法和用途。該置換液包括枸櫞酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、枸櫞酸等組分，主要用于急性腎衰竭或多臟器衰竭的高危出血患者等的血液濾過和血液透析濾過，解決了以往枸櫞酸抗凝中易出現的高鈉血癥及堿中毒的問題，且方便臨床使用。該置換液具有適用性強、療效確切、毒副作用低的優點，制備工藝簡單，質量穩定，安全有效，可行性強，重復性高，適用于大規模生產和推廣臨床應用，是用于血液濾過、血液透析濾過、連續性腎臟替代治療等的理想血濾置換液。隨著終末期腎衰患者數目的逐年增多，血液透析的需求量也會隨之上升，因此，本發明能夠產生更大的經濟效益和社會效益。文檔編號A61L33/00GK101254316SQ20071009437公開日2008年9月3日申請日期2007年12月4日優先權日2007年12月4日發明者葉朝陽,純張,樸淑娟,林厚文,梅長林,陳愛華申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學