一種改善睡眠調整睡醒節律的黑白藥物組合物的制作方法

專利名稱：一種改善睡眠調整睡醒節律的黑白藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種黑白藥物組合物，具體涉及一種用于改善睡眠、調整睡醒節律的包括苯海拉明的藥物組合物。
背景技術：
失眠的最基本定義是指經常不能獲得充足的睡眠，即睡眠不足，或睡得不深、不熟，一般呈現為起始失眠、間斷失眠及終點失眠三個特點。偶爾失眠關系不大，而只有連續長期無法成眠者才算患有失眠癥。失眠的發病率很高，據國外資料調查顯示，美國人群中失眠發生率為32％-35％，日本為20％。中國失眠發病者也為數不少，特別是中老年人出現失眠的人數較多。而國外統計數字表明，老年人失眠者高達70％。人類生命的1/3在睡眠中度過，優質的睡眠是使其余2/3時光活力充沛、健康快樂的保證。由此可見，失眠在人的生活中是很重要的一個問題。
對失眠患者來說，尋找有效的安眠藥物是理所當然的。在許多情況下，失眠的原因不易找到，按睡眠障礙國際分類將這一障礙稱之為原發性失眠。治療這一類失眠的方法通常包括以下兩種1)使用鎮靜催眠藥物或有利于睡眠的保健品；2)非藥物治療，主要有行為療法、放松療法、認知療法和光療法等。但藥物治療仍是目前處理失眠問題最主要的方法之一。
理想的鎮靜催眠藥物應該具備下列條件1)迅速誘導入睡；2)對睡眠結構沒有影響；3)第二天無藥物殘留作用；4)不影響認知與記憶功能；5)對呼吸沒有抑制作用；6)長期使用無藥物依賴性作用；7)與酒精和其他藥物無相互作用。但是，迄今為止，還沒有一種完全符合上述條件的安眠藥物。
中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL 200510093405.5)雖然公開和提供了一種解決上述難題的技術方案但經實驗證明其實用性、療效性、及藥物的經濟性都存在一定問題。

發明內容
本發明的目的，在于提供一種療效優異，基本無副作用，制備簡便，不影響白天正常工作生活的治療失眠的黑白制劑組方。
本發明技術方案的原理黑白制劑的設計創意，在理論上既有繼承性也重視開拓性。取長補短，參照經實驗室和臨床研究完成的肯定成果，充分地有針對性地考慮以下幾方面進行組方設計機體內源性催眠物質褪黑素能誘導生理性睡眠，沒有苯二氮卓類藥物的毒副作用，近年來使用褪黑素治療失眠的人越來越多，但褪黑素催眠作用較弱。5-羥色氨酸為中樞神經系統內的神經遞質5-羥色胺的緊鄰前體物質。5-羥色氨酸可以在去甲腎上腺素能多巴胺能及5-羥色胺能神經元內非特異性脫羧轉化為5-羥色胺。同時，5-羥色氨酸可以促進體內產生內源性褪黑素，同外源性褪黑素共同作用，達到改善睡眠的目的。維生素B6具有催化的輔酶作用，能促進中樞神經遞質γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺的生物合成，進一步加強了治療失眠的效果。鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明具有與常用的催眠制劑同等的催眠作用，但不用于抑郁癥患者的失眠治療。苯海拉明在血液中消失迅速，不產生耐受性。咖啡因可以提神，用于解除黑制劑帶來的宿醉效應，使用者能以清醒的頭腦保證白天正常工作、生活。阿司匹林可以防止血小板聚集，降低了由于失眠造成心腦血管疾病的風險。晚上服黑制劑睡得好，白天服白制劑，精神好。黑白制劑互相補充，從而達到“睡眠質量全改善”。
本發明技術方案如下黑與白制劑組方的組成(1)黑制劑處方組成5-羥色氨酸50-300mg，褪黑素1-10mg，苯海拉明或其酸加成鹽3-75mg，VB60-10mg。
(2)白制劑處方組成阿司匹林25-200mg，咖啡因30-150mg。
其最佳配方是(1)黑制劑處方組成5-羥色氨酸100mg，褪黑素3mg，苯海拉明或其酸加成鹽25mg。
(2)白制劑處方組成阿司匹林50mg，咖啡因50mg。
苯海拉明的酸加成鹽可舉出鹽酸苯海拉明、枸櫞酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、單寧酸苯海拉明、十二烷基硫酸苯海拉明和硫酸苯海拉明，其中特別優選的酸加成鹽為鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明。
黑制劑與白制劑可以生產為膠囊、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細粒劑、糖錠。其中造粒方法可以采用一般的造粒方法，例如利用含有水或有機溶劑的溶液或分散液進行的噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動造粒法、轉動造粒法、轉動流動造粒法等濕式造粒法，以及利用粉粒狀粘合劑的壓制造粒法等干式造粒法。顆粒劑、細粒劑以至散劑，可以通過上述的顆粒制造方法，調整顆粒的粒徑，根據需要，可通過篩子篩出，得到相應制劑。另外，片劑是通過粉末劑、細粒劑、顆粒劑或丸劑與制劑添加劑一起混合，壓縮成型而制成的相應制劑。而且，膠囊是把粉末劑、細粒劑、顆粒劑和小型的片劑等利用膠囊填充機充填在膠囊中制成的。
本發明中黑制劑由5-羥色氨酸、褪黑素、苯海拉明或其酸加成鹽、(VB6)組成，5-羥色氨酸為中樞神經系統內的神經遞質5-羥色胺的緊鄰前體物質，可以促進體內產生內源性褪黑素，同外源性褪黑素共同作用，達到改善睡眠的目的，作用柔和，副作用小。褪黑素是人腦中松果體合成和分泌的一種激素，褪黑素不僅能改善睡眠效果，而且還能調節、穩定和重建生理節律，緩解時差反應綜合癥。褪黑素作為一種內源性物質對機體并非異物，半衰期短，無蓄積，毒性極小。但其催眠作用弱，目前還作為保健食品使用。苯海拉明或其酸加成鹽治療失眠療效顯著。維生素B6具有催化的輔酶作用，能促進中樞神經遞質γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺的生物合成，比單用褪黑素能更有效的改善睡眠；白制劑由阿司匹林、咖啡因制成，咖啡因醒腦、消除疲勞、療效快、效果好，而阿司匹林能防止血小板凝聚、防止心腦血管疾病的發生，從而降低了患者由于失眠造成心腦血管疾病的風險。二者相互補充，達到增加療效、減少副作用的目的。
本發明成份簡單、易制造，原料已在臨床使用多年，證明無副作用。
本發明提供的制劑具有如下優點黑制劑療效顯著，可達到目前各種常用治療失眠藥物的療效，且安全可靠，副作用小；制備和使用簡便；入睡快、不影響正常睡眠結構。白制劑減少宿醉效應、調整睡眠結構，使患者以清醒頭腦保持白天正常工作、生活，同時防止心腦血管疾病的發生、減少時差反應。
患者晚上九點前服用黑制劑1個包裝量，如果效果不好，晚十二點前可加服1個包裝量，十二點后不建議服用黑制劑。白天早飯后一小時服用白制劑1個包裝量，必要時午休后再加服1個包裝量，但下午四點后不建議服用白制劑。
本發明提供的改善睡眠、調整睡醒節律的藥物組合物實用性強、調整睡醒節律的療效顯著、安全性高，又無藥物依賴性，并對失眠癥完成一次速效治愈的技術推進。
下面對上述使用術語的說明用于更好地闡明本發明提供的技術方案本發明有黑、白兩種藥物組合物組成，黑藥物組合物夜服，白藥物組合物晝服。黑藥物組合物由苯海拉明或其可藥用鹽或其溶劑合物以及維生素B6或其溶劑合物且任選地可以包括一種或多種可藥用載體制成，白藥物組合物由阿司匹林或其溶劑合物以及咖啡因或其溶劑合物且任選地可以包括一種或多種可藥用載體制成。
藥物名稱苯海拉明化學名稱為N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)，分子式為C17H21NO。除非另有說明，活性成分的全部用量指的是作為堿的苯海拉明的重量。按照本說明書中的術語，藥物苯海拉明是所述藥物組合物的活性組分或活性成分。
可藥用鹽包括酸加成的鹽，所述的酸例如有鹽酸、水楊酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、枸櫞酸、丹寧酸、十二烷基硫酸或硫酸，其中，特別優選的酸加成鹽為鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明。所提及的這些酸僅作為說明的目的而不用來起限定作用。
作為藥物成分的鹽酸苯海拉明的作用應與其單藥作用類似，為乙醇胺的衍生物，有局麻、鎮吐和抗M膽堿樣作用。可與組織中釋放出來的組胺競爭效應細胞上的H1受體，從而制止過敏反應；對中樞神經活動的抑制引起鎮靜催眠作用；加強鎮咳藥的作用；也有抗眩暈、抗震顫麻痹作用。臨床上苯海拉明用于皮膚粘膜的過敏性疾病；用于乘船、乘車引起的惡心嘔吐；乳膏外用，治療蟲咬、神經性皮炎、瘙癢癥等。苯海拉明的說明書已經明確指明，該藥有中樞神經抑制作用、共濟失調、惡心、嘔吐、食欲不振等不良反應，其中鎮靜催眠作用通常都被當作其不良反應。而本發明正是將苯海拉明的鎮靜催眠作用作為主要的治療用途，具有見效快、持續時間短，快速導入睡眠的作用。
藥物名稱維生素B6泛指比哆類物質的通稱，因含有苯海拉明活性的物質即是屬于比哆醇(pyridoxine)，但有此功能者有三種化學形式(1)比哆醇(pyridoxol)，(2)比哆醛(pyridoxal)，(3)比哆胺(pyridoxamine)。其分子式分別為比哆醇(R＝CH2OH)，(2)比哆醛(R＝CHO)，(3)比哆胺(R＝CH2NH2)。
維生素B6為人體內某些輔酶的組成成分，參與多種代謝反應，尤其是和氨基酸代謝有密切關系。能促進中樞神經遞質γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺、褪黑素的生物合成，維生素B6長期缺乏會導致皮膚、中樞神經系統和造血機構的損害。臨床上應用維生素B6減輕抗癌藥和放射治療引起惡心、嘔吐或妊娠嘔吐。也可用于防治因大量或長期服用異煙肼、肼屈嗪等引起的周圍神經炎、失眠、不安；治療嬰兒驚厥或給孕婦服用以預防嬰兒驚厥；白細胞減少癥；局部涂搽治療痤瘡、酒糟鼻、脂溢性濕疹等。用極高劑量如每天300mg用來預防及治療嘔心及放射線照后嘔吐、吃藥后的嘔吐、麻醉嘔吐、旅行生病的嘔吐等，均可達到治療效果，而無毒性。因此，被廣泛的用于食品及藥品的添加劑。
維生素B6和苯海拉明聯合使用，可加強苯海拉明的誘導睡眠作用，還可以減少苯海拉明的頭痛頭暈惡心嘔吐，及胃不適等不良反應。
藥物名稱阿司匹林化學名稱為2-(乙酰氧基)苯甲酸。分子式C9H8O4阿司匹林為非甾體抗炎藥。臨床可用于鎮痛、解熱；抗炎、抗風濕；抗血栓；防止心腦血管疾病的發生的作用。降低了因失眠造成心腦血管疾病的風險。
藥物名稱咖啡因化學名稱為1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。咖啡因為中樞興奮藥中的清醒藥，有提神、醒腦作用。能提高細胞內環磷腺苷的含量。小劑量能興奮大腦皮層，振奮精神，改善思維活動，解除疲勞感，增進工作效力，提高對外界的感應性。研究發現當一個人十分疲勞時，適量的咖啡因有助于提高他的反應能力。然而還沒有研究證明咖啡因對人體某種機能的改善作用會超過其疲勞前的狀態。也可用于拮抗安眠藥的殘留作用。
將黑白藥物組合物聯合使用，晚上服黑藥物組合物睡得好，白天服白藥物組合物精神好。黑白藥物組合物互相補充，從而達到“睡眠質量全改善”。
術語可藥用載體和賦形劑指的是那些本領域中公知用作丸劑、片劑、膠囊劑及口服液藥物組合物等中的填充劑或載體物質的物質，這些物質通常被SFDA認可用于這一目的且作為藥劑的非活性成分。有關可藥用載體和賦形劑的匯編可以在SFDA已批準的《藥用輔料目錄》或藥物賦形劑手冊《Handbook of Pharmaceutical excipients》(第2版，由A.Wade和P.J.Weller編輯；American Pharmaceutlcal Association出版，Washington and The Pharmaceutical Press，London，1994)中找到。特別可以將乳糖、淀粉、纖維素衍生物等或其混合物用作本發明藥物組合物中活性成分的載體。
術語藥物組合物指的是可以看作是目的在于聯用苯海拉明和維生素B6、阿司匹林和咖啡因的任意劑型。在本說明書中也可以將苯海拉明和維生素B6、阿司匹林和咖啡因的這類藥物組合物稱作本發明的黑白藥物組合物。可以理解的是可以以伴隨的方式、即以相同或不同藥物、藥物組合物或依次的形式給予該藥物組合物中的化合物。如果依次給藥，那么不應將給予第二種(或附加給予)活性組分延緩至失去聯用活性組分的有益的有效作用。本說明書中對藥物組合物的最低要求在于該藥物組合物產生的聯合用途應是聯用活性組分的有益的有效作用。可以通過工具、儲備物、配裝物和/或幫助使用本發明藥物組合物的其它用具推斷出藥物組合物的這種有目的的應用。例如，通過適當添加說明書或輔助設備乃至用于聯合應用的決定因素可以制備藥物組合物。例如，聯合應用的決定因素可以保留在藥物組合物活性組分劑量單位分配器的特性中。活性組分由此可以是單獨的劑量單位，但該藥物組合物仍然可以具有導致按預定程序和/或在預定時間通過分配器特性使用該藥物組合物劑量單位的決定因素。聯合應用的優選決定因素當然是一種藥物組合物形式的藥物組合物中兩種活性成分的配方。
盡管能夠以原料化學物質的形式給予所述藥物組合物中的活性組分，但是優選將它們制成藥物組合物制劑。合適的組合物制劑包括那些適合于口服、直腸、鼻部、局部(包括經皮、頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內、靜脈內和真皮內)給藥的組合物制劑。本發明實施方案中的藥物組合物包括苯海拉明或維生素B6、阿司匹林或咖啡因或其組合以及一種或多種可藥用載體或賦形劑且可以任選包括其它治療劑。本發明進一步提供了本發明組合物在睡眠障礙相關病癥療法中的用途。此外，本發明包括黑藥物組合物苯海拉明和維生素B6在制備具有改善睡眠的藥劑中的用途。白藥物組合物阿司匹林和咖啡因在制備具有減少宿醉效應的藥劑中的用途。黑白藥物組合物在制備具有改善失眠、調整睡醒節律、減少時差反應的藥劑中的用途。
具體實施例方式
本發明的藥物組合物由黑白兩種藥物組合物處方組成，分別主要含以下重量份組分(1)黑藥物組合物 處方組成苯海拉明12.5-75mg，維生素B61-50mg。
(2)白藥物組合物 處方組成阿司匹林25-200mg，咖啡因10-150mg。
對于這些原料原粉的平均粒徑沒有限制，可以使用任何大小的原粉，但優選在30μm或30μm以上，500μm以下，特別優選50～300μm。平均粒徑根據需要進行調整，可以通過將原粉粉碎或進行篩分等常規的方法進行調整，該方法沒有特別的限制。例如，粉碎可以利用錘式粉碎機、快速粉碎機、輥式粉碎、鋼針(沖擊)研磨機、球磨機、振動球磨機、振動式粉碎機、噴射式粉碎機等粉碎機進行，篩分可以用連續式振動篩分機，氣流式篩分機等進行。
本發明藥物組合物中各組分的含量比例因為劑型和服用量等不同不能一概而論，1個包裝本發明藥物組合物中含有的各組分的添加量沒有限制，例如苯海拉明或其可藥用鹽的1次給藥量是50mg，所以1個藥物組合物可以含有12.5mg～75mg范圍內可以整除50mg的1個劑量。
因此，在本發明的一個實施方案中，可以將苯海拉明和維生素B6的混合物以及阿司匹林和咖啡因的混合物制成單位劑型形式的黑白兩種藥物組合物，例如將這種單位劑型以片劑、膠囊劑、丸劑等的形式給藥。這類劑型在本領域中是公知的，例如《藥劑學》、《現代藥劑學》中所述。還可以使用藥物上合適的液體將所述的化合物制成溶液、混懸液、乳劑形式的注射劑或制成例如鼻用噴霧劑這樣的噴霧劑形式來施用。
為了制備藥物組合物且更具體地說是給藥單位，本發明進一步包括一種包含苯海拉明和維生素B6以及阿司匹林和咖啡因的兩種藥物組合物的制備方法，該方法包括將一定量的苯海拉明(或其可藥用鹽)和一定量的維生素B6混入一種或多種藥物賦形劑制成黑制劑的步驟以及一定量的阿司匹林和一定量的咖啡因混入一種或多種藥物賦形劑制成白制劑的步驟。
近來更常見的是給患者開“患者用藥包”形式的藥物組合物的處方，該藥包含有一定數量的給藥單位或在不同治療期限中給予計量的單位劑量通常為泡罩包裝的單一包裝所使用的其它用具。患者用藥包具有優于傳統處方的優點，其中藥劑師可以從需要批量提供藥物的患者中挑出患者，即患者始終可以獲取通常在傳統處方中沒有的患者用藥包中包含的包裝說明書。已經證實包含的包裝說明書可以改善患者對臨床醫師指導的依從性。因此，本發明進一步包括上文所述的藥物組合物以及適合于所述藥物組合物的包裝物。在這類患者用藥包中，可以根據說明書、工具、儲備物、配裝物和/或幫助以最適合于治療方法的方式使用該藥物組合物的其它用具推斷出聯用治療暈動癥或相關病癥的藥物組合物的有目的的應用。這類措施使得患者用藥包特別適合于和適用于以本發明的藥物組合物進行治療。具體地說，本發明涉及一種包含用于給予計量的單位劑量的用具的患者用藥包，該患者用藥包包括苯海拉明和維生素B6/阿司匹林和咖啡因以及幫助使用本發明藥物組合物的用具。
另一個實施方案特別包括含有單獨的劑量單位的包裝，其中一個或多個劑量單位含有苯海拉明或其可藥用鹽且其中一個或多個劑量單位含有維生素B6。包裝含有將患者治療預定時間期限，例如2周、1個月或3個月的足量片劑、膠囊等。
就本發明藥物組合物的用途而言，它應以進行治療的有效量提供活性組分。當然，需要產生有效作用的苯海拉明或其可藥用鹽或其溶劑合物以及維生素B6或其溶劑合以及阿司匹林或其溶劑合物以及咖啡因或其溶劑合的藥物組合物的用量可以改變且最終由專業人員決定。所考慮的因素包括給藥途徑和藥物組合物的性質、接受者的年齡和一般情況以及所治療疾病的性質和嚴重程度。
一般來說，苯海拉明對人體的合適的給藥劑量在25-250mg/天的范圍、優選在50-150mg/天的范圍。維生素B6對人體給藥的合適劑量通常在1-50mg/天的范圍、優選在5-15mg/天的范圍。阿司匹林對人體的合適的給藥劑量在10-150mg/天的范圍、優選在25-75mg/天的范圍。咖啡因對人體給藥的合適劑量通常在10-150mg/天的范圍、優選在25-75mg/天的范圍。
可以通過制藥領域中眾所周知的任意方法，例如使用《現代藥劑學》中所述的方法來制備本發明的組合物(藥物組合物)。這類方法包括將活性組分與構成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。這類輔助組分包括那些本領域中常用的組分，諸如填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑和濕潤劑。
可以將適合于口服給藥的藥物組合物制成諸如含有預定量活性組分的丸劑、片劑或膠囊這樣的分散單位、制成粉劑或顆拉劑、制成溶液或混懸液，還可以將活性組分制成大丸劑或糊劑或可以使活性組分包含在脂質體內。
可以將直腸給藥用藥物組合物制成檢劑或灌腸劑。
就非腸道給藥而言，合適的藥物組合物包括含水和非水性無菌注射劑。可以將這類藥物組合物制成單位劑量或例如密封小瓶和安瓶這樣多劑量容器的形式且可以將這類藥物組合物在僅需要在使用前添加例如水這樣無菌液體載體的冷凍干燥(凍干)條件下儲存。
適合于經鼻部吸入給藥的藥物組合物包括可以通過計量劑量的加壓氣霧劑、噴霧器或吸入器產生的細粉塵或霧。
為了制備例如口腔崩解片這樣的劑量單位，所關注的是常用稀釋劑和崩解劑的應用，一般來說，可以使用不會干擾活性化合物功能的任意可藥用添加劑。在一個特定的實例中其黑白制劑的處方組成和制備工藝如下1、黑-藥物組合物口腔崩解片(以1000片計)處方鹽酸苯海拉明50g 維生素B610g 甘露醇135g 乳糖87g 微晶纖維素33g 低取代經丙基纖維素8.25g 交聯聚乙烯毗咯烷酮18.75g 阿斯巴甜2g 微粉硅膠3g 硬質酸鎂3g 丙烯酸樹脂75g 癸二酸二丁酉旨11.25g 十二烷基硫酸鈉3.75g 薄荷香精適量。片重(mg)440。硬度(牛頓)/崩解時間(秒)10-28/13-20。
工藝鹽酸苯海拉明/維生素B6顆粒I的制備稱取規定量的鹽酸苯海拉明和維生素B6，混合均勻后用丙烯酸樹脂尤特奇EPO水分散體(含有癸二酸二丁酷、十二烷基硫酸鈉)，對鹽酸苯海拉明/維生素B6粉末進行掩味包衣處理，獲得小于200um的顆粒I；稀釋劑顆粒II的制備稱取規定量的甘露醇、乳糖，將其混勻，加水制粒(同時加入薄荷香精)獲得顆粒II；崩解劑顆粒III的制備稱取規定量的微晶纖維素、低取代輕丙基纖維素、交聯聚乙烯毗咯烷酮混勻，適量水制粒獲得顆粒III。
將顆粒I、II、III及規定量的阿斯巴甜、微粉硅膠、硬質酸鎂、混合均勻，以￠11.5平面沖模壓片。
2、白--藥物組合物口腔崩解片處方阿司匹林50g 咖啡因50g 甘露醇120g 乳糖62g 微晶纖維素33g 低取代經丙基纖維素8.25g 交聯聚乙烯毗咯烷酮18.75g 阿斯巴甜2g 微粉硅膠3g 硬質酸鎂3g 丙烯酸樹脂75g 癸二酸二丁酉旨11.25g 十二烷基硫酸鈉3.75g 薄荷香精適量。片重(mg)440。硬度(牛頓)/崩解時間(秒)10-28/13-20。
工藝阿司匹林/咖啡因顆粒I的制備稱取規定量的阿司匹林/咖啡因，混合均勻后用丙烯酸樹脂尤特奇EPO水分散體(含有癸二酸二丁酷、十二烷基硫酸鈉)，對阿司匹林/咖啡因粉末進行掩味包衣處理，獲得小于200um的顆粒I；稀釋劑顆粒II的制備稱取規定量的甘露醇、乳糖，將其混勻，加水制粒(同時加入薄荷香精)獲得顆粒II；崩解劑顆粒III的制備稱取規定量的微晶纖維素、低取代輕丙基纖維素、交聯聚乙烯毗咯烷酮混勻，適量水制粒獲得顆粒III。
將顆粒I、II、III及規定量的阿斯巴甜、微粉硅膠、硬質酸鎂、混合均勻，以￠11.5平面沖模壓片。
通過下列實施例來進一步解釋本發明的實用性、藥物經濟性及有效性。
實施例1實用性驗證由于藥品是特殊商品必須由各國的藥政部門依據新藥審評注冊管理辦法批準后才能上市使用，而不能審批的新藥是不能上市使用的不具有實用性。而各國的藥品管理法對新的復方制劑的定義都是指兩種以上藥物活性成分及非活性成分的賦形劑組成。在中國及世界大多數國家5-羥色氨酸和褪黑素屬于有活性的食品添加劑而不屬于藥品。凡是組方中含有既不屬于藥物活性成分又不屬于非活性成分的賦形劑的復方新藥是違背藥政相關法規的，是不能批準上市的。而未經批準上市的藥被定義為假藥。
本發明的黑白藥物組合物活性成分組方黑藥物組合物活性成分組方苯海拉明、維生素B6；白藥物組合物活性成分組方阿司匹林、咖啡因。本發明的黑白藥物組合物活性成分為苯海拉明、維生素B6、阿司匹林、咖啡因四種都是已批準的藥品。
中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL 200510093405.5)的黑白藥物組合物活性成分組方黑藥物組合物活性成分組方苯海拉明、維生素B6、5-羥色氨酸、褪黑素白藥物組合物活性成分組方阿司匹林、咖啡因中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL 200510093405.5)的黑白藥物組合物活性成分為苯海拉明、維生素B6、5-羥色氨酸、褪黑素、阿司匹林、咖啡因六種中有兩種活性成分5-羥色氨酸、褪黑素不是藥品。
總結新發明的新藥必須通過各國藥政部門的批準才能上市使用以進行實用性驗證，本發明比中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”ZL 200510093405.5更具實用性。
實施例2藥物經濟性性驗證各國政府對藥品的屬性定義為安全、有效、經濟、穩定、均一。所謂經濟就是指價格便宜，而價格又是由原材料成本、制造費用、稅收、及利潤等構成而一般工業產品中原材料成本占了價格的35％-50％。
1、本發明的黑白藥物組合物的原材料成本(元/1000單劑量)

2、中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL 200510093405.5)的原材料成本(元/單劑量)


本發明的黑白藥物組合物的原材料成本(元/1000單劑量)是44.2元。而中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL 200510093405.5)的原材料成本(元/單劑量)是249.05元，其原材料成本是本發明的(249.05/44.2)5.63倍。以一般工業產品中原材料成本占了價格的50％計算其今后的價格是本發明的(5.63*50％)2.82倍。
總結以原材料成本核算價格來衡量經濟性來驗證，本發明比中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL 200510093405.5)更具有藥物經濟性。
實施例3藥物的有效性EEG試驗本試驗的目的在于使用中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL 200510093405.5)中所推薦的黑白組方(黑組方鹽酸苯海拉明25mg 維生素B65mg5-羥色氨酸100mg 褪黑素3mg。白組方阿司匹林50mg 咖啡因50mg)和本發明所推薦的黑白組方(黑組方鹽酸苯海拉明50mg 維生素B610mg。白組方阿司匹林50mg 咖啡因50mg)后對大鼠睡眠一覺醒行為的作用特征化.通過使用腦電圖描記(EEG)記錄、肌電圖描記(EMG)記錄并通過記錄運動指數來分析睡眠一覺醒行為。以這些信號為基礎，每2秒自動將睡眠一覺醒行為分成6個等級主動覺醒、被動覺醒、淺睡眠、深睡眠、中間睡眠階段和快波眼動期睡眠(REM)(Ruigt等大鼠睡眠階段大規模自動系統。方法和技術方面(A large scale automated system for rat sleepstaglng.I.Methodology and technical aspects.)《腦電圖和臨床神經生理學》(Electroenceph.and Clin.Neurophysiol.)；1989；7352-64)對32只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan olac，Bicester，UK，重250-800g)同時進行各項實驗、將它們再分成4個改善組.在整個實驗過程中，動物均居留在記錄籠中且僅在注射載體或測試化合物時將它們取出.各實驗包括三個階段.第一個階段(“測試階段”)從10:00AM開始、有2-5小時的可變期限，將該階段用作適應期并用于評價所記錄的EEG和EMG信號的質量。第二和第三階段均從兩個連續天中的2:30PM開始且各自有15.5小時的期限。在第二階段開始時，所有的組均接受載體改善；在第三階段開始時，所有的組均接受它們的測試化合物。改善組之一通常在兩個階段中接受載體改善以用作實驗中其它組的基準。進行單獨的實驗，其中測試夜晚腹膜內給予(黑組方1鹽酸苯海拉明25mg 維生素B65mg 5-羥色氨酸100mg 褪黑素3mg)早晨腹膜內給予(白組方1阿司匹林50mg 咖啡因50mg)和晚腹膜內給予(黑組方2鹽酸苯海拉明50mg 維生素B610mg)早晨腹膜內給予(白組方2阿司匹林50mg 咖啡因50mg)。
預先對照安慰劑[PLAC]按照不同組方獨立地以可比的方式測試來自不同親精神藥物種類(安眠藥[HYP]、抗焦慮藥[AXL]、刺激劑[STIM]、抗驚厥藥[AC])的大量參比化合物(Ruigt等，“對基于藥物時大鼠睡眠作用的判別分析的親精神藥物種類的基于計算機的預測”(Computer-based prediction of psychotropic drug classesbased on a discriminant analysis of drug effects on rat sleep)-《神經精神生物學》(Neuropsychobiology)；199328138-154)對大鼠睡眠一覺醒行為的作用。對這4種類型對精神起作用的藥物與加入作為另一種類的安慰劑中的這些化合物在活性劑量下的作用分布進行判別分析.將所得的判定函數用于預測使用黑白組方1和黑白組方2后的藥物一療法應用領域.結果將腹膜內給予黑白組方1和黑白組方2后藥物誘發的睡眠覺醒行為的改變列在表II、III和IV中.表中列舉了測試化合物對幾種睡眠圖參數的作用，這些參數用于隨后在改善后2個接續的3小時期限和改善后9-14小時中8小時黑暗期限的藥物分級。
表II注射藥物后0-3小時期限內的總體作用(將數據表示為超過對照值的百分比改變)


*P＜0.05(Mann-Whitney U-試驗)最終以來源于上表所示睡眠一覺醒組成的改變的指引為基礎計算黑白組方1以及黑白組方2的作用分布.就各劑量而言，計算屬于4種確定等級之一的化合物的概率。
表III注射藥物后3-6小時期限內的作用(將數據表示為超過對照值的百分比改變)。

*P＜0.05(Mann-WhitneyU-試驗)表IV注射藥物后9-15小時期限內的作用(將數據表示為超過對照值的百分比改變)。


*P＜0.05(Mann-WhitneyU-試驗)表I通過使用由大量確定的不同類型的參比化合物試驗的判別分析步驟將測試化合物(文拉法辛、舒必利)分成4種不同類型.對每種改善等級給出以百分比計的概率得分。

縮寫STIM＝刺激劑；HYP＝安眠藥；AXL＝抗焦慮藥；AC＝抗驚厥藥；PLAC＝安慰劑結論本發明的黑白組方2和中國發明專利“一種治療失眠的黑白藥物組合物”(專利號ZL200510093405.5)黑白組方1相比不但黑白組方2降低了大鼠夜晚深睡眠的ED50，而且降低了大鼠白天主動覺醒的的ED50。黑白組方2在改善失眠、調整睡醒節律療效的顯著性提高上得到了意想不到的效果。
權利要求
1.一種改善睡眠、調整睡醒節律的黑白制藥物組合物，其包括黑藥物組合物和白藥物組合物。
2.權利要求1的黑白藥物組合物，其特征在于該黑藥物組合物包括苯海拉明或其可藥用鹽或其溶劑合物以及維生素B6或其溶劑合物且任選地可以包括一種或多種可藥用載體。
3.權利要求1的黑白藥物組合物，其特征在于該白藥物組合物它包括阿司匹林或其溶劑合物以及咖啡因或其溶劑合物且任選地可以包括一種或多種可藥用載體。
4.權利要求1的黑白藥物組合物，其中所述的苯海拉明的化學結構式為N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)。維生素B6的化學結構式為6-甲基-5-羥基-3，4-吡啶二甲醇鹽酸鹽。阿司匹林的化學結構式為2-(乙酰氧基)苯甲酸。咖啡因的化學結構式為1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
5.權利要求1的黑白藥物組合物，其特征在于黑藥物組合物的質量份組成為苯海拉明或其可藥用鹽或其溶劑合物12.5-75，VB61-50；白藥物組合物的質量份組成為阿司匹林或其溶劑合物25-200，咖啡因或其溶劑合物10-150。
6.權利要求1的黑白藥物組合物，其特征在于黑藥物組合物的組成為苯海拉明或其可藥用鹽或其溶劑合物25mg，維生素B6或其溶劑合物5mg。；白藥物組合物的組成為阿司匹林或其溶劑合物50mg，咖啡因或其溶劑合物50mg。
7.權利要求1的黑白藥物組合物，其特征在于晚上服用黑藥物組合物、白天服用白藥物組合物。
8.按照上述任一權利要求1至7所述的黑藥物組合物在制備具有改善睡眠的藥劑中的用途。
9.按照上述任一權利要求1至7所述的白藥物組合物在制備具有減少宿醉效應的藥劑中的用途。
10.按照上述任一權利要求1至7所述的黑白藥物組合物在制備具有改善睡眠、調整睡醒節律的藥劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種改善睡眠、調整睡醒節律的黑白藥物組合物，及該黑白組合物在改善睡眠、調整睡醒節律方面的用途。其黑白組合物為兩個單獨的組份，黑組合物晚服，白組合物晝服。黑組合物的組方包括苯海拉明、維生素B
文檔編號A61P25/00GK101028265SQ200710090299
公開日2007年9月5日 申請日期2007年4月19日 優先權日2007年4月19日
發明者陳彥方, 汪光亮 申請人:陳彥方