專利名稱：一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑，更具體地說，本發明是涉及一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術：
噻托溴銨是一種抗膽堿能藥物，其化學名為溴化(1R，2R，4S，5S，7S)-7-[2-羥基-2，2-二(2-噻吩基)乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-環氧-9-氮三環辛烷[3.3.1.0.2.4]壬烷一水合物，其化學結構如下 勃林格殷格翰公司和輝瑞公司2002年在荷蘭和菲律賓上市了噻托溴銨吸入劑，商品名SpirivaTM。噻托溴銨是一種長效的抗毒蕈堿藥物，對毒蕈堿受體的亞型M1至M5具有相似的親合性。對于呼吸道而言，它通過抑制平滑肌上的M3受體而發揮藥理作用，從而舒張支氣管。試驗表明，這種拮抗劑是競爭性和可逆的，用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治療。一天給藥一次(吸入18μg/天)可顯著改善慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能，作用可持續24小時以上。噻托溴銨是季銨鹽，口服吸收差，適合吸入給藥，而且吸入給藥后全身抗膽堿作用不顯著，因此副作用小，毒性低(Drugs of the Future，2000.25(7)693-699)。
目前，已經開發了多種制備噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的方法例如，勃林格殷格翰公司在中國專利CN1210017C(公告日為2005年7月13日)中公開了一種含噻托溴銨的可吸入粉末劑，首先將較粗粒賦形劑(200M)和較細粒賦形劑(5μm)乳糖一水合物混合得到賦形劑的混合物，然后再與微粉化噻托溴銨一水合物，得到可吸入的粉霧劑。
此外，該公司在中國專利申請(公開號CN1717225A，
公開日2006年1月4日)中公開了另外一種制備方法，將平均粒徑10-50μm的乳糖一水合物與微粉化噻托溴銨混合。上述兩件申請制備的噻托溴銨粉霧制劑都采用了多個交替層混合的方法，制備工藝復雜。
南昌弘益科技有限公司在中國專利申請公開號CN1439362A(
公開日2003年9月3日)中公開了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝，該制劑是以單劑量含量為10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻托溴銨無水物超微粉與10mg至30mg、平均粒徑為30μm至80μm的氨基酸類藥用載體微粉，例如甘氨酸充分混勻后填充膠囊制備而成。
復旦大學在中國專利申請CN1557308A(
公開日2004年12月29日)中也公開了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備方法，其含有藥物噻托溴銨和載體氨基酸與重結晶乳糖，通過下述方法制備，將噻托溴銨和氨基酸混合溶液噴霧干燥微粉化形成微粉，再與重結晶乳糖混合填充膠囊或制成其它制劑。
上海華拓醫藥科技發展有限公司在中國專利申請CN1593414A(
公開日2005年3月16日)中也公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，該膠囊型吸入粉霧劑由噻托溴銨載藥超細粉和賦形劑組成，其中噻托溴銨載藥超細粉采用噴霧干燥方法制備，噻托溴銨載藥超細粉的粒徑為80％的微粒粒徑在0.5μm-5μm范圍內，90％的微粒粒徑小于10μm。
目前，無論是上市的還是以上文獻報道的噻托溴銨可吸入粉霧劑，為了使少量的噻托溴銨均勻分布，它們的制備工藝都比較復雜，都是將噻托溴銨或者其一水合物或與氨基酸的混合物進行微粉化，然后再與賦形劑混合而制備的。
發明內容
本發明克服了上述現有技術存在的不足，提供了一種制備工藝新穎、簡單而且噻托溴銨在粉霧劑中分配均勻、穩定的噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑。
本發明的目的是提供一種噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑。
本發明的另一目的是提供該噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑的制備方法。
發明人在研究噻托溴銨可吸入粉霧劑的實驗中，令人驚奇地發現，乳糖微粉吸附噻托溴銨而制備的噻托溴銨可吸入粉霧劑，其具有活性成份分布均勻，穩定，制備工藝簡單等優點。
本發明提供了一種噻托溴銨可吸入粉霧劑，其中，0.04至1.5％重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm，優選乳糖微粉粒徑均小于12μm，而且約90％小于7μm，更優選乳糖微粉粒徑均小于10μm，而且約90％小于5μm；噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比優選0.09至1.2％，更優選，0.3至0.9％，特別優選0.5至0.8％。
本發明還提供了一種制備上述噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑的制備方法，其包括1.制備乳糖微粉。稱取乳糖，加入0.5-3.0(與乳糖的重量比)倍、優選0.8-2.0倍、特別優選1.0-1.8倍的水，加熱使上述乳糖完全溶解；放冷，濾過；攪拌下緩慢地向濾液加入異丙醇優選無水異丙醇適量使析出結晶，濾過；濾層置于異丙醇溶液，優選95％異丙醇溶液，更優選無水異丙醇中洗滌，過篩，可選擇200目，優選240目，更優選300目篩，濾過；干燥，粉碎，即得到的乳糖微粉，其粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm，優選乳糖微粉粒徑均小于12μm，而且約90％小于7μm，更優選乳糖微粉粒徑均小于10μm，而且約90％小于5μm；2.將噻托溴銨吸附于步驟1得到的乳糖微粉上。稱取噻托溴銨無水粉末或噻托溴銨一水合物，加200至1000倍重量比的無水乙醇，完全溶解，備用；稱取步驟1得到的乳糖微粉，與上述噻托溴銨溶液混勻，其中噻托溴銨或噻托溴銨一水合物與乳糖微粉的重量比優選0.09至1.2％，更優選，0.3至0.9％，特別優選0.5至0.8％；制軟材，140目、優選地120目篩制顆粒，干燥，100目、優選地80目、更優選60目篩整粒，填充膠囊。
發明人參考了關于乳糖結晶的文獻，制備了符合本發明要求的乳糖微粉采用溶媒結晶法制備乳糖微粉，溶媒是指乙醇、丙酮、異丙醇等藥學上常用的溶劑，優選異丙醇，更優選無水異丙醇。
試驗結果表明，溶媒結晶法可用來制備乳糖微粉，粒徑符合要求，經乳糖微粉化制備工藝的驗證，工藝可行，可得到粒徑均小于10μm，約90％粒徑小于5μm的乳糖微粉。
按溶媒結晶法制備載體物質乳糖微粉三批(第一批、第二批、第三批)，結晶粉碎后下列的方法檢查乳糖微粉粒子的粒徑，結果表明，工藝可行。檢查結果如下
表1乳糖微粉粒子的分布(第一批)
表2乳糖微粉粒子的分布(第二批)
表3乳糖微粉粒子的分布(第三批)
粒徑檢查方法(10×40)取載體物質乳糖微粉適量，加無水乙醇，強力振搖后，立即用微量移液管吸取適量(相當于乳糖1μg)，置于載玻片上，照粒度測定法(中國藥典2000年版二部附錄IX E第一法)檢查。
隨機檢查10個視野，分別記錄各視野中不同粒徑范圍內(0～2.5，2.5～5，5～7.5，7.5～10，10～15，15～20，20～30，30～50，＞50μm)的載體物質乳糖微粉粒子的個數(Ni)。上述各粒徑范圍的平均粒徑(Di)分別為1.25，3.75，6.25，8.75，12.5，17.5，15，40，50μm。由下式計算載體物質乳糖微粉的數均粒徑(D)D=Σi=1nNiDiΣi=1nNi]]>此外，通過檢測本發明可吸入粉霧劑中顆粒的流動性(休止角)、填充膠囊的排空率、有效部位沉積量、含量均勻度等，結果表明，本發明粉霧劑中的噻托溴銨顆粒具有良好的流動性；粒徑分布、水分和性狀，以及膠囊內容物排空率、有效部位沉積量和含量均勻度等符合相關的規定。
本發明的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑，經高溫(40℃、60℃)、強光(4500±5001x)照射、高濕度(RH75％±5％)條件下5，10天影響因素的試驗，結果表明，除了高溫60℃膠囊殼變硬，變脆--已不能測定其有效部位沉積量，高濕92.5％吸濕嚴重(不能檢測)，高濕75％條件下，樣品略有吸濕，有效部位沉積量略有下降之外；其它條件下，樣品的性狀、水分、有效部位沉積量、排空率和含量等理化指標，與0天比較，均無明顯變化，符合相關的規定。
因噻托溴銨在粉霧劑的含量較低，將主藥以微粉狀態與賦形劑混合難以混勻，或者混合工藝非常復雜，這些都限制了該產品的應用。本發明的噻托溴銨可吸入粉霧劑，工藝中采用濕法制顆粒，將主藥用溶媒溶解后，與微粉化賦形劑混合，使主藥吸附在載體物質乳糖上，保證了含量均勻度，而且，工藝簡單，更適于大規模生產的需要。
具體實施例方式
下面通過實例來具體說明本發明的技術方案，對于本領域的技術人員而言，應當理解為這不是對本發明實施方式的限制，根據現有技術對實施方案中的技術特征進行替換是顯而易見的，仍然屬于本發明的保護范圍。
實施例1.噻托溴銨膠囊型粉霧劑1.乳糖微粉化取乳糖100g，加水120ml，加熱使完全溶解，放冷，濾過，攪拌下緩慢加入異丙醇300ml，使析出結晶，濾過，濾層置95％異丙醇溶液200ml中洗滌，過200目篩，濾過，置105℃通風干燥5小時，粉碎，即得。
2.制備噻托溴銨粉霧劑①稱取噻托溴銨一水合物22.5mg，加無水乙醇10ml，加熱使完全溶解，備用。
②稱取乳糖微粉30.0g，與上述①溶液混勻，制軟材，120目篩制顆粒，60℃通風干燥3小時，80目篩整粒。
③測定顆粒中噻托溴銨(C19H20NO3S2)的含量，調整裝量使每粒膠囊含噻托溴銨為標示量的100.0％。
④填充膠囊。
⑤包裝。
⑥檢驗。
實施例2.噻托溴銨膠囊型粉霧劑1.乳糖微粉化取乳糖100g，加水180ml，加熱使完全溶解，放冷，濾過，攪拌下緩慢加入異丙醇200ml，使析出結晶，濾過，濾層置無水異丙醇400ml中洗滌，過300目篩，濾過，置105℃通風干燥5小時，粉碎，即得。
2.制備噻托溴銨粉霧劑①稱取噻托溴銨一水合物22.5mg，加無水乙醇10ml，加熱使完全溶解，備用。
②稱取乳糖微粉30.0g，與上述①溶液混勻，制軟材，140目篩制顆粒，60℃通風干燥3小時，100目篩整粒。
③測定顆粒中噻托溴銨(C19H20NO3S2)的含量，調整裝量使每粒膠囊含噻托溴銨為標示量的100.0％。
④填充膠囊。
⑤包裝。
⑥檢驗。
實施例3.噻托溴銨膠囊型粉霧劑制備方法參照實施例1，只是制粒篩為100目，而整粒篩60。
考察上述實施例1～3制得顆粒的流動性(休止角)和有效部位沉積量等，以及粉霧劑試驗結果，具體見下表。
表4顆粒流動性檢驗結果
表5顆粒的有效部位沉積量結果
表6粉霧劑內容物檢查結果
表7粉霧劑的排空率
另外，實施例1制備的粉霧劑經高溫(40℃、60℃)、強光(4500±5001x)照射、高濕度(RH75％±5％)條件下5，10天影響因素的試驗結果表8噻托溴銨吸入粉霧劑高溫40℃試驗結果
表9噻托溴銨吸入粉霧劑高溫60℃試驗結果
表10噻托溴銨吸入粉霧劑光照試驗結果
表11噻托溴銨吸入粉霧劑相對濕度75％±5％試驗結果
表12噻托溴銨吸入粉霧劑室溫空氣試驗結果
權利要求
1.一種噻托溴銨可吸入粉霧劑，其特征在于它包含0.04至1.5％重量比的噻托溴銨或噻托溴銨一水合物和乳糖微粉。
2.根據權利要求1所述的粉霧劑，其中，噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm。
3.根據權利要求1所述的粉霧劑，其中，噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比為0.09至1.2％，乳糖微粉粒徑均小于12μm，而且約90％小于7μm。
4.根據權利要求1所述的粉霧劑，其中，噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比為0.3至0.9％，乳糖微粉粒徑均小于10μm，而且約90％小于5μm。
5.一種制備權利要求1至4任一權利要求所述的粉霧劑的方法，其包括(1)制備乳糖微粉；(2)將噻托溴銨吸附于步驟1得到的乳糖微粉上；或者，該方法僅包括將噻托溴銨吸附于乳糖微粉上。
6.根據權利要求5所述的方法，其中步驟(1)包括稱取乳糖，加入0.5-3.0倍與乳糖的重量比的水中，加熱使上述乳糖完全溶解；放冷，濾過；攪拌下緩慢地向濾液加入溶媒適量使析出結晶，濾過；濾層置該溶媒中洗滌，過200目篩，濾過；干燥，粉碎，即得到的乳糖微粉；
7.根據權利要求6所述的方法，其中步驟(1)中所述的溶媒為藥學上可接受的溶劑，選自乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或幾種。
8.根據權利要求7所述的方法，其中藥學上可接受的溶劑為無水異丙醇。
9.根據權利要求5述的方法，其中步驟(2)包括稱取噻托溴銨無水粉末或一水合物，加200至1000倍重量比的無水乙醇，完全溶解，備用；稱取步驟(1)得到的乳糖微粉，與上述噻托溴銨溶液混勻，其中噻托溴銨或噻托溴銨一水合物與乳糖微粉的重量比為0.09至1.2％。
10.根據權利要求5-9任一權利要求所述的方法，其中步驟(2)進一步包括制軟材，120目篩制顆粒，干燥，80目篩整粒。
全文摘要
本發明公開了一種噻托溴銨膠囊型粉霧劑，其包括噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物和乳糖微粉，0.04至1.5％重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm。此外，本發明還提供了制備上述粉霧劑的方法。本發明的噻托溴銨膠囊型粉霧劑，其制備工藝簡單，顆粒具有良好的流動性，活性成份分布均勻。
文檔編號A61K9/14GK101032484SQ20071008756
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月2日 優先權日2007年4月2日
發明者許永翔 申請人:南京康澤醫藥科技有限公司, 許永翔