專利名稱：：醋氯芬酸緩釋片及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種醫藥緩釋制劑及其制備方法，尤其涉及一種醋氯芬酸緩釋片及其制備方法。
背景技術：
：醋氯芬酸(Aceclofenac)是西班牙Prodesfarma公司于1992年首先推向市場的一種新型口服強效非甾體抗炎藥物。醋氯芬酸作為非甾體抗炎藥，能夠在病灶部位發揮多種藥理作用，為實現其強效的抗炎、解熱、鎮痛作用提供了有利條件。正常情況下，軟骨組織細胞外基質的氨基葡聚糖與膠原蛋白處于一種動態平衡。當氨基葡聚糖合成受到抑制時，這一平衡就被破壞，膠原蛋白的合成即受到影響，于是在關節部位即出現人們常說的"炎癥"。醋氯芬酸能夠抑制阻止氨基葡聚糖合成的白細胞介素lp(Interleukin，IL-ip)及腫瘤壞死因子a(TumorNecrosisFactor-a)的活性，提高內源性生長因子的活性，從而促進氨基葡聚糖的合成，恢復炎癥部位的氨基葡聚糖與膠原蛋白的平衡關系。同時，醋氯芬酸還能抑制花生四烯酸的代謝，減少炎癥部位前列腺素PGE2的生成。通過這兩種機制，醋氯芬酸不僅起到了減輕炎癥部位癥狀的作用，還能有效修復炎癥部位的損傷。而其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)如吡羅昔康、阿司匹林、萘丁美酮對氨基葡聚糖的合成無影響；吲哚美辛、布洛芬、萘普生和尼美舒利反而抑制氨基葡聚糖的合成。因此，這些藥物僅僅能夠減輕病灶的炎癥，而不能真正達到消除炎癥的目的。在與大多數NSAIDs進行的對比實驗研究中發現，醋氯芬酸另一個引人注目的藥理學特征是其較輕的胃部致潰瘍影響。不論是急性或重復給藥，其副作用發生率僅為224.5%，分別低于雙氯芬酸和吲哚美辛的2倍和6倍，這說明它對胃部的傷害很輕微。比較本品和其它NSAIDs的安全系數(LD5Q/ED5。)或致潰瘍系數(UD5。/ED5。)的動物實驗發現，本品是常用NSAIDs中最安全的藥物之一。它的致潰瘍作用低于雙氯芬酸或吲哚美辛的47倍，顯示了良好的耐受性。醋氯芬酸的市場前景，也十分看好。我國目前生產的消炎鎮痛藥品種較多，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、消炎痛、雙氯芬酸等。這些品種對胃腸道刺激性較大，嚴重的可引起上消化道生血、潰瘍或穿孔，因而不得不中斷用藥。幾十年來，世界上許多藥學工作者都在尋求解決非甾體抗炎藥致胃腸潰瘍的方法，現己取得一定的成就，如國外已批準用于預防非甾體抗炎藥引起胃潰瘍的藥物米索前列醇，美國Sesrle公司己經將其與萘普生制成復方制劑，并推出了與雙氯芬酸的復方制劑。而醋氯芬酸因其對胃腸道刺激性小、療效確切、耐受性好、使用相對安全等特點，容易被患者接受。國內目前已有醋氯芬酸片、醋氯芬酸膠囊、醋氯芬酸腸溶片及腸溶膠囊的生產。如中國發明專利(CN1543359)公開了一種可生物利用的口服劑型醋氯芬酸組合物及其制備方法；中國發明專利(CN1989957)公開了一種醋氯芬酸顆粒劑。但醋氯芬酸的半衰期較短，為維持有效血藥濃度，需一日服藥23次，且血藥濃度波動較大，而且風濕、類風濕等病的患者，一般需長期服藥，從而增加了藥物的毒副作用。目前尚未見醋氯芬酸緩釋片研究、開發的報道。
發明內容為了解決上述的技術問題，本發明的目的是提供一種醋氯芬酸緩釋片，其可以一日服用一次的緩釋片，達到了降低血藥濃度波動，有效血藥濃度維持時間較長，降低胃腸道刺激的目的。本發明的另外一個目的是提供上述的醋氯芬酸緩釋片的制備方法。為了達到第一個目的，本發明采用了以下的技術方案-醋氯芬酸緩釋片，按重量百分比計包括以下的成份醋氯芬酸6095%，骨架阻滯劑330%，粘合劑110%，潤滑劑0.515%。當然，本發明的配方中還可以含有其他的填充材料。作為優選，上述的骨架阻滯劑選用羥丙基甲基纖維素和聚羧乙烯。作為再優選，所述的羥丙基甲基纖維素含量為220%，聚羧乙烯含量為110%。作為再優選，上述的醋氯芬酸緩釋片按重量百分比計包括以下的成份:8092%，210%，18%，110%，0.510%。羥丙基甲基纖維素聚羧乙烯粘合劑潤滑劑作為最優選，上述的醋氯芬酸緩釋片按重量百分比計由以下的成份組成:88.2%，羥丙基甲基纖維素聚羧乙烯粘合劑4.9%，2.7%，3.1%，潤滑劑0.1%。作為優選，上述的粘合劑選用甲基纖維素、羧基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。作為優選，上述的粘合劑潤滑劑選用硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣中的一種或多種。為了實現上述的第二個目的，本發明的醋氯芬酸緩釋片的制備方法包括以下的步驟(1)將醋氯芬酸和骨架阻滯劑分別過篩，混合均勻；(2)將粘合劑配制成溶液與上述的材料混合制軟材后，過篩制粒；(3)608(TC溫度下干燥，過篩整粒；(4)加潤滑劑混合均勻，壓片。作為優選，上述的粘合劑選用840%(W/V)的聚乙烯吡咯垸酮水溶液。或者，粘合劑選用840%(W/V)的聚乙烯吡咯烷酮醇溶液。緩釋系統的選擇是由于醋氯芬酸在水、O.lmol/L鹽酸溶液和O.lmol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。因此，本發明選擇骨架型的緩釋系統。優選選擇的骨架阻滯劑為羥丙基甲基纖維素和聚羧乙烯。羥丙基甲基纖維素具有良好的親水性。聚羧乙烯結構中含有大量羧基，遇水能形成凝膠，聚羧乙烯的游離羧基，可以提供質子，形成凝膠后可與胃腸粘膜形成氫鍵，粘附在胃腸壁上，從而延長藥物在胃腸道內的滯留時間。對于醋氯芬酸為酸性藥物能夠提供少量質子，提高聚羧乙烯凝膠的粘附性。本發明由于采用了以上的技術方案，可以一日服用一次的醋氯芬酸緩釋片，達到了降低血藥濃度波動，有效血藥濃度維持時間較長，降低胃腸道刺激的目的。具體實施例方式實施例1每片的處方如下醋氯芬酸200mg羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)86mg14°/。(W/V)PVPK-30醇溶液50ml硬脂酸鎂3mg;制備方法如下將醋氯芬酸、HPMCK4M、分別過100目篩，并混合均勻。用14%(w/v)PVPK30醇溶液濕潤制備軟材，16目篩制粒，于6080。C干燥，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。本實施例產品的24小時累積釋放率為71%。實施例2每片的處方如下醋氯芬酸200mg羥丙基甲基纖維素(HPMCE4M)86mg14%(W/V)PVPK-30醇溶液50ml硬脂酸鎂3mg;制備方法如下將醋氯芬酸、HPMCE4M、分別過IOO目篩，并混合均勻。用14%(w/v)PVPK30醇溶液濕潤制備軟材，16目篩制粒，于608(TC干燥，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。本實施例產品的24小時累積釋放率為72%。實施例3每片的處方如下醋氯芬酸200mg羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)86mg卡波普(Carbopol)934P3mg14%(W/V)PVPK-30醇溶液50ml硬脂酸鎂3mg;制備方法如下-將醋氯芬酸、HPMCK4M、卡波普(Carbopol)934P分別過100目篩，并混合均勻。用14%(w/v)PVPK30醇溶液濕潤制備軟材，16目篩制粒，于6080'C干燥，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。本實施例產品的24小時累積釋放率為65%。實施例4每片的處方如下醋氯芬酸200mg羥丙基甲基纖維素(HPMCE4M)86mg卡波普(Carbopol)934P3mg14%(W/V)PVPK-30醇溶液50ml硬脂酸鎂3mg;制備方法如下將醋氯芬酸、HPMCE4M、卡波普(Carbopol)934P分別過100目篩，并混合均勻。用14%(w/v)PVPK30醇溶液濕潤制備軟材，16目篩制粒，于6080。C干燥，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。本實施例產品的24小時累積釋放率為57%。實施例5每片的處方如下醋氯芬酸200mg羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)12mg卡波普(Carbopol)934P5mg14%(W/V)PVPK-30醇溶液50ml硬脂酸鎂2.2mg;制備方法如下將醋氯芬酸、HPMCK4M、卡波普(Carbopol)934P分別過100目篩，并混合均勻。用14%(w/v)PVPK30醇溶液濕潤制備軟材，16目篩制粒，于6080t:干燥，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。取上述3批樣品的釋放度測試結果如表-1所示。表-1實施例5的3批樣品的累積釋放百分率(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例6每片的處方如下醋氯芬酸200mg羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)llmg卡波普(Carbopol)934P6mg14%(W/V)PVPK-30水溶液50ml硬脂酸鎂2.2mg;制備方法如下將醋氯芬酸、HPMCK4M、卡波普(Carbopol)934P分別過100目篩，并混合均勻。用14%(w/v)PVPK30水溶液濕潤制備軟材，16目篩制粒，于6080'C干燥，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。取上述3批樣品的釋放度測試結果如表-2所示，硬度為1012ks。表-2實施例6樣品的累積釋放百分率(n二6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>試驗例1質量試驗從上述的測試結果可以看出實施例6為本發明的最佳實施方式。對實施例6是制得的產品的含量測定采用紫外分光光度法，本法主藥濃度在4.431pg/ml范圍內，吸收度與濃度呈良好線性關系，且穩定性和重現性良好。釋放度試驗選用了pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液作為釋放介質，采用紫外分光光度法于274nm處測定吸收度，轉籃法，75轉/分，在2、6、12小時三個時間點的釋放量分別為標示量的1030%、3070%和70%以上。試驗例2穩定性試驗進行了光照、高溫、高濕度、室溫空氣等影響因素的試驗，結果為4000Lx光照10天，外觀、有關物質、含量和釋放度均無明顯變化。40°C、6(TC條件下放置，釋放度隨時間的增加有減緩的趨勢，60°C10天時就有部分片子釋放度低于標準。8(TC條件下放置，釋放度減緩更加明顯，5天時就有片子釋放度低于標準。其他指標無明顯變化。25。CRH75。/。條件下放置，釋放度有加快的趨勢；25。CRH92.5。/。條件下放置，釋放度明顯加快，10天時部份片子釋放度超過標準，且外觀也略變差。其它指標無明顯變化。室溫空氣中放置10天，各項指標無明顯變化。試驗例3藥理毒理研究1.藥理作用本品為非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮痛作用。其作用機理主要是通過抑制環加氧酶活性，從而使前列腺素合成減少。2.毒理研究重復給藥毒性大鼠連續經口給藥1個月，劑量分別為15、50和100mg/kg/日，結果僅100mg/kg/日組出現動物死亡，并伴有大便潛血，組織病理學檢查可見該組動物出現胃或腸道粘膜刺激反應。與其它非甾體抗炎藥類似，試驗動物對本品的耐受性較差。另外，動物與人的藥代動力學差異導致其潛在毒性難以判斷，但在大鼠(能將醋氯芬酸代謝為雙氯芬酸)和猴(有一部分末代謝的原型藥)在最大耐受劑量下給藥的毒理試驗結果顯示，本品末見有非甾體類抗炎藥常見毒性以外的其它毒性作用。遺傳毒性本品遺傳毒性試驗結果陰性。生殖毒性據報道，抗炎藥抑制前列腺素合成的作用可能導致嚴重的胚胎毒性。能抑制子宮收縮，從而導致分娩延遲。可引起子宮內胎兒動脈導管狹窄或關閉，導致新生兒肺動脈高血壓和呼吸功能不全。抗炎藥還能抑制胎兒血小板功能并影響其腎功能，導致羊水過少和新生兒無尿癥。因此，在妊娠最后三個月禁止使用抗炎藥。但有文獻報道，在妊娠的中、早期本品同樣會影響胎兒發肓。目前尚不清楚本品是否經人的乳汁排泄，因此，除非醫生認為必要時，哺乳期婦女不應使用本品。致癌性在小鼠和大鼠進行的致癌性研究中末見本品有致癌作用。試驗例4藥代動力學試驗1、動物藥代動力學試驗Beagle犬單劑量灌胃200mg醋氯芬酸緩釋片和普通片(西班牙Prodesfarma公司生產)后，本緩釋片的Tmax，T1/2,MRT，Cmax分別為5.0±2.7h，6.03±1.95h,9.79±1.71h，61.36±20.75pg/ml。而醋氯芬酸普通片的相應值為2.3士O.6h，4.97土1.95h,7.41±1.90h，81.35±15.63|ng/ml。經方差分析表明，緩釋片的T1/2、Tmax、MRT顯著大于普通片，Cmax顯著低于普通片，說明具有緩釋效果。雙單測T試驗顯示兩制劑的AUC24和AUC生物等效。相對生物利用度為91.42±11.17%。多劑量Beagle犬灌胃醋氯芬酸緩釋片的穩態峰濃度、坪濃度、谷濃度、波動系數與普通制劑的峰濃度、坪濃度、谷濃度、波動系數相比均無明顯著差異。以普通片為對照，穩態下的生物利用度為93.4%。2、人體藥代動力學單劑量口服醋氯芬酸緩釋片，經時血藥濃度變化過程，符合一級吸收的一房室模型。主要藥動學參數為Tl/2Ka(h)=l.30±0.39，Tl/2Ke(h)=4.66±0.29，Tmax(h)=4.00±0.46，C腿(嗎mL""10.87士1.04，MRT(h)=7.52±0.40，AUCo24(嗎h畫lmL-1)=73.23±10.35，AUC。屮(嗎h-1mL")=81.81±11.00。多劑量口服醋氯芬酸緩釋片，連續9天達穩態血藥濃度，經時血藥濃度變化過程，符合一級吸收的一房室模型。第9天主要藥動學參數為Tn(h"0.87士0.31，T1/2Ke(h)=3.29±0.30，T,(h)=2.05±0.22，C麗(嗎mL國1—17.43±1.72，MRT(h)=4.83±0.25，AUC0~16(pgh國1mL-1)=69.85±10.80，AUC0~~(嗎h-1mL-1)=75.99±11.76。試驗例5臨床試驗本項臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、與醋氯芬酸片對照的方法來評價中國藥科大學研制、浙江尖峰藥業有限公司申辦的醋氯芬酸緩釋片對我國RA和OA患者的療效和安全性。通過三家醫院共計262例(RA:135例、OA:127例)有效病例的研究結果表明在RA患者的療效研究中，共完成有效病例135例，其中試驗組67例，對照組68例。試驗組完成2周療程67例，有效率為49.25%;對照組完成2周療程68例，有效率為52.94%。試驗組完成4周療程67例，有效率為71.64%;對照組完成4周療程68例，有效率為66.18%，兩組療效比較無統計學差異(P〉0.05)。兩藥均能顯著改善RA患者的晨僵、休息痛、壓痛指數、腫脹指數、關節功能，降低病人對目前疾病狀況的評分，但對左右手握力和血沉無明顯影響。在RA患者的安全性研究中，治療2周，試驗組不良反應發生率為7.35%，對照組為7.25%;治療4周，試驗組不良反應發生率為2.94%，對照組為5.80%;試驗組總的不良反應發生率為9.59%，對照組總的不良反應發生率為9.72%。在治療過程中兩組患者均有部分病例出現消化系統癥狀，表現為惡心、嘔吐、胃燒灼感、腹痛、腹脹等；部分病例出現頭暈、失眠、嗜睡等神經系統癥狀；部分病例出現瘙癢、月經不調以及感染等。這些不適表現大部分是輕度不適，癥狀輕微，療程結束或停藥后消失或痊愈。兩藥對血紅蛋白、白細胞、血小板、尿常規、血肌酐、尿素氮、谷丙轉氨酶等各指標影響的變化趨勢一致，比較無統計學顯著差異，與治療前比較顯示兩藥對上述指標均無影響。在RA患者的依從性、耐受性研究中表現良好，試驗組和對照組比較差異無統計學意義。在OA患者的療效研究中，共完成有效病例127例，其中試驗組63例；對照組64例。試驗組完成2周療程63例，有效率為52.38%;對照組完成2周療程61例，有效率為50.82%。試驗組完成4周療程63例，有效率為84.13%;對照組完成4周療程64例，有效率為76.56%，兩組療效比較無統計學差異(P>0.05)。兩藥均能顯著改善OA患者的活動性疼痛、壓痛指數、腫脹指數、關節功能，降低病人對目前疾病狀況的評分；均能改善患者日常生活能力，對各指標的改善程度和改善百分率相近。在OA患者的安全性研究中，治療2周，試驗組不良反應發生率為8.70%，對照組為8.57%;治療4周，試驗組不良反應發生率為7.25%，對照組為8.57%;試驗組總的不良反應發生率為13.04%;對照組總的不良反應發生率為12.86%。在治療過程中兩組患者有部分病例出現消化系統癥狀，表現為惡心、嘔吐、胃燒灼感、腹痛、腹脹等，部分病例出現頭暈、嗜睡等神經系統癥狀，部分病例出現瘙癢、尿頻等，這些不適表現大部分是輕度不適，癥狀輕微，療程結束或停藥后癥狀消失或痊愈。兩藥對血紅蛋白、白細胞、血小板、尿常規、血肌酐、尿素氮、谷丙轉氨酶等各指標影響的變化趨勢一致，比較無統計學顯著差異，與治療前比較顯示兩藥對上述指標均無影響。在OA患者的依從性、耐受性研究中表現良好，試驗組和對照組比較差異無統計學意義。綜上所述，醋氯芬酸緩釋片能顯著改善RA、0A受試患者的癥狀、體征，具有明顯治療作用，其療效、耐受性、安全性與醋氯芬酸片相近，但一天僅需服藥一次，克服了以往一天多次服藥的不便，值得向臨床推薦使用。權利要求1.醋氯芬酸緩釋片，其特征在于按重量百分比計包括以下的成份醋氯芬酸60～95％，骨架阻滯劑3～30％，粘合劑1～10％，潤滑劑0.5～15％。2.根據權利要求1所述的醋氯芬酸緩釋片，其特征在于骨架阻滯劑選用羥丙基甲基纖維素和聚羧乙烯。3.根據權利要求2所述的醋氯芬酸緩釋片:為220%，聚羧乙烯含量為110%。4.根據權利要求3所述的醋氯芬酸緩釋片:其特征在于羥丙基甲基纖維素含〕其特征在于按重量百分比計包括以下的成份羥丙基甲基纖維素聚羧乙烯粘合劑潤滑劑8092%，210%，18%，110%，0.510%。5.根據權利要求4所述的醋氯芬酸緩釋片，其特征在于按重量百分比計由以下的成份組成:羥丙基甲基纖維素聚羧乙烯粘合劑潤滑劑88.2%，4.9%，2.7%，3.1%，0.1%。6.根據權利要求15任意一項權利要求所述的醋氯芬酸緩釋片，其特征在于粘合劑選用甲基纖維素、羧基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯垸酮中的一種或多種。7.根據權利要求15任意一項權利要求所述的醋氯芬酸緩釋片，其特征在于潤滑劑選用硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣中的一種或多種。8.根據權利要求l所述的醋氯芬酸緩釋片的制備方法，其特征在于包括以下的步驟(1)將醋氯芬酸和骨架阻滯劑分別過篩，混合均勻；(2)將粘合劑配制成溶液與上述的材料混合制軟材后，過篩制粒；(3)608(TC溫度下干燥，過篩整粒；(4)加潤滑劑混合均勻，壓片。9.根據權利要求8所述的醋氯芬酸緩釋片的制備方法，其特征在于粘合劑選用840%(W/V)的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。10.根據權利要求8所述的醋氯芬酸緩釋片的制備方法，其特征在于粘合劑選用840%(W/V)的聚乙烯吡咯烷酮醇溶液。全文摘要本發明涉及一種醫藥緩釋制劑及其制備方法，尤其涉及一種醋氯芬酸緩釋片及其制備方法。醋氯芬酸緩釋片，按重量百分比計包括以下的成分醋氯芬酸60～95％，骨架阻滯劑3～30％，粘合劑1～10％，潤滑劑0.5～15％。作為優選的骨架阻滯劑選用羥丙基甲基纖維素和聚羧乙烯。本發明由于采用了以上的技術方案，可以一日服用一次的醋氯芬酸緩釋片，達到了降低血藥濃度波動，有效血藥濃度維持時間較長，降低胃腸道刺激的目的。另外，本發明還提供了上述的醋氯芬酸緩釋片的制備方法。文檔編號A61K31/21GK101108170SQ200710070019公開日2008年1月23日申請日期2007年7月13日優先權日2007年7月13日發明者施存元,蔣曉萌,黃金龍申請人:浙江尖峰藥業有限公司