黑紫橐吾中的含氯原子艾里莫芬烷及其抗菌和細胞毒活性的制作方法

專利名稱：黑紫橐吾中的含氯原子艾里莫芬烷及其抗菌和細胞毒活性的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一個從黑紫橐吾中分離得到的具有防治金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌感染疾病的呋喃并艾里莫芬烷及其可藥用鹽以及藥物組合物。該天然產物對口腔上皮癌細胞生長顯示抑制活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。該倍半萜還明顯抑制金葡菌和乙型溶血性鏈球菌生長，可以預期用于防治此二者感染引起癤子、膿皰、肺炎、骨髓炎、急性肌炎、心內膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、關節炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫。
背景技術：
金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是格蘭氏陽性球菌，抗甲基西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)是20世紀80年代開始出現的菌株，它是醫院內和臨床上微生物流行病的主要病源，引起人的主要感染有癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、咽炎、子宮頸炎、盆腔炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫。故是對人體健康影響極大的致病菌種。鏈球菌(Streptococus species)是成鏈狀排列、兼性厭氧的格蘭氏陽性桿菌。醫學上常見的致病性鏈球菌大部分屬于β溶血型。它們存在于人的皮膚、呼吸道、消化道以及尿殖道的黏膜上，能夠引起皮呋、呼吸道以及軟組織感染如肺炎、菌血癥、心內膜炎、腦膜炎、泌尿道炎癥以及關節炎等疾病。
此外，由于目前臨床所用的細胞毒性抗腫瘤藥物的選擇性不高，導致對正常細胞的惡性殺傷，限制了該類藥物的普遍使用性。因此，尋找和發現新的選擇性高的細胞毒性抗腫瘤藥物是世界范圍內的研究熱點。我們也致力于這類天然藥物的發現、篩選和研究。并根據全世界尤其中國的常發腫瘤疾病譜及腫瘤胞的敏感性，選擇了口腔上皮癌細胞(KB)人體腫瘤細胞株作為體外細胞毒活性藥理評價的指標。
橐吾屬(Ligularia genus)是菊科的一個小屬，全屬約130種，絕大多數種類產于亞洲，僅2種分布于歐洲，另有齒葉橐[Ligularia dentate(A.Gray)Hara]在英國有栽培或逸生。我國有111種，大部分種類集中于西南地區。本屬一些種類的根含橐吾醚、橐吾醚醇、橐吾醇、艾里橐吾醇、橐吾酮、橐吾內酯等化學成分，并以紫苑或山紫苑之名入藥。主治支氣管炎、哮喘、肺結核、咯血、肝炎等癥[S.W.Liu，中國植物志。科學出版社，1989，第4頁]。在橐吾屬植物中倍半萜的含量較高。人們從該屬植物中分得了多種新的倍半萜類化合物，其中不少具有各種各樣的生物活性，這對我們進一步尋找新骨架倍半萜以及新的活性靶點，提供了雄厚的物質基礎。
黑紫橐吾[Ligularia atroviolacea(Franch.)Hand.-Mazz.]為多年生草本植物。根肉質，多數。莖直立，不分枝，高25-60厘米，被密的黑紫色有節長柔毛，上部近花序處混生白色蛛絲狀毛，基部直徑3-5毫米，被枯存葉柄纖維包圍。小花全部管狀，多數，黃色，長6-7毫米，管部長約3毫米，冠毛淡黃色，與花冠近等長。瘦果圓柱形，長約5毫米，光滑。花果期8-12月。產于云南西北部。生于海拔3000-4000米的冷杉林下、高山草地[SW Liu，中國植物志。科學出版社，1989，77頁，41頁]。云南民間用于清熱解毒及治療感冒、咳嗽用。本發明人在對菊科橐吾屬植物和菊科千里光屬的提取及化學成分研究中，曾經發現其中含有大量的艾里莫芬烷內酯，如近年來發明人發現巖生千里光中的艾里莫芬烷內酯具有對腫瘤細胞HL-60，A549和KB株均有一定的細胞毒性(趙昱等，Chinese Chemical Letters，2002年，13卷第4期，333-334頁)。此外，本發明人還報道了雞足千里光的幾個艾里莫芬烷內酯也對KB腫瘤細胞株和A549細胞株有一定的細胞毒性(趙昱等，Chinese Cnemical Letters，2002年，3卷第8期，754-757頁；趙昱等，ChineseChemical Letters，2005年，16卷第3期，362-364頁)。但是，對于黑紫橐吾的化學成分研究和生物活性研究尚少見報道。黑紫橐吾的化學成分研究至今只有一篇文獻報道[R Hanai等，Chemical and genetic study of Ligularia tongolensis，Ligularia cymbulifera and Ligularia atroviolacea in the Hengduan mountainsof China，Bulletin Chemical Society of Japan，2005，78，1302-1308]，作者使用薄層層析TLC檢出其中主要成分為Ehrlich反應呈陽性的化合物，而這些化合物由于穩定性差而難于分離，所以作者采用液相層析與質譜聯用(LC-MS)以及液相層析與核磁共振波譜聯用(LC-NMR)等技術結合1H-1H COSY以及HSQC等二維波譜技術手段鑒定出其中三個主要成分為呋喃雅檻藍烷倍半萜3β-當歸酰基-呋喃并艾里莫芬烷-15，6α-內酯、3β，6β-二當歸酰基-呋喃并艾里莫芬烷-15酸和3β-當歸酰基-6β-(3-甲基丁酰基)呋喃并艾里莫芬芬-15酸。而迄今，尚未見科研人員對該植物進行深入以及系統的化學和藥理活性研究，因此選用該植物進行化學成分和有關的藥理活性研究，是一種比較理想的選擇，不僅可以填補歷史空白，還可以為以后更進一步的研究提供事實依據。

發明內容
本發明的目的是提供了一種從菊科黑紫橐吾中得到的含氯呋喃并艾里莫芬烷及其可藥用鹽和抗菌以及細胞毒抗腫瘤用途。
本發明的另一目的是提供了將本發明化合物用于制備預防和治療由金黃色葡萄球菌和/或乙型溶血性鏈球菌引起的癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、關節炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫的藥物及與上述疾病有關的醫藥保健品用途；式(1)化合物還對口腔上皮癌胞株(KB)生長具有抑制作用，有可能發展成為新的防治腫瘤藥物。
本發明的另一目的是提供了含有本發明的含氯呋喃并艾里莫芬烷的藥物組合物。
本發明通過從菊科植物黑紫橐吾中提取制備得到一種含氯呋喃并艾里莫芬烷，具體結構如下 該化合物名稱為1α-氯-6β-異丁基-9-酮-10β-羥基-呋喃并艾里莫芬烷。
式(1)化合物主要來源于本發明中的藥材可以是黑紫橐吾Ligulariaatroviblacea(Franch.)Hand.-Maz.的任一部位，即可以是其根、莖、葉、種子、皮、果實，也可以是它們的混合物。優選其地下部分。
本發明的特點是，從黑紫橐吾中分離提純式(1)化合物具有重要的生物活性，其具有很強的抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌作用，提供了可期待用于制備與格蘭氏陽性菌尤其是金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌引起或有關的生理改變或疾病的治療藥物及預防保健品，包括但不限于癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓之、急性心肌炎、心內膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、關節炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫。式(1)化合物還對口腔上皮癌細胞株(KB)生長具有抑制作用，有可能發展成為新的防治腫瘤藥物。
具體實施方案本發明人對該植物提取物通過多種正、反相層析手段得到該有效抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌活性、并具有細胞毒性的一個活性化合物，又經紅外、質譜、紫外和核磁共振波譜等綜合解析推導出其化學結構為前人未報道過的一個結構新穎的呋喃并艾里莫芬烷倍半萜。本發明人發現，該結構新穎的呋喃并艾里莫芬烷倍半萜成分具有抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌生長的功能；可以用于防治由金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌引起的癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、關節炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫及與上述癥狀或疾病有關的醫藥或保健品用途；從而可能開發出抗感染類藥物組合物。這種藥物組合物以用制藥領域中的常規技術制成各種劑型，如片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、滴丸、注射劑、透皮貼劑、氣霧劑等。式(1)化合物具有重要的生物活性，首期測試其對口腔上皮癌細胞株(KB)的細胞毒活性體外試驗發現該呋喃并艾里莫芬烷對人體腫瘤細胞生長具有抑制作用(具體見實施例)，有可能發展成為新的防治腫瘤藥物。
為了更好地理解本發明的實質，下面首先用實施例的形式說明式(1)化合物制備的過程，實施例給出了代表性化合物的部分物理和化學及波譜學數據。必須說明，本發明的實施例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。
實施例1式(1)化合物1α-6β-異丁酰基-9-酮-10β-羥基-呋喃并艾里莫芬烷的制備1.1儀器與試劑熔點用顯微熔點儀(北京泰克公司生產)測定，溫度未校正；旋光在日本產Polax-2L型自動旋光儀上測定；紅外光譜IR由Bruker Vector-22紅外光譜儀測定，經KBr壓片；紫外光譜用Shimadzu UV-240紫外分光光度計測定；核磁共振氫譜1H-NMR，核磁共振碳譜13C-NMR和2D NMR由INOVA型超導核磁共振波譜儀(VARIANINOVA-400MHz)測定(四甲基硅醚TMS為內標)；電噴霧質譜ESI-MS由BrukerEsquire3000+質譜儀測定，柱層析用硅膠(100-200，200-300和300-400目)以及薄層層析用硅膠GF254(10-40目)均由青島海洋化工廠生產；所用試劑均為分析純，其中石油醚沸程為60-90℃；薄層制備層析(PTLC)用Merck公司的鋁箔硅膠板；柱色譜用聚酰胺(14-30目和100-200目)采用浙江省臺州市路橋四甲生化塑料廠產品；葡聚糖凝膠Sephadex LH-20采用瑞典Amersham Pharmacia Biotech AB公司產品；反相硅膠RP-18采用日本Fuji Silysia Chemical公司的Chromatorex產品；MCI為日本三菱化工公司產品，薄板(TLC)檢測用254nm和365nm的紫外燈；顯色劑用碘蒸氣、1％硫酸-乙醇以及磷鉬酸溶液。
1.2植物來源與鑒定供提取用黑紫橐吾藥材地下部分于2001年8月采自于云南麗江境內，由中科院昆明植物所彭華教授鑒定為黑紫橐吾(Ligularia atroviolacea(Franch.)Hand.-Mazz.)。植物標本(LSP200108-04)存放于浙江大學藥學院中藥與天然藥物研究室。
1.3提取與分離取5.0公斤干燥黑紫橐吾Ligularia atroviblacea(Franch.)Hand.-Mazz.地下部分粉碎成粉末，加50升95％乙醇浸泡。在室溫下浸泡3次，每次7天。乙醇提取液合并，減壓回收溶劑至干得到462克浸膏，用3公升水分散，再依次用60-90o石油醚、醋酸乙酯、正丁醇萃取。減壓回收醋酸乙酯提取液得到89.0克浸膏。該浸膏用800克100-200目硅膠柱層析，氯仿-甲醇(50∶0-0∶1)梯度洗脫。薄層層析檢測合并相同流份，含有式(1)化合物的部分浸膏再經制備薄層(60-900石油醚-醋酸乙酯4∶1)繼以葡聚糖凝膠Sephadex LH-20柱層析純化(甲醇洗脫)，最終得到45毫克式(1)化合物。
1.4結構鑒定式(1)化合物為天色針狀結晶，ESI-MS給出其分子離子峰[M+H]+為m/z369，且在ESI-MS譜中，[M+H]+離子峰的強度是[M+2+H]+離子峰的強度的3倍，據此可推測化合物中含有氯原子，結合核磁共13C-NMR和DEPT譜推出其分子式為C19H25ClO5。IR譜顯示分子中具有羥基(3500cm-1)，酯基(1705cm-1)以及α-呋喃酮(1680，1560cm-1)。其中紫外光譜UV譜中最大的吸收峰285nm也顯示α-呋喃酮的存在。核磁共振氫譜1H-NMR譜出現兩個特征的雙峰甲基質子信號(δ1.28，3H，雙峰，J＝7.2Hz，H-3’；1.30，3H，雙峰，J＝7.2Hz，H-4’)和一個次甲基質子信號(δ 2.73，1H，雙四重峰，J＝7.2，7.2Hz，H-2’)，結合核磁共振碳譜13C-NMR譜出現的一組特征信號[δ176.5(s)，34.1(d)，18.6(q)和19.5(q)]表明式(1)化合物中存在異丁酰基結構片斷。除去異丁酰基結構片斷，1H-NMR和13C-NMR還顯示該化合物屬于艾里莫芬烷類化合物且分子中具有α-呋喃酮的結構單元。該化合物除去異丁酰基結構片斷的氫譜和碳譜與程東亮等從菊科森林千里光中分到的1α，10β-二羥基-6β-當歸酰基-9-酮-呋喃雅檻藍型倍半萜的波譜特征非常相似[程東亮等，森林千里光化學成分的開究；高等學校化學學報，1992，13，781-783]，僅有的區別在6位取代基的差異以及式(1)化合物1位氫的質子信號出現在略高場的δ3.94，再結合式(1)化合物的質譜中給出的分子離子峰推測式(1)化合物為1位氯原子取代的呋喃雅檻藍型倍半萜。式(1)化合物核磁共振氫譜1H-NMR中無10位氫信號，知10位的羥基取代未變。HMBC實驗也驗證了上述推論。從HMBC譜中可以清楚的看出H-15和C-3、C-5；H-1和C-3、C-9、C-5以及H-6和C-1’之間有遠程相關。14-CH3的化學位移與類似化合物相比[F Bohlmann等，Newsesquiterpenes and acetylenes from Athanasia and Pentzia species，Phytochemistry，1978，17，1595-1599]在較低場表明14位甲基與10位羥基有1，3-二軸范德華效應，因此可以推斷出10位羥基在β取代位，即式(1)化合物的A、B兩環為順式稠合。在1H-NMR譜中，H-1和H-2的偶合常數最最大值為3Hz，表明H-1在e鍵上，再通過構象分析知1位的氯原子在α位。同時在HMBC譜中，H-6(δ7.06s)和C-1’(δ176.5)存在相關效應，因此異丁酰基連在6位。另外，在NOESY譜中發現H-1與10-OH，H-14與H-11以及H-6α與H-4α之間有NOE效應，這些信息支持上述關于A、B兩環為順式稠合和各取代基相對構型的推斷。上述推斷最終通過X-ray單晶衍射實驗得以確證(見下圖所示)。X-ray結果給出了該化合物的絕對構型。根據以上推論，式(1)化合物的結構最終被定為1α-氯-6β-異丁酰基-9-酮-10β-羥基-呋喃并艾里莫芬烷[1α-Chloro-6β-isobutyroxy-9-oxo-10β-hydroxy-furanoeremophilane]。從天然產物中分離的含氯原子的艾里莫芬烷類化合物迄今只有兩篇文獻有報道[Y Yaoita等，Structures of six neweremophilenolides from the rhizomes of Petasites japonicus Maxim，Chemicaland Pharmaceutical Bulletin，1994，42，1944-1947；HC Cheng等，A novelchlorinated norsesquiterpenoid and two related new metabolites from the softcoral Paralemnalia thyrsoides，Tetrahedron Letters，2005，46，7711-7714]，程東亮等曾將1α，10β-環氧-6β-當歸酰基-9-酮-呋蝻雅檻藍型倍半萜在稀鹽酸溶液中氧化開裂，得到1α-氯-10β-羥基-6β-當歸酰基-9-酮-呋喃雅檻藍型倍半萜[程東亮，高建軍，牛金奎，田瑄，圓二色譜研究兩個呋喃雅檻藍型倍半萜的絕對構型，高等學校化學學報，1993，14，363-365]，并通過圓二色譜研究了該化合物的絕對構型。
式(1)化合物的單晶衍射結果給出的立體構型1α-氯-6β-異丁酰基-9-酮-10β-羥基-呋喃并艾里莫芬烷[1α-Chloro-6β-isobutyroxy-9-oxo-10β-hydroxy-furanoeremophilane]無色針晶；C15H25C10；熔點107-108℃；[α]D20+0.90°(甲醇；c0.20)；紫外光譜UV最大吸收波長λmax(氯仿CHCl3)221，285nm；IRvmaxKBr(cm-1)3500，1705，1680，1560；電喃霧質譜ESI-MSm/z369[M+H]+；核磁共振氫譜1H-NMR(氘代氯仿，400MHz)δ1.05(3H，單峰，H-14)，1.14(3H，雙峰，J＝7.6Hz，H-15)，1.28(3H，雙峰，J＝7.2Hz，H-3’)，1.30(3H，雙峰，J＝7.2Hz，H-4’)，1.44(1H，雙峰。J＝13.6Hz，H-3a)，1.05(1H，多重峰，H-4α)，1.76(1H，雙雙峰，J＝14.0，2.0Hz，H-2a)，2.47(1H，三重峰，J＝14Hz，H-3b)，2.59(1H，三重峰，J＝14.0Hz，H-2b)，2.73(1H，雙四重峰，J＝7.2，7.2Hz，H-2’)，3.94(1H，寬單峰，H-1β)，4.01(1H，寬單峰，10-OH)，7.06(1H，單峰，H-6α)，7.50(1H，單峰，H-12)；核磁共振碳譜13C-NMR(CDC13，100MHz)δ8.5(q，C-13)，15.9(q，C-15)，16.0(q，C-14)，18.6(q，C-3’)，19.5(q，C-4’)，23.3(t，C3)，24.3(t，C-2)，31.9(d，C-4)，34.1(d，C-2’)，50.1(s，C-5)，62.0(d，C-1)，68.2(d，C-6)，80.5(s，C-10)，121.8(s，C-11)，139.6(s，C-7)，145.9(s，C-8)，147.4(d，C-12)，176.5(s，C-1’)，186.3(s，C-9)。
式(1)化合物代表性的1H-1H COSY，HMBC，NOESY相關示意圖(粗線條代表1H-1H COSY)實施例2式(1)化合物抑制格蘭氏陽性菌能力檢測2.1原理采用“管碟法”研究試驗藥物的體外抗菌活性，是利用加在牛津杯中的試驗物擴散到接種有試驗菌的培養基中，從而抑制細菌的生長，通過檢測在牛津杯周圍形成的抑菌圈的直徑大小來確定試驗藥物的抗菌活性。
2.2檢測菌金黃色葡萄球菌26003-23，購自中國藥品生物制品檢定所。
乙型血性鏈球菌32210，購自中國藥品生物制品檢定所。
2.3試驗藥物DMSODMSO溶劑對照；諾氟沙星1.25mg/ml；式(1)化合物5.0mg/ml；樣品用DMSO溶解。
2.4方法驟2.4.1、M-H瓊脂、M-H肉湯及試驗菌液的制備。
2.4.2、雙碟的制備(1)、M-H瓊脂底層取滅菌M-H瓊脂體自然冷卻凝固。
(2)、M-H脂菌層取菌液150μl與30lM-H瓊脂混勻。取約5ml含菌液瓊脂，均勻攤布在具有M-H瓊脂底層的平皿內。
2.4.3、待培養基凝固后，在每個平皿中均勻放立加滿試驗藥液牛津杯。
2.4.4、置37℃培養24小時。
2.4.5、用游標卡尺測量抑菌圈直徑。
表2式(1)化合物對標準致病菌的抑菌圈直徑(mm)

2.5實驗結論通過采用“微量稀釋法”研究式(1)化合物對金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌的體外抗菌活性。結果表明式(1)化合物對金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌有較好的抗菌活性。說明其為潛在的抑制格蘭氏陽性菌活性物質，具有進一步開發價值。
本發明所述的式(1)化合物可以與藥學上常用的輻料或載體結合，制備得到具有預防和治療由金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌引起的感染之藥物及藥物細合物或保健品。上述各類藥物組合物或者保健品可以采用片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
本發明的式(1)化合物還可以與現已上市的金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌抑制劑和/或其他治療類似格蘭氏陽性菌感染相關病癥的治療藥物及其原料藥如頭孢類、大環內酯類、以及磺胺類如沙星等藥物品種聯合使用，制備得到具有治療格蘭氏陽性菌感染相關病癥功效活性的組合物或復方制劑，可預期成為治療格蘭氏陽性菌感染疾病品或者保健品。上述各類藥物組合物或者保健品可以采用片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑等劑型藥物，包括采用現已公認的藥劑學常識常規制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。
實施例3式(1)化合物對KB細胞的細胞毒活性KB(口腔上皮癌)細胞用RPMI1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養箱中培養24小時。
細胞存活率的測定用改良MTT法。細胞經過24小時的孵育后，分別將新配的式(1)化合物的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中式(1)化合物最終濃度分別為100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL和3.7μg/mL。72小時后，加入10μLMTT(5mg/mL)的磷酸鹽緩沖液，再繼續在37℃培養4小時后，離心5分鐘除去未轉化的MTT，每孔中加入200μL二甲亞砜。以溶解還原的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的formzan用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品相對于對照品的比值計算。其中式(1)化合物對KB細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。
式(1)化合物的IG50為7.55×10-5M；陽性對照順鉑對KB細胞的IC50為5.07×10-6M。
實驗結論KB細胞是測試化合物對腫瘤胞的細胞毒性的有效工具和評價指標。本實驗表明此含氯原子呋喃并艾里芬烷化合物對KB細胞具有較強細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
權利要求
1.具有下面結構的呋喃并艾里莫芬倍半萜及其可藥用鹽或其溶劑化物 式(1)該化合物名稱為1α-氯-6β-異丁酰基-9-酮-10β-羥基-呋喃并艾里莫芬烷。
2根據權利要求1所述之呋喃并艾里莫芬倍半萜及其可藥用鹽或其溶劑化物，其用于制備預防或治療金黃色葡萄球菌和/或乙型溶血性鏈球菌感染的相關癥狀或疾病的藥物之用途。
3根據權利要求2的用途，其中金黃色葡萄球菌感染的相關癥狀或疾病是指癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、咽炎、子宮頸炎、盆腔炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫；乙型溶血性鏈球菌感染所致相關炎癥是指皮膚、呼吸道以及軟組織感染如肺炎、菌血癥、心內膜炎、腦膜炎、泌尿道炎癥以及關節炎疾病。
4一種用于預防或治療金黃色葡萄球菌和/或乙型溶血性鏈球菌感染的相關癥狀或疾病的藥物組合物，其含有作為活性成分的治療有效量的權利要求1所述之呋喃并艾里莫芬倍半萜及其可藥用鹽或其溶劑化物，以及其混合物和可藥用載體。
5根據權利要求4的藥物組合物，其作用是是預防和治療金黃色葡萄求菌和/或乙型溶血性鏈球菌感染引起的癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內膜炎、胸膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、關節炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫。
6根據權利要求1所述之呋喃并艾里莫芬倍半萜及其可藥用鹽或其溶劑化物，其用于制備抗腫瘤細胞毒藥物的用途。
7一種用于預防或治療腫瘤疾病的藥物組合物，其含有作為活性成分的治療有效量的權利要求1所述之呋喃并艾里莫芬倍半萜及其可藥用鹽或其溶劑化物，以及其混合物和可藥用載體。
8根據權利要求7的藥物組合物，其是細胞毒類預防和治療各種腫瘤疾病藥物。
9根據權利要求5和/或8的藥物組合物，其可以是片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、洗劑、栓劑、擦劑、注射劑、透皮貼劑或氣霧劑，還可以采用現代制藥界所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。
全文摘要
本發明涉及一個從黑紫橐吾中分離得到的結構新穎的呋喃并艾里莫芬烷及其可藥用鹽以及藥物組合物。該天然產物對口腔上皮癌細胞生長顯示抑制活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。該倍半萜還明顯抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌生長，可以預期用于防治此二者感染引起的癤子、膿皰、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結炎、關節炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經系統的膿腫。
文檔編號A61K31/343GK101024636SQ200710067460
公開日2007年8月29日 申請日期2007年3月13日 優先權日2007年3月13日
發明者李校堃, 趙軍, 施樹云, 董南, 王曉雨, 王彩芳, 約阿施·史托克希特, 趙昱 申請人:溫州醫學院