專利名稱：口服硝苯地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及一種口服硝苯 地平緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硝苯地平化學(xué)名稱為2,6-二曱基-4-(2-硝基苯基)-1, 4-二氫 -3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是臨床廣泛使用的心血管藥物，屬于釣通道 拮抗劑類藥物，主要適應(yīng)高血壓、心絞痛患者的治療。并被列為治療冠 心病、心絞痛和高血壓的首選藥物。但是，自80年代以來，經(jīng)醫(yī)療實 踐證實硝苯地平普通制劑反射性引起心率加快，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)， 不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而長效釣拮抗劑對缺血與衰竭的心 肌沒有這些不良作用，使用更為安全。因此，硝苯地平普通制劑在國際 上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的長效緩釋、控釋制劑產(chǎn)品。 這類新制劑采用了先進的控制釋藥速率的制劑工藝，在體內(nèi)藥物緩慢地 釋放，血藥濃度維護平衡，峰谷現(xiàn)象減小，副作用輕，藥效顯著延長， 每日僅服一次，故患者服藥的順應(yīng)性提高。由于新制劑既保留了硝苯地 平優(yōu)良的鈣拮抗劑藥效學(xué)性能，又明顯改善了其藥代動力學(xué)特點，所以 近年來為國際醫(yī)療界所推崇。
目前，臨床上使用的硝苯地平有控釋片劑和膠嚢劑、針劑等多種 劑型。由于硝苯地平在水中不溶解，致使常規(guī)片、膠嚢的吸收差，生物 利用度偏低，同時該藥又屬于肝臟首過效應(yīng)較強的藥物，往往影響療效。
解決硝苯地平難溶及提高其生物利用度的方法主要是將其制備成 固體分散體。固體分散體是指將藥物高度分散于固體栽體中形成的一種 以固體形式存在的分散系統(tǒng)。藥物在載體中的粒徑在0.001~0. 1毫米 之間，主要用于加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。
中國發(fā)明專利申請95110564. 7公開了 一種以聚乙二醇為主要載體 的固體分散體，最終制備成滴丸劑。中國發(fā)明專利CN1394606A公開了一種以泊洛沙姆為主要載體的固體分散體，最終也是制備成滴丸劑。這 種滴丸適合口服、含服等服用方式，但聚乙二醇和泊洛沙姆均為水溶性 輔料，因此制備的滴丸劑釋放速度較快，不具備緩釋特性。
因此，本領(lǐng)域中迫切需要一種改進的硝苯地平緩釋制劑，該制劑 即可增加硝苯地平在水中的溶解度，又可延緩硝苯地平的釋放速率。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，Gelucire (單硬脂酸甘油酯)混合物屬于一種表 面活性劑，既有親水性又有親油性，以Gelucire 為主要載體制備的固 體分散體即可增加硝苯地平在水中的溶解度，又可延緩硝苯地平的釋放 速率。
在國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域始終無人使用GelucireTM為主要載體以固體分 散法制備硝苯地平緩釋膠嚢。而經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)以Gelucire 等為主要栽體 并加入適當?shù)淖铚┖头€(wěn)定劑，采用一定的工藝制備的硝苯地平緩釋膠 嚢既可提高硝苯地平在水中的溶解度，又可持續(xù)釋放硝苯地平。
本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)改進的藥物釋放系統(tǒng)，能夠增加低生 物利用度活性成分的生物利用度。
本發(fā)明的另 一 目的是提供一種難溶性活性成分的緩釋或控制釋放 劑型。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種口服硝苯地平緩釋制劑及其制備 方法，包括難溶性活性成分在Gelucire 等賦形劑中形成固體分散體， 所說的固體分散體是膠嚢的內(nèi)容物，所述內(nèi)容物以熔融狀態(tài)灌裝入空心 膠囊殼，冷卻后形成栓狀內(nèi)容物，可以使上述活性成分在口服用藥后的 一段持續(xù)時間內(nèi)能達到治療量水平。
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案 本發(fā)明提供了一種口服硝苯地平緩釋制劑，其特征在于，該制劑含 有按該緩釋制劑的重量計的如下成分
硝苯地平 4%~30% 起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料 50% ~85% 其他藥學(xué)上可接受的輔料 適量至100 % 。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的口服硝苯地平緩釋制劑中，所述硝苯地平是以 固體分散體的形式存在的。在本發(fā)明的口服硝苯地平緩釋制劑中，所述起緩釋作用的藥學(xué)上可
接受的輔料優(yōu)選為Gelucire 、 S - 40 [硬脂酸聚烴氧(40)酯]、硬 脂酸、十六醇、十八醇、山崳酸甘油酯(如購自法國佳法賽公司的 Co即ritol 888 AT0)或它們的混合物，更優(yōu)選是Gelucire ,最優(yōu)選 是Gelucire 50/13或Gelucire 53/10或其混合物。
優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的口服硝苯地平緩釋制劑中，所述起緩釋作 用的藥學(xué)上可接受的輔料為Gelucire 50/13和/或S - 40和/或硬脂酸 和/或山蓊酸甘油酯和/或十八醇。
所述用于本發(fā)明口服硝苯地平緩釋制劑中的其他藥學(xué)上可接受的 輔料優(yōu)選為藥物栽體、增溶劑、阻滯劑和/或制孔劑、穩(wěn)定劑、溶劑、 或其混合物。所述阻滯劑和/或制孔劑優(yōu)選為硬脂酸、蜂蠟、蟲蠟、巴 西棕櫚蠟、十六醇、十八醇、乳糖、甘露醇、或其混合物。所述穩(wěn)定劑 優(yōu)選為淀粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。
本發(fā)明所述的口服硝苯地平緩釋制劑的劑型為膠嚢劑或其它劑型， 優(yōu)選為膠嚢劑。
根據(jù)本發(fā)明所述口服硝苯地平緩釋制劑的一個優(yōu)選實施方式，本發(fā) 明硝苯地平緩釋制劑含有按該緩釋制劑的重量計的如下成分 硝苯地平 4%~30% Gelucire 50/13 50% ~85%
阻滯劑 1% ~ 10%
穩(wěn)定劑 1% ~ 10%。
本發(fā)明由難溶性活性成分硝苯地平加入固體分散相中得到的固體 分散體，可以顯著地增加藥物的溶解度或濕潤性。
更為有益的是，固體分散體在膠嚢內(nèi)形成栓型內(nèi)容物，栓型內(nèi)容 物可以使上述活性組分在口服后的一個持續(xù)時間內(nèi)在體內(nèi)達到治療量 水平。
調(diào)節(jié)硝苯地平溶解度的方法為固體分散相可能需要包括一種或多 種組分以增進活性成分的溶解性或濕潤性。本發(fā)明的固體分散相可以包 括各種賦形劑，加入的賦形劑可以顯著改善總體的制劑性能，包括制劑 的物理穩(wěn)定性及活性成分的釋放性能。通過選擇具有不同熔點和HLB值 的固體分散體載體來調(diào)節(jié)制劑的緩釋特性，加入阻滯劑進一步調(diào)節(jié)活性 成分釋放速度。本發(fā)明制備的固體口服劑型可以是硬膠囊劑或軟膠囊劑。
本發(fā)明優(yōu)選的固體分散體載體是GelucireTM、 S - 40 [硬脂酸聚烴 氧(40)酯]、山崳酸甘油酯或它們的混合物，其用量取決于所述固體 分散體載體的熔點和HLB值。
本發(fā)明的固體分散體載體優(yōu)選是Gelucire ,尤其是Gelucire 50/13、 Gelucire 53/10或其混合物。
GelucireTM可購自法國佳法賽公司，并且從該公司提供的技術(shù)信息 中能得到關(guān)于Gelucire 的進一步信息。
如上所述，固體分散體載體可以是GelucireTM、 S-40、山崳酸甘 油酯(如購自法國佳法賽公司的Co即ritol 888 ATO),或它們的混合 物。GelucireTM和/或S-40等固體分散體載體的使用使制劑以溶蝕和擴 散兩種方式釋放藥物。
此外，為了進一步控制藥物釋放速率，可以選擇適宜的阻滯劑和/ 或制孔劑，如硬脂酸、蜂蠟、蟲蠟、巴西棕櫚蠟、十六醇、十八醇、乳 糖、甘露醇等。
其他賦形劑還可以包括固體分散體的穩(wěn)定劑如淀粉、羥丙基曱基 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
本發(fā)明口服硝苯地平緩釋制劑按該緩釋制劑的重量計含有如下組
分
硝苯地平 4% ~ 30%
起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料50% ~ 85% 其他藥學(xué)上可接受的輔料 適量至100 0/。。
上述起緩釋作用的輔料為Gelucire 50/13和/或S - 40和/或山
蓊酸甘油酯和/或硬脂酸和/或十六醇和/或十八醇和/或淀粉和/或羥丙
基甲基纖維素等其它起緩釋作用的輔料。
上述的輔料為載體、阻滯劑、溶劑、穩(wěn)定劑或其它輔料，阻滯 劑可采用十六醇、十八醇、硬脂酸等輔料，穩(wěn)定劑可采用淀粉、羥丙基 甲基纖維素等。
上述的制劑的劑型有膠嚢劑或其它劑型。
本發(fā)明還提供了 一種制備本發(fā)明所述的口服硝苯地平緩釋制劑的 方法，其包括下述步驟將硝苯地平、起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料以及其他藥學(xué)上可 接受的輔料混合均勻。
優(yōu)選地，本發(fā)明所述制備口服硝苯地平緩釋制劑的方法包括下述步
a、 將硝苯地平粉碎；
b、 采用固體分散體制備方法制備硝苯地平固體分散體；
c、 將硝苯地平熔融狀態(tài)固體分散體裝入膠嚢。
本發(fā)明硝苯地平固體分散體按該固體分散體的重量計優(yōu)選含有 4%~30%的硝苯地平，50%~85%的Gelucire 50/13。
優(yōu)選地，在本發(fā)明所述制備口服硝苯地平緩釋制劑的方法中，所述 固體分散體制備方法為熔融法或溶劑法或溶劑熔融法。
本發(fā)明所述的硝苯地平的固體分散組合物可以采用以下方法制
地平固體分一散體:本發(fā)明一的優(yōu)點是:硝苯地平固體分散體緩釋制劑既增
加藥物溶出、提高口服生物利用度、具有緩釋特點，固體分散體在熔融 態(tài)灌裝入膠囊，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，克服了一般固體分散體粘性、柔軟 性、引濕性、機器上輸送的阻滯性、易溶性、不可壓性等缺點。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明更詳細地進行解釋和說明。應(yīng)當理解， 所給出的實施例只是舉例說明性的，其不以任何方式對本發(fā)明的范圍構(gòu) 成任何限制。
實施例1
本實施例1的膠嚢劑按重量百分比含如下成分
硝苯地平...........................4%
Gelucire 50/13.................... 80%
硬脂酸.............................6%
淀粉.............................10%制備方法按比例將硝苯地平、Gelucire 50/13、硬脂酸熔融并 混合均勻，加入比例量淀粉，混合均勻后灌入膠嚢中，室溫冷卻，即得 硝苯地平緩釋膠囊。淀粉為不溶性材料，對固體分散體起到一定穩(wěn)定作 用，抑制老化。Gelucire 50/13在該制劑中為骨架材料，硬脂酸作為 阻滯劑進一步控制硝苯地平的釋放速率。藥物分散在骨架材料中，藥物 的釋放取決于藥物的擴散速度和骨架溶蝕速度。
實施例2
本實施例2的膠嚢劑按重量百分比含如下成分
硝苯地平...........................4%
Gelucire 50/13.................... 85%
十六醇.............................8%
淀粉..............................3%
制備方法按比例將硝苯地平、Gelucire 50/13、十六醇熔融并 混合均勻，加入比例量淀粉，混合均勻后灌入膠嚢中，室溫冷卻，即得 硝苯地平緩釋膠嚢。淀粉為不溶性材料，對固體分散體起到一定穩(wěn)定作 用，抑制老化。Gelucire 50/13在該制劑中為骨架材料，十六醇作為 阻滯劑進一步控制硝苯地平的釋放速率。藥物分散在骨架材料中，藥物 的釋放取決于藥物的擴散速度和骨架溶蝕速度。
實施例3
本實施例3的膠嚢劑按重量百分比含如下成分
硝苯地平...........................4%
Gelucire50/13..................... 80%
十六醇............................10%
羥丙基甲基纖維素...................6%
制備方法按比例將硝苯地平、Gelucire 50/13、十六醇熔融并 混合均勻，加入比例量羥丙基甲基纖維素(5cps),混合均勻后灌入膠嚢中，室溫冷卻，即得硝苯地平緩釋膠囊。羥丙基甲基纖維素對固體分散
體起到一定穩(wěn)定作用，抑制老化。Gelucire 50/13在該制劑中為骨架 材料，十六醇作為阻滯劑進一步控制硝苯地平的釋放速率。藥物分散在 骨架材料中，藥物的釋放取決于藥物的擴散速度和骨架溶蝕速度。
實施例4
本實施例4的膠嚢劑按重量百分比含如下成分
硝苯地平..........................10%
Gelucire 50/13.................... 70%
硬脂酸............................10%
羥丙基甲基纖維素(5cps)............10%
制備方法按比例將硝苯地平、Gelucire 50/13、硬脂酸熔融并 混合均勻，加入比例量羥丙基甲基纖維素(5cps)，混合均勻后灌入膠嚢 中，室溫冷卻，即得硝苯地平緩釋膠嚢。羥丙基甲基纖維素對固體分散 體起到一定穩(wěn)定作用，抑制老化。Gelucire 50/13在該制劑中為骨架 材料，硬脂酸作為阻滯劑進一步控制硝苯地平的釋放速率。藥物分散在 骨架材料中，藥物的釋放取決于藥物的擴散速度和骨架溶蝕速度。
實施例5
本實施例5的膠嚢劑按重量百分比含如下成分
硝苯地平..........................30%
Gelucire 50/13.................... 50%
十八醇............................10%
淀粉.............................10%
制備方法按比例將硝苯地平、Gelucire 50/13、十八醇熔融并 混合均勻，加入比例量淀粉，混合均勻后灌入膠嚢中，室溫冷卻，即得 硝苯地平緩釋膠嚢。淀粉為不溶性材料，對固體分散體起到一定穩(wěn)定作 用，抑制老化。Gelucire 50/13在該制劑中為骨架材料，十八醇作為阻滯劑進一步控制硝苯地平的釋放速率。藥物分散在骨架材料中，形成 固體分散體，藥物的釋放取決于藥物的擴散速度和骨架溶蝕速度。
實施例6
本實施例6的膠嚢劑按重量百分比含如下成分
硝苯地平.......................... 20%
S-40 ............................ 60%
硬脂酸............................ 10%
淀粉............................. 10%
制備方法按比例將硝苯地平、S-40、硬脂酸熔融并混合均勻， 加入比例量淀粉，混合均勻后灌入膠嚢中，室溫冷卻，即得硝苯地平緩 釋膠嚢。淀粉為不溶性材料，對固體分散體起到一定穩(wěn)定作用，抑制老 化。S-40在該制劑中為骨架材料，硬脂酸作為阻滯劑進一步控制硝苯 地平的釋放速率。藥物分散在骨架材料中，形成固體分散體，藥物的釋 放取決于藥物的擴散速度和骨架溶蝕速度。
權(quán)利要求
1、一種口服硝苯地平緩釋制劑，其特征在于，該制劑含有按該緩釋制劑的重量計的如下成分硝苯地平 4％～30％起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料50％～85％其他藥學(xué)上可接受的輔料適量至100％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的口服硝苯地平緩釋制劑，其特征在于， 所述緩釋制劑中的硝苯地平是以固體分散體的形式存在的。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服硝苯地平緩釋制劑，其特征在 于，所述起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料為Gelucire 、 S - 40、硬 脂酸、十六醇、十八醇、山崳酸甘油酯或它們的混合物，優(yōu)選是 Gelucire ,更優(yōu)選是Gelucire 50/13或Gelucire 53/10或其混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的口服硝苯地平緩釋制劑，其 特征在于，所述起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料為Gelucire 50/13 和/或S-40和/或硬脂酸和/或十六醇和/或十八醇和/或山箭酸甘油 酯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 一 4中任一項所述的口服硝苯地平緩釋制劑， 其特征在于，所述其他藥學(xué)上可接受的輔料為藥物載體、增溶劑、阻滯 劑和/或制孔劑、穩(wěn)定劑、溶劑、或其混合物，所述阻滯劑和/或制孔劑 優(yōu)選為硬脂酸、蜂蠟、蟲蠟、巴西棕櫚蠟、十六醇、十八醇、乳糖、甘 露醇或其混合物，所述穩(wěn)定劑優(yōu)選為淀粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯 吡咯烷酮或其混合物。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1 — 5中任一項所述的口服硝苯地平緩釋制劑，其 特征在于，所述制劑的劑型為膠嚢劑。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的口服硝苯地平緩釋制劑，其 特征在于，該制劑含有按該緩釋制劑的重量計的如下成分硝苯地平 4 % ~ 30 %Gelucire 50/13 50% ~85%阻滯劑 1% ~ 10%穩(wěn)定劑 1%~10%。
8、 一種制備如權(quán)利要求1 — 7中任一項所述的口服硝苯地平緩釋制 劑的方法，其包括下述步驟將硝苯地平、起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料以及其他藥學(xué)上可 接受的輔料混合均勻。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，該方法包括下述步 a、 將硝苯地平粉碎；b、 采用固體分散體制備方法制備硝苯地平固體分散體；c、 將硝苯地平熔融狀態(tài)固體分散體裝入膠嚢。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述固體分散 體制備方法為熔融法或溶劑法或溶劑熔融法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口服硝苯地平緩釋制劑，該制劑含有按該緩釋制劑的重量計4％～30％的硝苯地平，50％～85％的起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料，和適量至100％的其他藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明的硝苯地平緩釋膠囊既可提高硝苯地平在水中的溶解度，又可持續(xù)釋放硝苯地平。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明所述的口服硝苯地平緩釋制劑的方法，包括將硝苯地平、起緩釋作用的藥學(xué)上可接受的輔料以及其他藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻。
文檔編號A61K31/4422GK101416965SQ20071005999
公開日2009年4月29日 申請日期2007年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日
發(fā)明者衡 劉, 李桂龍, 王成港, 王春龍, 卉 閻, 莉 龔 申請人:天津藥物研究院