專利名稱：一種美愈偽麻緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域，具體地涉及一種美愈偽麻緩釋制劑的 劑型組成及其該制劑的制備工藝。
背景技術：
傷風、感冒、咳嗽等上呼吸道疾病是一種最常見的多發性疾病。感冒 分為上呼吸道感染(上感)和流行性感冒(流感)，后者的傳染性強，傳 播迅速。流感是由很多不同類型的病毒引起的上呼吸道黏膜的急性感染。
感冒的發病較急，全身癥狀常有發熱、頭痛、畏寒、疲乏無力等；局部常 伴有流弟，流淚，噴咬，鼻、咽喉肺痛，聲音嘶啞和咳嗽，多痰。對于感 冒(包括流感)目前尚無切實可行的防治方法。對感冒的治療主要是解除 鼻充血、減少鼻分泌物、減輕發熱頭痛等癥狀。目前，還沒有一種單方藥 能解決所有這些癥狀。因此，才有了許多以解熱鎮痛藥、減輕鼻充血藥、 鎮咳藥、祛痰藥以及抗組胺藥為最常用組成成分的復方制劑。本申請人研 制的復方緩釋片處方中有鼻黏膜血管收縮藥一鹽酸偽麻黃堿，中樞性鎮 咳藥一氫溴酸右美沙芬，祛痰藥一愈創木酚甘油醚。
通過藥效，毒理試驗發現這三種藥組方在相互作用上未見明顯的拮抗 和協同作用，其毒性未見明顯的增強和減弱。而藥效方面，各種藥理作用
相互間也無明顯的增強和拮抗現象。各自表現出特有的作用，相互間無明 顯的影響，而各藥單用時作用較單純，復方制劑則可使其應用范圍更為廣 泛，有利于改善痰，咳，喘等癥狀常常并存的呼吸道疾病。
與該復方制劑組成成份相同的產品國內外研發情況如下國內目前上 市的有麗珠醫藥集團股份有限公司生產的"麗珠咳樂"(美酚偽麻片)，口 服成人每次l-2片，每日3次；西南藥業股份有限公司生產的"雷登泰口 服液，，(愈麻沙芬口服液)，成人口服每次10ml，每日3-4次。目前，我 國尚無這三種藥物組成的復方緩釋制劑上市，為提高藥物療效、減少日用 藥次數及胃腸道副作用、方便臨床用藥，開發了美愈偽麻緩釋片。
發明內容
本發明提供一種美愈偽麻緩釋片劑，該緩釋片劑以羥丙曱纖維素和/ 或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性 /不溶性鹽類為緩釋材料，這些緩釋材料可以是羥丙曱纖維素例如內含羥丙 甲纖維素(HPMC)的各種商品如各種規格的美多秀(Methocel)，乙基 纖維素例如內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類例如內含 聚丙烯酸樹脂n、 m類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。其 它輔料為粘合劑(固含量0.5% ~1.5% ):可以采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙 甲纖維素、淀粉漿、糖漿、糊精、膠漿或它們的混合物；稀釋劑(用量一 般為按制劑總重量計1.2% ~2.2% ):可以采用乳糖、淀粉、蔗糖、預膠化 淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣或它們的混合物；潤 滑劑(用量一般為按制劑總重量計0.3% ~1.0% ):可以采用硬脂酸鎂、硬
脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫
酸鈉或它們的混合物；助流劑(用量一般為按制劑總重量計0.5% ~2.0% ): 可以采用微粉硅膠，滑石粉；潤濕劑(用量一般為按制劑總重量計15% ~ 30%):可以采用乙醇、乙醇水溶液、水；包衣劑(增重2%~4%):可以 采用羥丙甲纖維素、滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇、丙二醇、乙醇水溶液 或它們的混合物。制備工藝采用分別制粒或隔離投料方法避免顆粒干燥時 的低共熔現象。
三種藥物與所選輔料的組合物壓片后能夠得到理想的釋放曲線，使得 三種藥物體內，外釋放的相關性良好。從而能夠用體外釋放曲線預測體內 釋放的情況。最佳輔料的組合物組成則需要通過正交試驗或均勻試驗優選 得到。具體緩釋材料的用量為羥丙甲纖維素15000厘泊用量為按制劑總 重量計16%~25%;羥丙曱纖維素4000厘泊用量為按制劑總重量計18 %~28%;乙基纖維素用量為按制劑總重量計15% ~20%;羥丙甲纖維素 4000厘泊與羥丙甲纖維素50厘泊比例可在10: l間變4匕，最好選在6: 1 (羥丙甲纖維素4000厘泊與羥丙曱纖維素50厘泊總量為按制劑總重量計 14% ~22% )。
根據《中國藥典》2005年版附錄XIX D緩釋、控釋和遲釋制劑指導 原則確定體外釋放的限度，即第一個取樣點用于考察藥物是否有突釋；第 二點為中間取樣點，用于確定釋藥特性；最后的取樣點用于考察釋藥是否 基本完全。此3點可用于表征體外緩釋制劑藥物釋放度。本制劑的釋放速 度為l小時鹽酸偽麻黃堿的釋放度在20%~50%之間；氫溴酸右美沙 芬的釋放度在15% ~ 40%之間；愈創木酚甘油醚的釋放度在15% ~ 40%之
間。3小時鹽酸偽麻黃堿的釋放度在50%~80%之間；氫溴酸右美沙芬 的釋放度在40% ~ 60%之間；愈創木酚甘油醚的釋放度在40% ~ 60%之 間。8小時鹽酸偽麻黃堿的釋放度大于80%;氫溴酸右美沙芬的釋放度 大于75%;愈創木酚甘油醚的釋放度大于75%。
本發明口服美愈偽麻緩釋片的制備方法包括將原料與賦形劑過80— 100目篩，混勻，備用；按處方配比將愈創木酚甘油醚與按制劑總重量計 70%的賦形劑，按等量遞增法充分混勻后加入適量粘合劑，用24目篩制 成軟材1;鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬與按制劑總重量計30°/。的賦形 劑，按等量遞增法充分混勻后加入適量粘合劑，用24目篩制成軟材2;將 軟材1與軟材2，于45X:千燥2—4小時分別得到顆粒1與顆粒2;和將顆 粒1與顆粒2用等量遞增法混合均勻，用20目篩整粒，加入潤滑劑，混 勻，壓片包衣。
本發明與現有技術相比具有如下優點采用獨特的緩釋技術，利用不 同粘度的羥丙甲纖維素吸水膨脹形成梯度凝膠層來控制藥物的釋放，使鹽 酸偽麻黃堿在2小時之內的體外釋放度小于50%，愈創木酚甘油醚與氫溴 酸右美沙芬在0—12小時體外同步釋放；該復方制劑若使用通常的濕法制 粒和干燥工藝，不能得到干燥的顆粒，從而不能壓片，本發明采用分別制 粒或隔離投料方法避免顆粒干燥時的低共熔現象，使壓片能順利進行；制 成每12小時服用一次的緩釋片，既克服了普通制劑口服后產生的胃腸道 副反應及體內血藥濃度波動的缺點又能延緩藥物在體內的滯留時間，更具 長效性，從而減少了用藥的次數及毒副作用。此外，該復方制劑處方筒單， 工藝成熟，易于實現工業化生產。
圖la為實施例1中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。 圖lb為實施例1中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。 圖lc為實施例1中愈創木酚甘油醚的釋放曲線。 圖2a為實施例2中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。 圖2b為實施例2中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。 圖2c為實施例2中愈創木酚甘油醚的釋放曲線。 圖3a為實施例3中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。 圖3b為實施例3中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。 圖3c為實施例3中愈創木酚甘油醚的釋放曲線。 圖4a為實施例4中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。 圖4b為實施例4中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。 圖4c為實施例4中愈創木酚甘油醚的釋放曲線。 圖5a為實施例5中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。 圖5b為實施例5中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。 圖5c為實施例5中愈創木酚甘油醚的釋放曲線。 圖6a為實施例6中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。 圖6b為實施例6中氳溴酸右美沙芬的釋放曲線。 圖6c為實施例6中愈創木S^油醚的釋放曲線。 圖7a為實施例7中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。 圖7b為實施例7中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。
圖7c為實施例7中愈創木酚甘油醚的釋放曲線。
圖8a為實施例8中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。
圖8b為實施例8中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。
圖8c為實施例8中愈創木酚甘油醚的釋，放曲線。
圖9a為實施例9中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。
圖9b為實施例9中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。
圖9c為實施例9中愈創木S0^油醚的釋放曲線。
圖10a為實施例10中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。
圖10b為實施例10中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。
圖10c為實施例10中愈創木酚甘油醚的釋放曲線。
圖lla為實施例11中鹽酸偽麻黃堿的釋放曲線。
圖llb為實施例11中氫溴酸右美沙芬的釋放曲線。
圖llc為實施例11中愈創木S^油醚的釋放曲線。
圖12a為實施例2中動物實驗鹽酸偽麻黃堿的藥時曲線。
圖12b為實施例2中動物實驗氧去曱右美沙的藥時曲線。
圖12c為實施例2中動物實驗愈創木酚甘油醚的藥時曲線。
具體實施例方式
以下將結合實施例進一步詳述本發明，所述實施例僅用于說明本發明 的目的，并不以任何方式限制本發明。應該理解，本發明的所有改進、改 變、變體、變型和等同物均在本發明的范圍之內。
實施例1
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg，賦 形劑有緩釋材料羥丙曱纖維素60RT4000 130g、羥丙曱纖維素60RT50 13g,稀釋劑預膠化淀粉8. Og、微晶纖維素8. Og，粘合劑4%幾丙甲纖 維素60RT5 5(^乙醇溶液230g,助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂7g、滑石粉 7g。藥物的釋放曲線見圖la、圖lb、圖lc。
實施例2
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每IOOO片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg,賦 形劑有緩釋材料羥丙甲纖維素60RT4000 120g、羥丙曱纖維素60RT50 20g，稀釋劑預膠化淀粉7.5g、微晶纖維素7.5g，粘合劑4%羥丙甲纖 維素60RT5 50%乙醇溶液225g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂7g、滑石粉 7g。藥物的釋放曲線見圖2a、圖2b、圖2c。 Beagle狗口服實施例2的美 愈偽麻緩釋片后無突釋現象，三種藥物的達峰時間分別為氧去曱右美沙 芬為3. 57土0.99小時、愈創木酚甘油醚為2. 39±0. 24小時、鹽酸偽麻黃 堿為2. 59 ±0.24小時。
實施例3
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氬溴酸右美沙芬30mg，賦 形劑有緩釋材料羥丙甲纖維素60RT4000 100g、羥丙甲纖維素60RT50 50g，稀釋劑預膠化淀粉7.5g、微晶纖維素7.5g，粘合劑4%羥丙曱纖
維素60RT5 50。/4乙醇溶液220g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂7g、滑石粉 7g。藥物的釋放曲線見圖3a、圖3b、圖3c。 實施例4
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每IOOO片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg,賦 形劑有緩釋材料乙基纖維素60RT4000 90g、羥丙甲纖維素60RT50 50g,稀釋劑乳糖15g，粘合劑5%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液218g， 助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂5g、滑石粉5g。藥物的釋放曲線見圖4a、圖 4b、圖4c。
實施例5
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每IOOO片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg，賦 形劑有緩釋材料海藻酸鈉210g、海藻酸鈣60g，稀釋劑乳糖10g， 粘合劑5%聚乙烯吡咯烷酮50 4乙醇溶液216g，助流劑或潤滑劑硬脂酸 鎂5g、滑石粉5g。藥物的釋放曲線見圖5a、圖5b、圖5c。
實施例6
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg,賦 形劑有緩釋材料羥丙甲基纖維素60RT15000 145g，稀釋劑微晶纖 維素15g、預膠化淀粉30g，粘合劑4%羥丙曱纖維素60RT5 50%乙醇 溶液230g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂5g、滑石粉5g。藥物的釋放曲線 見圖6a、圖6b、圖6c。
實施例7
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg，賦形 劑有緩釋材料羥丙甲基纖維素60RT15000 250g，稀釋劑微晶纖維 素15g、預膠化淀粉20g,粘合劑4%羥丙曱纖維素60RT5 50%乙醇溶液 258g,助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂5g、滑石粉10g。藥物的釋放曲線見圖 7a、圖7b、圖7c。
實施例8
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氬溴酸右美沙芬30mg，賦形 劑有緩釋材料羥丙甲基纖維素60RT4000 162g，稀釋劑微晶纖維素 10g、預膠化淀粉30g，粘合劑3°/。乙基纖維素80。/。乙醇溶液245g，助流劑 或潤滑劑硬脂酸鎂7g、滑石粉7g。藥物的釋放曲線見圖8a、圖8b、圖 8c。
實施例9
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg,賦形 劑有緩釋材料羥丙甲基纖維素60RT4000 280g，稀釋劑微晶纖維素 7.5g、預膠化淀粉7. 5g，粘合劑4%羥丙甲基纖維素60RT5 50%乙醇溶 液262g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂7g、滑石粉7g。藥物的釋放曲線見 圖9a、圖9b、圖9c。
實施例10一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg，賦形 劑有緩釋材料乙基纖維素132g,稀釋劑微晶纖維素10g、預膠化淀 粉30g，粘合劑3%乙基纖維素80%乙醇溶液216g，助流劑或潤滑劑硬 脂酸鎂5g、滑石粉5g。藥物的釋放曲線見圖10a、圖10b、圖10c。
實施例11
一種口服美愈偽麻緩釋片，其配方是每1000片含下列物質原料藥 愈創木酚甘油醚600mg、鹽酸偽麻黃堿60mg、氫溴酸右美沙芬30mg,賦形 劑有緩釋材料乙基纖維素175g,稀釋劑微晶纖維素7.5g、預膠化 淀粉7. 5g，粘合劑4%羥丙曱基纖維素60RT5 50y。乙醇溶液210g,助流 劑或潤滑劑硬脂酸鎂5g、滑石粉5g。藥物的釋放曲線見圖lla、圖llb、 圖llc。
緩釋片的測定方法
取上述實施例1~11制備的緩釋片照釋放度測定法(中國藥典2000 年版附錄XD)，釆用溶出度測定法(中國藥典2000年版附錄XC)，以1000mL 水為釋放介質，轉速為每分鐘IOO轉，溫度為37土0.5。C，依法操作，經lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h各取溶液4 mL，并及時在操作容器中補充水4mL， 樣品液濾過，用高效液相色鐠法進行測定。
動物實驗
健康Beagle狗6只，體重9. 5 ~ 10. 5kg， S3只，？3只，禁食過夜，給 予美愈偽麻緩釋片2片，給藥劑量為DP 6mg/kg， GF 120mg/kg, PSE 12mg/kg。 分別于給藥后0.5、 1,0、 1.5、 2、 3、 4、 6、 8、 12和24h ^5^Uk 4. Oml，分
離血清，取上清液測定。例如，給Beagle狗口服實施例2的美愈偽麻緩釋 片，三種藥物的藥時曲線見圖12a、圖12b、圖12c。從圖中可以看出三種藥 物在Beagle狗體內緩慢釋放，無突釋現象。
權利要求
1、一種復方緩釋口服藥物制劑，其特征在于，該制劑含有愈創木酚甘油醚，鹽酸偽麻黃堿，氫溴酸右美沙芬和緩釋輔料；所述緩釋輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽類；和該緩釋制劑的釋放速度為1小時鹽酸偽麻黃堿的釋放度在20％～50％之間；氫溴酸右美沙芬的釋放度在15％～40％之間；愈創木酚甘油醚的釋放度在15％～40％之間；3小時鹽酸偽麻黃堿的釋放度在50％～80％之間；氫溴酸右美沙芬的釋放度在40％～60％之間；愈創木酚甘油醚的釋放度在40％～60％之間；8小時鹽酸偽麻黃堿的釋放度大于80％；氫溴酸右美沙芬的釋放度大于75％；愈創木酚甘油醚的釋放度大于75％。
2、 如權利要求1所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所述緩釋輔料 為用量為按制劑總重量計16% ~25%的羥丙甲纖維素15000厘泊；用量 為按制劑總重量計18% ~28%的羥丙甲纖維素4000厘泊；用量為按制劑 總重量計15% ~20%的乙基纖維素；和用量為按制劑總重量計14%~22 %的比例在10:1間的羥丙甲纖維素4000厘泊與羥丙曱纖維素50厘泊。
3、 如權利要求2所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所述羥丙甲纖 維素4000厘泊與羥丙甲纖維素50厘泊比例為6:1。
4、 如權利要求1-3中任一項所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所 述輔料還包括固含量0.5% ~1.5%的粘合劑、用量為按制劑總重量計1.2 %~2.2%的稀釋劑、用量為按制劑總重量計0.3% ~1.0%的潤滑劑、用量 為按制劑總重量計0.5% ~2.0%的助流劑、用量為按制劑總重量計15% ~ 30。/。的潤濕劑、增重2%~4%的包衣劑。
5、 如權利要求4所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所述粘合劑是 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙曱纖維素、淀粉漿、糖漿、糊精、膠漿或它們的混 合物。
6、 如權利要求4所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所述稀釋劑是 乳糖、淀粉、蔗糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇、山梨醇、 硫酸鈞或它們的混合物。
7、 如權利要求4所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所述潤滑劑是 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、 十二烷基硫酸鈉或它們的混合物。
8、 如權利要求4所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所述助流劑是 微粉硅膠、滑石粉或它們的混合物。
9、 如權利要求4所述的復方緩釋口服藥物制劑，其中所述潤濕劑是 乙醇、乙醇水溶液、水或它們的混合物。
10、 如權利要求1-9中任一項所述的復方緩釋口服藥物制劑的制備 方法，其特征在于使用分別制粒或隔離投料方法來制備。
11、 如權利要求IO所述的復方緩釋口服藥物制劑的制備方法，該方法 包括將原料與賦形劑過80—100目篩，混勻，備用；按處方配比將愈創木 酚甘油醚與按制劑總重量計70%的賦形劑，按等量遞增法充分混勻后加入 適量粘合劑，用24目篩制成軟材1;鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬與按 制劑總重量計30%的賦形劑，按等量遞增法充分混勻后加入適量粘合劑， 用24目篩制成軟材2;將軟材1與軟材2，于45C干燥2—4小時分別得 到顆粒1與顆粒2;和將顆粒1與顆粒2用等量遞增法混合均勻，用20目 篩整粒，加入潤滑劑，混勻，壓片包衣。
全文摘要
本發明公開了一種能在體內緩慢釋放，維持平穩血藥濃度，高效、安全、服用方便的用于治療感冒的復方制劑。其采用獨特的緩釋技術和制備工藝，利用不同粘度高分子材料吸水膨脹形成梯度凝膠層，制成每12小時服用一次的緩釋片，可延緩藥物在體內的滯留時間，更具長效性，從而減少了用藥的次數及毒副作用。該復方制劑處方簡單，工藝成熟，易于實現工業化生產。
文檔編號A61K31/137GK101352440SQ200710058370
公開日2009年1月28日 申請日期2007年7月24日 優先權日2007年7月24日
發明者歡 劉, 衡 劉, 王春龍, 卉 閻 申請人:天津藥物研究院