專利名稱：：乳糖酸阿奇霉素水合物及其制備和用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體地說是提供乳糖酸阿奇霉素水合物及其制備和用途o
背景技術：
文獻僅報道了乳糖酸阿奇霉素[C3gH72N20u'2d2H220,2分子量1465.58](azithromycinlactobkmate)及其用途，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道乳糖酸阿奇霉素水合物[C3sH72N20u'2d2HzA2nH20,11=2.05.5]及其制備方法和用途。
發明內容本發明所涉及的是乳糖酸阿奇霉素(azhhromycinlactobkmate)水合物及其制備和用途。本發明的乳糖酸阿奇霉素水合物，其分子式為C3gH72N20l2.2d2H22C)，2.nH20，n=2.05.5,n可以是2、2.3、2.5、4.5、5.0、5.2、5.5以及之間的數字n令人驚奇的是，我們通過研究發現，我們獲得的含有結晶水的乳糖酸阿奇霉素水合物[C38H72N20。2d2H220unH20,n=2.05.5]能穩定的存在，含有結晶水的乳糖酸阿奇霉素不同于阿奇霉素難溶于水的特性，無水的乳糖酸阿奇霉素易吸潮的特性，含有結晶水的乳糖酸阿奇霉素均易溶于水，具有良好的室溫儲存穩定性，便于制備易直接溶解和吸收的制劑，便于儲存和運輸，能夠方便用于藥物制劑的制備。熱分析ii^(T(H)TG)圖譜可以看出失重平臺具有對應的吸熱峰(見附圖1、2、3、4)，用卡爾費休法獮定水分結果與熱分析結果相吻合，實施例后所附的TG-DTG圖譜明顯看出乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物C3gH72N20,22d2H220,22.5H20,乳糖酸阿奇霉素5水合物CsgHxjNzOu^CuHzjOuSHbO，乳糖酸阿奇霉素水合物4.5水合物CagH^Oir2C12H22012.4.5H20本發明的乳糖酸阿奇霉素水合物為類白色粉末，不同于阿奇霉素在水中不易溶解的特性，在室溫下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制劑。本發明的乳糖酸阿奇霉素水合物，能穩定存儲。將上述樣品按照CP2005版要求密封于西林瓶中，在40r下進行加速穩定性試驗，用HPLC法(Cw反相柱，0.1M的磷酸二氫鉀溶液(用三乙胺調節pH至7.0)-乙腈.(70:30)為流動相，檢測波長為210nm,流速為1.0ml/鵬in，檢漏含量和有關物質的變化情況。出人意料地發現，本發明的乳糖酸阿奇霉素水合物含量和有關物質沒有明顯變化，乳糖酸阿奇霉素^*物加速^6個月與0月相比，有，質增加倍數遠高于乳糖酸阿奇霉素水合物，說明乳糖酸阿奇霉素水合物具有良好的存儲穩定性。結果見表1表4。表1.乳糖酸阿奇霉素2.5水合物加速穩定性^結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2.乳糖酸阿奇霉素5水合物加速穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3.乳糖酸阿奇霉素4.5水合物加速穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4.乳糖酸阿奇霉素無水物和水合物加速穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>乳糖酸阿奇霉素水合物制備方法為方法A.在反應容器中，以低級(C3-C6)爾，如丙兩、低級(C2"C6)酯、水或低分子醇Cl《5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種為溶劑，加乳糖酸和阿奇霉素，0-4(TC之間攪拌，溶解，使反應完畢，緩慢加入低級(C3"C6)酮，如丙兩、氯仿或低分子醇如甲醇、乙醇、異丙醇，低級(C2"C6)酵，低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂的一種或幾種，冷卻，待固體析出，過濾，固體物用有機溶劑低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得乳糖酸阿奇霉素水合物；或者方法B在反應容器中，加乳糖酸或其水溶液，加阿奇霉素，0"40r之間攪拌，使溶解，使反應完畢，緩慢加入低級(C3-C6)兩，如丙酮、氯仿，低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇C1《5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種，冷卻，待固體析出，過濾，固體物用有機溶劑低分子醇CK5如甲醇、無水乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙兩、低級(C2《6)醚、低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得乳糖酸阿奇霉素水合物；或者方法C.將乳糖酸和阿奇霉素按摩爾比(2:1)投入反應瓶中，加水，控制溫度0-4(n:之間，反應0.5"6h，待反應完畢，將其冷凍到—60—4(TC，真空冷凍干燥，得乳糖酸阿奇霉素水合物。將所得樣品用碳酸氫鈉或者氨水的乙醇溶液中和，沉淀過濾，水洗，水、甲醇、乙醇或丙爾中一種或幾種重結晶，熔點、比旋光度、IR、MS等數據或圖譜均與原料阿奇霉素二水合物一致。將乳糖酸阿奇霉素水合物在真空條件下，5(M05"C之間，五氧化二磷為干燥劑，真空干燥6小時以上，得乳糖酸阿奇霉素無水物。本發明穩定的乳糖酸阿奇霉素水合物用于乳糖酸阿奇霉素水合物用于制備注射用凍干粉針制劑、或者無菌分裝粉針制劑、或者大輸液制劑、或者小水針注射劑，經腸道給藥制劑，包括片劑，膠囊，顆粒劑，經皮膚給藥的軟膏和凝膠，泡騰片、陰道凝膠、以及經陰道或者，給藥的栓劑。用于制備經腸道給藥制劑的片劑，膠囊，顆粒劑，其中可含有藥學上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑；藥學上可接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000—6000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯庶糖、食用香精等o本發明的固體制劑不同于阿奇霉素難溶解于水的特性，導致其固體制劑的溶出度受制劑工藝影響較大特點，乳糖酸阿奇霉素水合物易溶解于水，所以其制備的固體制劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環，提高生物利用度，并有利于快速發揮其抗菌作用。本發明的栓劑和凝膠劑不同于阿奇霉素栓或軟膏，由于阿奇霉素難溶解于水，一般情況下需要加油溶性的輔料，易于污染，而且較難清洗，乳糖酸阿奇霉素水合物易溶解于水，所以其制備的栓劑和凝膠劑具有良好的釋放性能，使得其容易被吸收進入血液循環，提高生物利用度，并有利于快速發揮其抗菌作用。無需加油溶性的輔料，不易污染，而且較易清洗，乳糖酸阿奇霉素水合物的栓劑乳糖酸阿奇霉素水合物5—50%、栓劑基質50—95%組成，基質可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐溫60—80-制備方法將主藥與基質混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。乳糖酸阿奇霉素水合物的凝膠制備:乳糖酸阿奇霉素水合物(以阿奇霉素計，投料)與50—95%基質混勻，基質可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明膠、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性單甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、M-1、1342等)、吐溫60—80。栓劑中可含有藥學上可接收的防腐劑和穩定劑，制備時可分別將卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200—8000、水浴加熱，攪拌混合，加處方量的乳糖酸阿奇霉素水合物、攪拌、用藥學上可接收的無機堿或者有機械調節pH=6.0—7.0左右，加水至全量、攪拌至勻、分裝，即得。凍干粉針制劑的制備方法為取乳糖酸阿奇霉素水合物(按無水物計)，加藥學上可接受的凍干支持劑或輔形劑，加注射用水攪拌使溶解，藥學上可接受的酸堿調節pH為5.5-7.5,優選pH為6.2-7.0，加活性碳0.00M).5%(W/V)攪拌15"45min,過濾，補水，無菌過濾，按75-500mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。本發明的乳糖酸阿奇霉素水合物制備注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑，一個單位劑量的制劑(75500mg)溶解于1015ml水中，其pH值為5.5~7.5之間。乳糖酸阿奇霉素水合物用于制備大輸液制劑乳糖酸阿奇霉素水合物加注射用水和藥學上可接受的附加劑，例如藥學上可接受的pH調節劑、藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑、藥學上可接受的等張調節劑，過濾、除菌制成大容量滅菌注射液，其11值在5.57.5之間，優選11為6.2-7.0。乳糖酸阿奇霉素水合物小容量注射液及其制備工藝:乳糖酸阿奇霉素水合物加注射用水和藥學上可接受的附加劑，例如藥學上可接受的pH調節劑、藥學上可接受的抗氧劑、惰性氣體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其pH值在5.57.5之間，優選pH為6.2-7.0，其藥學上可接受的pH調節劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、如乳酸鈉等、,酸、枸櫞酸藥用鹽、如構櫞酸三鈉等、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、琥珀酸及鹽、酒石酸及其藥用鹽、如酒石酸氫鈉、DL"酒石酸、酒石酸鉀鈉等、碾砂、珊酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、碳酸銨、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥基氨基甲垸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、鎌酸、葡庚糖酸，煙酸、甘草酸鹽、苯甲艦鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸，甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基艦氨基酸鹽等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑可以是亞琉酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞琉酸鹽、連二亞硫酸鹽、琉代硫酸鹽，有機琉化合皿腺、谷胱甘肽、二巰基丙醇、,乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、琉代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酷類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；谷氨,、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、8~生育酚、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、CDTA、DTPA、N—二(2—羥乙基)甘氨酸、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的等滲調節劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉化糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉等rj"i—"1^1^^^^/1^^<*去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005-3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、巻式、管式、中空纖維式和圓盒式等，優選巻式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質量為5萬至30萬的il膜除去大部分發熱性物質和細菌后，再采用截留相對分子質量100CW0000的超濾膜除去剩余熱源，優選相對分子質量l(KXMOOOO的超濾膜。乳糖酸阿奇霉素水合物抗菌活性按照藥理學實驗方法進行細菌培養和獮定，其結果如表5、6所示表5乳糖酸阿奇霉素5水合物抗菌活性MIC(mg/L)感染細菌菌株MICMIC(mg/L)MIC幼金葡球菌200.0640.1250.5表皮葡球菌1516-25064250肺炎球菌221-1624草綠色鏈球菌190.06"160.62溶血性鏈球菌180.25-1624消化鏈球菌130.06^824流感桿菌230.03-320.616肺炎克雷伯氏菌1531.25->125125>125大腸桿菌210.06^412產氣桿菌152-125816脆弱桿菌210.6">1258>125陰溝桿菌170.5-32832傷寒沙門氏菌141-1628志賀氏菌131-1628綠膿桿菌151"25Q62.25125表6乳糖酸阿奇霉素2.5水合物抗菌活性MIC(mg/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發明目標物的臨床應用由于本發明的穩定的乳糖酸阿奇霉素水合物為大環內酯類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，適用于對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌，包括金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎衣原體、沙眼支原體、流感嗜血桿菌、嗜腩軍團菌、卡他摩拉菌等所致的人或動物的感染性疾病，包括呼吸道、泌尿系統感染、淋病、前列腺炎、腸道感染、肝膽感染、皮膚軟組織感染、眼部感染等治療和預防。其用量用法一般情況下，取本發明制劑125500mg(以阿奇霉素計)于0.9%氯化鈉輸液或者5%葡萄糖50500亳升中，作靜脈滴注，每日1次，37日為一療程。口服給藥用量用法(以阿奇霉素計)成人用量l.沙眼衣原體或敏感淋病奈瑟菌所致性傳播疾病，需單次口服本品1.0g。2.對其他感染的治療第l日，0.5g頓服，第25日，一日0.25g頓服；或一日0.5g頓服，連服3日。小兒用量1.治療中耳炎、肺炎,第1日，按體重10mg/kg頓服(一日最大量不超過0.5g)，第25日，每曰按體重5mg/kg頓服(一曰最大量不超過0.25g);治療小兒咽炎、扁桃體炎，一日按體重12mg/kg頓服(一日最大量不超過0.58),連用5日。栓劑給藥用量用法(以阿奇霉素計)成人女性每天一次，一次給藥0.125—0.75g的肛門栓或女性陰道栓一個，成人男性每天一次，一次給藥0.125—0.75g的肛門栓一個；兒童減半。圖1為乳糖酸阿奇霉素2.5水合物的熱分析圖譜。圖2為乳糖酸阿奇霉素4.5水合物的熱分析圖譜。圖3為乳糖酸阿奇霉素5水合物的熱分析圖譜。圖4為乳糖酸阿奇霉素2.5水合物的熱分析圖譜。具體實施方式實施例l在三頸燒瓶中，加乙醇丙兩和阿奇霉素二水合物，攪拌溶解，加乳糖酸或其水溶液，14ox:不斷攪拌，使反應完畢，緩慢加入甲酸乙脂，冷卻到(M01C左右，待固體析出，過濾，固體物用丙翻潤洗，抽干，干燥，得類白色結晶性粉末，易溶于水，HPLC:樣品主峰與阿奇霉素對照品主峰的保留時間一致，熔點157-160T,分解(未校正)，卡氏法溯定水分為3.03%,這與樣品含有2.5個結晶水的結果(理論值2.98%)在誤差范圍內oTG-DTA:60130t:失重約3.108%,這與樣品含有2.5個結晶水的結果在誤差范圍內，TG-DTA表明在130^之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結晶水(見附圖l)。將所得樣品用碳酸氫鈉或者氨水或者有機胺的乙醇溶液中和，沉淀過濾，水洗，95%乙醇重結晶，熔點、比旋光度、IR、MS等均與原料阿奇霉素二水合物一致。元素分析實測值C50.84%，H7.94%，Nl.86%;理論值C50.81%，H7.98%，Nl.91%;實Jfe例2在三頸燒瓶中，加乙醇使阿奇霉素溶解，1555X:攪拌下乳糖酸，使溶解，繼續反應2小時，反應完畢后，緩慢加入2-15倍的甲酸乙脂和異丙醇(1:1)，冷卻，待固體析出，過濾，固體物用甲醇潤洗，抽干，50TC左右干燥，得類白色粉末，易溶于水，HPLC:樣品主峰與阿奇霉素對照品主峰的保留時間一致。熔點151.5-156"C，分解，未校正；水分(卡氏法)5.2鄰，TG-DTA:60130C失重約5.197%，這與樣品含有4.5個結晶水的結果(理論值％)在誤差范圍內。TG-DTA表明在130t:之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結晶水(見附圖2)。將所得樣品用碳酸氫鈉或^ii水或者有mie的乙醇溶液中和，沉淀過濾，水洗，95%乙醇重結晶，熔點、比旋光度、IR、MS等均與原料阿奇霉素二水合物一致。元素分析實溯值C48.18，H8.19,N1.80。理論值C48.15，H8.15，N1.81。將乳糖酸阿奇霉素水合物在真空條件下，8(M05X:之間，五氧化二磷為干燥劑，真空干燥6小時以上，得乳糖酸阿奇霉素無水物。實施例3將乳糖酸和阿奇霉素按摩爾比例(2:1)投入反應瓶中，加水，加熱，攪拌、控制溫度2-40TC之間，反應10"90min,待反應完畢，將其冷凍到一50TC，保持0.5—6小時，降低冷凝器ag到-55TC，抽真空，通過擱板使溫度逐漸上升至-20t:左右后，在-20C左右保持24小時左右，繼續加熱使藥品升溫至28TC左右，保持6小時，得類白色結晶性粉末，收率99%,樣品易溶于水，HPLC:樣品主峰與阿奇霉素對照品主峰的保留時間一致。熔點153-157TC(未校正)，分解；卡氏法測定水分為6.05%,這與樣品含有5個結晶水的結果(理論值5.79%)在誤差范圍內》10-DTA:平臺之間的失重約5.895%，這與樣品含有5個結晶水的結果相吻合，TG-DTA表明在平臺之間的失重區域之間具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結晶水(見附圖3)。將所得樣品用碳酸氫鈉或者氨水^#有機胺的乙醇溶液中和，沉淀過濾，水洗，95%乙醇重結晶，熔點、比旋光度、IR、MS等均與原料阿奇霉素二水合物一致。元素分析實瀾值C47.85,H8.21,N1.77理論值C47.87,H8.16,N1.80將乳糖酸阿奇霉素水合物在真空條件下，8(M051C之間，五氧化二磷為千燥劑，真空干燥6小時以上，得乳糖酸阿奇霉素無水物。實施例4將乳糖酸和阿奇霉素(30g)按摩爾比例(2:1)投入反應瓶中，加水，加熱，攪拌、控制溫度2-40"C之間，反應10-90min，待反應完畢，將其冷凍到一50t:,得到的國體用水與有機溶劑乙醇、異丙醇、甲酸乙脂的混合溶劑結晶，抽濾，用乙醇潤洗，抽干，60TC干燥，得類白色結晶性粉末，易溶于水，HPLC:樣品主峰與阿奇霉素對照品主峰的保留時間一致。熔點158-160.2"(未校正)，卡氏法測定水分為3.12%,這與樣品含有2.5個結晶水的結果(理論值2.98%)在誤差范圍內。TG-OTA:601幼10平臺之間的失重約2.84%，這與樣品含有2.5個結晶水的結果相吻合，TG-DTA表明在平臺之間的失重區域之間具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結晶水(見附圖4)。將所得樣品用碳酸氫鈉或者氨水或者有機胺的乙醇溶液中和，沉淀過濾，水洗，95%乙醇重結晶，熔點、比旋光度、IR、MS等均與原料阿奇霉素二水合物一致。元素分析實測值C50.77%,H8.03%,Nl.89%。理論值C50.81*，H7.98%，N1.91%。實施例5取乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物20Kg(按阿奇霉素計)，加木糖醇2.0~5kg加新鮮的注射用水BO320L攪拌使溶解，用藥學上可接受的酸或堿如1M磷酸二氫鈉和1M磷酸氫二鈉調節pH為6.07.0，加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌1545miiv過濾，補水至150400L,用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質量1000^000的超濾膜過濾，，按125mg/瓶或250mg/瓶或50Qmg^瓶(以阿奇霉素計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例6取乳糖酸阿奇霉素水合物的5水合物20g(按阿奇霉素計)，加甘露醇40g,加40"60"C注射用水180450ml撹拌使溶解，用1M的門冬氨酸酸和1M碳酸氫鈉調節pH為6.26.5，加活性碳0.01~0.5%(W/V)攪拌1545min^過濾，補水至220500ml，用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質量1000-8000的超濾膜過濾，按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按阿奇霉素計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例7取無菌的乳糖酸阿奇霉素水合物的4.5水合物或無菌的乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物或無菌的乳糖酸阿奇霉素水合物的5水合物25Kg(按阿奇霉素計)，以無菌分裝工藝按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按阿奇霉素計)分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例8乳糖酸阿奇霉素水合物的2.5水合物(以阿奇霉素計)25.0g，加鹽酸半胱氨酸0.88，EDTA二鈉O.lg,加注射用水攪拌使溶解，2M乳酸和乳酸鈉調節pH為6.57.0，加活性碳0.01妖W/V)攪拌1545min，過濾,補水至250ml，用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質量1000^000的超濾膜兩次過濾，按5ml/瓶分裝，滅菌得成品。實施例9乳糖酸阿奇霉素水合物大容量,液，稱取葡萄糖50g加入注射用水中，攪拌使溶解完全，加入配液量0.05%的活性炭，加熱10~30分鐘左右，放冷，經砂^#過濾1^;將乳糖酸阿奇霉素水合物的5水合物(以阿奇霉素計)10.0g用新鮮的注射用水溶解完全后，與上述濾液混合均勻，加鹽酸L-半胱氨酸lg,EDTA二鈉0.2g,用1M乳酸和乳,溶液調節pH值在6.5-7.0的范圍內，加注射用水至5000ml，加配液量0.01%的活性炭，攪拌10"30分鐘左右，過濾脫炭，再經0.22咖微孔濾膜精濾或者采用截留相對分子質量1000~8000的超濾膜過濾，，經半成品化驗，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或250ml的玻璃瓶中，經熱壓滅菌；成品檢査，包裝即得。實施例10乳糖酸阿奇霉素水合氯化鈉輸液的制備將乳糖酸阿奇霉素4.5水合物(以阿奇霉素計)10.4g、氯化鈉85g、焦亞硫,1.lg、EDTA二鈉0.2g，加入注射用水中，攪拌使溶解完全，用lM的枸櫞酸和枸櫞酸鈉溶液調節pH值在6.3~6.8的范圍內，加注射用水至lOOOOral,加配液量0.05%的活性炭，加熱攪拌10"30分鐘左右，過濾脫炭，再經0.22um微孔濾膜精濾或者采用截留相對分子質量1WKK8000的超濾嫫過濾，經半成品化驗，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或250ml的玻璃瓶中，經熱壓滅菌30分鐘，成品檢查，包裝即得。實施例11乳糖酸阿奇霉素片劑(250mg/片，以阿奇霉素計)處方乳糖酸阿奇霉素水合物250g(以阿奇霉素計)微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉20g阿斯巴甜2g聚乙烯吡咯烷兩10%適量微粉硅膠lg硬脂麟2g將乳糖酸阿奇霉素水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜過100目篩，用10%的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過18—24目篩制粒，干燥，過14一20目篩整粒后，加微粉硅膠、硬脂酸鎂混合，壓片。實施例12乳糖酸阿奇霉素膠囊(125aig/粒，以阿奇霉素計)處方乳糖酸阿奇霉素2.5水合物125g(以阿奇霉素計)微晶纖維素100g乳糖20gJl^化淀粉10%適量硬脂酸鎂2g將乳糖酸阿奇霉素2.5水合物、微晶纖維素、乳糖過IOO目篩，用10%的膠化淀粉適量制軟材，過18—24目篩制粒，干燥，過14—20目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，灌裝膠囊。實施例13乳糖酸阿奇霉素的顆粒劑(125呢/包，以阿奇霉素計)乳糖酸阿奇霉素水合物125g(以阿奇霉素計)甘露醇100g乳糖20g甜蜜素2g固體食用香精lg聚乙烯吡咯烷兩8%適量將乳糖酸阿奇霉素水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精過100目篩，用8%的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過18—24目篩制粒，60"C以下干燥，過14—20目篩整粒后，分包裝。實施例14乳糖酸阿奇霉素水合物的栓劑(250mg/粒，以阿奇霉素計)處方乳糖酸阿奇霉素水合物25g(以阿奇霉素計，IOO粒投料)聚乙二醇400080g甘油5ml泊洛沙姆50g吐溫80lml將乳糖酸阿奇霉素水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐溫80混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。實施例15乳糖酸阿奇霉素水合物的凝咬(250rag/,以阿奇霉素計)處方乳糖酸阿奇霉素水合物25g(以阿奇霉素計，投料)聚乙二醇600050g聚乙二醇40010g甘油5ml卡波姆93410g卡波姆匿5g水40-60ml將分別將卡波姆1342和卡波姆934用水分散，加入甘油、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、攪拌混合，加乳糖酸阿奇霉素水合物、水浴加熱、攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。本發明并不限于上述實施例。權利要求1、乳糖酸阿奇霉素水合物，其特征在于乳糖酸阿奇霉素水合物為C38H72N2O12·2C12H22O12·nH2O，n＝2.0～5.5，TG-DTG失重平臺對應具有特征吸熱峰。2、根據權利要求1所述的乳,阿奇霉素水^J,其特征在于乳糖酸阿奇霉素5水合物為C3gH72N^)12C,2HzA2-5H2(L3、根據權利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素水合物，其特征在于^JI酸阿奇霉素4.5水合物為CjgHxfNjOw2C，2H22Ot24.5H20。4、根據權利要求1所述的1糖酸阿奇霉素水^，其特征在于，酸阿奇霉素2.5水合物為C3gH72N^)，2CI2HzA2*2.51fe0。5、乳糖酸阿奇霉素水^tJ制備方法，其特征在于方法A.在反應容器中，以低級(C3《6)酮，如丙翻、低級(C2《6)酯、水或低分子醇Cl-C5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種為溶劑，加乳糖酸和阿奇霉素，0"4(TC之間摸拌，溶解，使反應完畢，緩慢加入低級(C3《6颺，如丙酮、氯仿或f氏分子醇如甲醇、乙醇、異丙醇，低級(C2"C6)醴，低級(C2"C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂的一種或幾種，冷卻，待國體析出，過濾，國體物用有機溶劑低分子醇CK5如甲醇、乙醇、異丙醇、低級(C3"C6)酮，如丙酮、低級(CM:6)醚如乙醸、氯仿中一種或凡種潤洗，抽干，flt得aii酸阿奇霉素水合物；或者方法B在反應容器中，加乳糖酸或其水溶液，加阿奇霉素，O^OTC之閼摸拌，使溶解，使反應完畢，緩慢加入低級(C3《6)酮，如丙酮、氯仿，低級(C2《6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇C1"C5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種aWfr，冷卻，待國糊出，過濾，固體物用有機溶艦分子醇C1"C5如甲醇、無水乙醇、異丙醇、低級(C3"C6)酮，如丙稱、低級(C2^C6)醸、低級(C2《6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一種a^潤洗，抽干，TH得乳糖酸阿奇^^法C將乳糖酸和阿奇霉素按摩爾比(2:D投入反應瓶中，加水，控制溫度(MOX:之間，反應0.5~01,待反應完畢，將其冷凍到—60—4(TC，真空冷凍干燥，得乳糖酸阿奇霉素水^。6、一種11&,^素水^%用途，其特征在于乳糖酸阿奇霉素水，用于制備皿用凍干#制摑、^無菌M,制翻、或者大輸液制劑、或者小水針注射剤，經腸道絲制魏，包括片荊，膠囊，驟粒新，經皮膚給藥的軟膏和綑狡，泡騰片、以及經陰道^#^^藥的栓劑。7、根據權利要求6所，乳ltilM奇霉素水^用途，其特征在于凍干mfl"制剖的制備方法為取UI^M奇霉素水^f,加藥學上可接受的凍干支持劑或輔形劑，加注射用水摸拌使溶解，藥學上可接受的調節1為5.57.5,加,接歸1~.5%(W￥)攮拌1545aifaija:濾，補水，無菌過濾，分裝，冷凍干燥，IE*,得成品；或者翻備大糖液制劑方法為將乳lt^阿奇霉素水^加注射用水和藥學上可接受的附加劑，可加藥學上可接受的pH調節劑、藥學上可接受ft^氧劑和穩定荊、藥學上可接受的等張調節翻，過濾、除菌鑭成大容量滅菌目液，其pH值在5.57.5之間;^#翻備小水針注射翻方法為將乳糖,奇霉素水合物加注射用水和藥學上可接受的附加劑，可加藥學上可接受的1調節劑、藥學上可接受的^;氧劑和穩定劑、惰性氣體，過濾、滅菌制成滅菌小水針，其？1*值在5.57.5之間。8、根據權利要求1、7所述的乳,阿^霉素水合^及注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑，其特征在于:一個單位劑量(規格為75-5GOmg)的制劑溶解于10—15ml水中，其pH值在5.5~75之閼。9、乳糖酸阿奇霉素水^用途，其特征在于乳糖酸阿齊霉素水合物為大環內酯類抗菌藥，用于適用于對革蘭氏陽性或驟性細菌敏感菌，包括金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、脈炎衣原體、沙眼支原體、流感嗜血桿菌、嗜肺軍鼯菌、"^0拉菌等所致的A^^的感,疾病，包括呼吸道、泌尿系統感染、淋病、前列腺炎、腸ita染、肝膽感染、皮膚軟組織感染、眼，染等治療和預防。全文摘要乳糖酸阿奇霉素(azithromycinlactobioate)水合物及其制備和用途。本發明的乳糖酸阿奇霉素水合物，其分子式為C<sub>38</sub>H<sub>72</sub>N<sub>2</sub>O<sub>12</sub>·2C<sub>12</sub>H<sub>22</sub>O<sub>12</sub>·nH<sub>2</sub>O，n＝2.0～5.5，該水合物具有良好的水溶性、良好的存儲穩定性，適用于對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌，所致的人或動物的感染性疾病的治療和預防。文檔編號A61K31/7042GK101152203SQ20071005315公開日2008年4月2日申請日期2007年9月5日優先權日2007年9月5日發明者力劉申請人:力劉