專利名稱：一種多西他賽注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以多西他賽原料藥制成的供注射用的注射液及其工 藝制備方法。屬醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多西他賽(通用名多烯紫杉醇)是一種是從紅豆杉的樹皮或針 葉中提取并進(jìn)行半合成而得到的紫杉烷類抗腫瘤藥物。在臨床上廣泛應(yīng)用于治 療食管癌、卵巢癌、宮頸癌，晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、鼻咽癌、晚期乳腺癌。 多西他賽與同類產(chǎn)品比較，治療晚期乳腺癌每個(gè)療程可節(jié)省36 %的治療費(fèi)用。 由于多西他賽水中不溶解，而且化學(xué)分子結(jié)構(gòu)中存在五個(gè)雙鍵，極不穩(wěn)定， 固導(dǎo)致其注射用制劑制備十分困難，易分解產(chǎn)生降解產(chǎn)物。目前臨床使用的注 射用多西他賽為以聚山梨酯80溶解制成的注射液，對(duì)熱穩(wěn)定性較差；中國(guó)專利，公開號(hào)CN 1850056A中公開了一種多西他賽凍干粉針及其制備方法，提供了一 種更方便臨床使用、更穩(wěn)定的多西他賽凍干粉針劑，但其不足之處在于加入了 大量的增溶劑及制劑輔料，工業(yè)化凍干生產(chǎn)耗能大，時(shí)間長(zhǎng)從而增加了染菌的 可能性。本發(fā)明是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)及發(fā)明專利不足之處，從保護(hù)多西他賽化學(xué) 結(jié)構(gòu)中的雙鍵進(jìn)行研究，并進(jìn)行工藝過程研究而發(fā)明的。本發(fā)明的第一目的在于發(fā)明一種具有能穩(wěn)定多西他賽化學(xué)分子結(jié)構(gòu)中雙鍵 的注射液配方。本發(fā)明的另一目的在于發(fā)明一種操作簡(jiǎn)便，工藝過程易于控制 的制備方法。本發(fā)明的第一目的是通過以下步驟來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明是以下述重量份配比的組份制成多西他賽0.7 — 1.3 聚山梨酯20 — 35 路易斯酸O. 1_0.3乙醇250 — 450 水0—20。 本發(fā)明的較佳重量份配比為多西他賽0.9 — 1. 1 聚山梨酯25 — 30 路易斯酸O. 15—0.2乙醇300 — 400 水0 —10。本發(fā)明的最佳重量份配比為多西他賽1 聚山梨酯25 — 30 路易斯酸0. 18 — 0. 22乙醇340 — 360 水0_5。本發(fā)明的另一目的是通過以下步驟來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的制備方法可以是A:取乙醇，加入0.0001-0.500重量比的活性炭，攪拌靜置，除碳過濾，無菌 過濾，備用；B:取聚山梨酯，在100 — 130。C滅菌，放至室溫，備用或再加入O. l — 5重量 比的A及0. 0001—O. 5000重量比的活性炭，，攪拌靜置，除碳過濾，無菌過濾,回 收乙醇備用；C:取A將多西他賽、路易斯酸、溶解于A中，微孔濾膜除菌過濾，備用；D:將C加入B中，攪拌均勻；再加入A至全量，攪拌，混勻；E:將D通過微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。本發(fā)明的制備方法也可以是A:取乙醇，加入0. 001-0. 250重量比的活性炭，攪拌靜置0. 2 — 2小時(shí)，除碳 過濾,0. 22—0. 60 y m微孔濾膜無菌過濾,備用；B:取聚山梨酯，在110 — 12(TC滅菌20 — 60分鐘，放至室溫，備用或再加入 l一3重量比的A及0. OOl — O. 250重量比的活性炭，，攪拌靜置0. 2-2小時(shí)，除碳 過濾，0. 22_0. 60 u m微孔濾膜無菌過濾，回收乙醇備用；C:取A將多西他賽、路易斯酸、溶解于A中，0.50 —1.00微孔濾膜除菌過D:將C加入B中，攪拌均勻；再加入A至全量，攪拌，混勻；E:將D通過0.50 — 1.0微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于西林瓶 中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。本發(fā)明的制備方法還可以是A:取乙醇，加入0. 005-0. 010重量比的活性炭，攪拌靜置0. 5-1小時(shí)，除碳 過濾，0. 220 u m微孔濾膜無菌過濾，備用；B:取聚山梨酯，在110 — 12(TC滅菌20—40分鐘，放至室溫，備用或再加入 2 — 2. 5重量比的A及0. 005—0. 025重量比的活性炭，，攪拌靜置0. 5-1小時(shí)， 除碳過濾，0. 56"m微孔濾膜無菌過濾，回收乙醇備用；C:取A將多西他賽、路易斯酸、溶解于A中，0.22—0.56微孔濾膜除菌過 濾，備用；D:將C加入B中，攪拌均勻；再加入A至全量，攪拌，混勻；E:將D通過0.22um—1.0um微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。本發(fā)明所述的路易斯酸為蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，甘草酸，以檸檬酸為最佳。本發(fā)明所述的聚山梨酯為聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80，以聚山梨酯80為最佳。本發(fā)明所述多西他賽與多烯紫杉醇為同一物質(zhì)，其化學(xué)分子式為C H53N04。 本發(fā)明所述95%乙醇，相當(dāng)于重量配比為無水乙醇95，加入了水5。 本發(fā)明所述注射用，包括經(jīng)溶劑稀釋后血管給藥，特別適于靜脈滴注。 本發(fā)明所述溶劑，為乙醇與水的混合物，其重量配比為乙醇5 20，水95 80%。本發(fā)明可以采用兩種給藥方法。給藥方法一用注射器吸取計(jì)算得到的病人用藥量，注入到稀釋劑中，輕 搖混勻得到混合藥液，再將混合藥液稀釋到5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化鈉注 射液中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，緩慢點(diǎn)滴。給藥方法二本品中已含有乙醇，因此在配置藥液時(shí)，也可直接加入250ml 的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理鹽水注射液中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，緩慢 點(diǎn)滴。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明。 實(shí)施例多西他賽 20.0g聚山梨酯80 550g枸櫞酸 4g無水乙醇 加至1000ml 具體制備方法A:取乙醇2000ml，加入10g活性炭，攪拌靜置0. 5小時(shí)，除碳過濾，0. 22 u m 微孔濾膜無菌過濾，得到溶液A備用；B:取聚山梨酯550g，在115'C滅菌30分鐘，放至室溫，備用或再加入1200g 的溶液A及10g活性炭，，攪拌靜置0. 5小時(shí)，除碳過濾，0. 56 u m微孔濾膜無菌 過濾，回收乙醇得到溶液B備用；C:取溶液A 200ml，將多西他賽、枸櫞酸、加入溶解，0.22iim微孔濾膜 除菌過濾，得到溶液C備用；D:將溶液C加入到溶液B中，攪拌均勻；再加入溶液A至1000ml，攪拌，混勻，得到溶液D備用；E:將溶液D通過0. 56iim或0.8um微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后， 灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。 實(shí)施例二 按下述重量份配比稱取原料和輔料多西他賽 20.0g聚山梨酯80 550g枸櫞酸 4g無水乙醇 加至1000ml 具體制備方法A:取乙醇2500ml，加入15g活性炭，攪拌靜置60分鐘，除碳過濾，0. 22 u m 微孔濾膜無菌過濾,得到溶液A備用；B:取聚山梨酯550g，在125"C滅菌60分鐘，放至室溫，得到溶液B備用或 再加入1400g溶液A及15g活性炭，，攪拌靜置60分鐘，除碳過濾，0.56或0.8 lim微孔濾膜無菌過濾，回收乙醇得到溶液B備用；C:取溶液A 300ml，將多西他賽、枸櫞酸、加入溶解，0.22um微孔濾膜除菌過濾，得到溶液C備用；D:將溶液C加入到溶液B中，攪拌均勻；再加入溶液A至1000ml，攪拌， 混勻，得到溶液D備用；E:將溶液D通過0.56um或0.8um微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后， 灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。 實(shí)施例三 按下述重量份配比稱取原料和輔料多西他賽 20. Og聚山梨酯40 550g蘋果酸 4g95%乙醇 加至1000ml 具體制備方法A:取95%乙醇2000ml，加入12g活性炭，攪拌靜置30分鐘，除碳過濾，0. 22 "m微孔濾膜無菌過濾，得到溶液A備用；B:取聚山梨酯550g，在12(TC滅菌45分鐘，放至室溫，得到溶液B備用；C:取溶液A 300ml，將多西他賽、蘋果酸、加入溶解，0.22um微孔濾膜 除菌過濾，得到溶液C備用；D:將溶液C加入到溶液B中，攪拌均勻；再加入溶液A至1000ml，攪拌， 混勻，得到溶液D備用；E:將溶液D通過0.56um或0.8um微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后， 灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。 實(shí)施例四 按下述重量份配比稱取原料和輔料多西他賽 20. Og聚山梨酯80 550g枸櫞酸 6g無水乙醇 加至1000ml 具體制備方法A:取乙醇1000ml，加入5g活性炭，攪拌靜置0. 5小時(shí)，除碳過濾,0. 22 u微孔濾膜無菌過濾，得到溶液A備用；B:取聚山梨酯550g，在115'C滅菌30分鐘，放至室溫，得到溶液B備用；C:取溶液A 300ml，將多西他賽、枸櫞酸、加入溶解，0.22"m微孔濾膜 除菌過濾，得到溶液C備用；D:將溶液C加入到溶液B中，攪拌均勻；再加入溶液A至1000ml，攪拌， 混勻，得到溶液D備用；E:將溶液D通過0.56um或0.8ym微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后， 灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。 實(shí)施例五 按下述重量份配比稱取原料和輔料多西他賽 20. Og聚山梨酯40 550g酒石酸 5g95%乙醇 加至1000ml 具體制備方法A:取95%乙醇1200ml，加入12g活性炭，攪拌靜置30分鐘，除碳過濾，0. 22 u m微孔濾膜無菌過濾，得到溶液A備用；B:取聚山梨酯550g，在120'C滅菌45分鐘，放至室溫，得到溶液B備用； C:取溶液A 300ml，將多西他賽、酒石酸加入溶解，0.22um微孔濾膜除 菌過濾，得到溶液C備用；D:將溶液C加入到溶液B中，攪拌均勻；再加入溶液A至1000ml，攪拌， 混勻，得到溶液D備用；E:將溶液D通過0. 56um或0.8iim微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后， 灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。 實(shí)施例六 按下述重量份配比稱取原料和輔料多西他賽 20. Og聚山梨酯80 400g 枸櫞酸 4g95%乙醇 加至1000ml具體制備方法A:取乙醇lOOOml，加入5g活性炭，攪拌靜置0. 5小時(shí)，除碳過濾，0. 22n m 微孔濾膜無菌過濾，得到溶液A備用；B:取聚山梨酯550g，在115。C滅菌30分鐘，放至室溫，得到溶液B備用；C:取溶液A 300ml，將多西他賽、枸櫞酸、加入溶解，0.22um微孔濾膜 除菌過濾，得到溶液C備用；D:將溶液C加入到溶液B中，攪拌均勻；再加入溶液A至1000ml，攪拌， 混勻，得到溶液D備用；E:將溶液D通過0.56um或0.8um微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后， 灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。下面闡述本發(fā)明的積極效果本發(fā)明加入路易斯酸，使多西他賽處于酸性條件下，其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)中的雙 鍵可與路易斯酸的氫離子形成氫鍵，增加了雙鍵的穩(wěn)定，從而增加了多西他賽的 穩(wěn)定性。本發(fā)明注射液經(jīng)加速試驗(yàn)及24月長(zhǎng)期考察，結(jié)果質(zhì)量穩(wěn)定。 在工藝制備過程中，本發(fā)明的配方溶液，僅需進(jìn)行無菌過濾，制備工藝過程快，減少了生產(chǎn)環(huán)節(jié)，減少了染菌的可能性，易于控制產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品質(zhì)量，節(jié)約能耗。本發(fā)明可以采用兩種藥液配制方法。 給藥方法一用注射器吸取計(jì)算得到的病人用藥量，注入到稀釋劑中，輕搖混勻得到混合藥液，再將混合藥液稀釋到5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，緩慢點(diǎn)滴。給藥方法二本品中已含有乙醇，因此在配置藥液時(shí)，也可用注射器吸取計(jì)算得到的病人用藥量，直接加入250ml的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理鹽 水注射液中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，緩慢點(diǎn)滴。本發(fā)明的使醫(yī)護(hù)人員配制藥液 非常方便，減少了操作環(huán)節(jié)，避免了污染。
權(quán)利要求
1.一種多西他賽注射液，其特征在于其配方含有下述重量份配比的組份多西他賽0.7-1.3聚山梨酯20-35路易斯酸0.1-0.3乙醇250-450水0-20。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述多西他賽注射液，其特征在于其配方較佳重量份配比為多西他賽0. 9 — 1. 1 聚山梨酯25 — 30 路易斯酸0. 15_0. 2 乙醇300—400 水O — IO。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述多西他賽注射液，其特征在于其配方最佳重量份配比為；多西他賽1 聚山梨酯25 — 30 路易斯酸0. 18 — 0.22乙醇340 — 360 水0 —5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和2和3所述多西他賽注射液，其特征在于其所述的路易斯 酸為蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，甘草酸，以檸檬酸為最佳。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2和3所述多西他賽注射液，其特征在于其所述的聚山梨 酯為聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯80，以聚山梨酯80為 最佳。
6. —種如權(quán)利要求1和2和3和4和5所述多西他賽注射液制備方法，其特征 在于A:取乙醇，加入0.0001-0.500重量比的活性炭，攪拌靜置，除碳過濾，無菌 過濾，備用；B:取聚山梨酯，在100 — 130"C滅菌，放至室溫，備用或再加入O. l — 5重量 比的A及0. OOOl—O. 5000重量比的活性炭，，攪拌靜置，除碳過濾，無菌過濾，回 收乙醇備用；C:取A將多西他賽、路易斯酸、溶解于A中，微孔濾膜除菌過濾，備用；D:將C加入B中，攪拌均勻；再加入A至全量，攪拌，混勻；E:將D通過微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于西林瓶中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。
7. —種如權(quán)利要求1和2和3和4和5和6所述的多西他賽注射液制備方法， 其特征在于A:取乙醇，加入0. 001-0. 250重量比的活性炭，攪拌靜置0. 2 — 2小時(shí)，除碳 過濾，0. 22—0. 60 y m微孔濾膜無菌過濾，備用；B:取聚山梨酯，在110 — 12(TC滅菌20 — 60分沐放至室溫，備用或再加入l一3重量比的A及0. 001 — 0. 250重量比的活性炭，，攪拌靜置0. 2-2小時(shí)，除碳 過濾，0. 22—0. 60 p m微孔濾膜無菌過濾，回收乙醇備用；C:取A將多西他賽、路易斯酸、溶解于A中，0.50 — 1.00微孔濾膜除菌過D:將C加入B中，攪拌均勻；再加入A至全量，攪拌，混勻；E:將D通過0.50 — 1.0微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于西林瓶 中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。
8 .制備如權(quán)利要求1禾卩2禾n 3和4禾卩5禾卩6和7所述多西他賽注射液制備方法， 其特征在于A:取乙醇，加入0. 005-0. 010重量比的活性炭，攪拌靜置0. 5 — 1小時(shí)，除碳 過濾,0. 220 P m微孔濾膜無菌過濾,備用；B:取聚山梨酯，在110 — 120。C滅菌20 — 40分鐘,放至室溫，備用或再加入 2 — 2. 5重量比的A及0. 005—0. 025重量比的活性炭，，攪拌靜置0. 5-1小時(shí)， 除碳過濾，0.56um微孔濾膜無菌過濾，回收乙醇備用；C:取A將多西他賽、枸櫞酸、溶解于A中，0. 22—0. 56微孔濾膜除菌過濾， 備用 ；D:將C加入B中，攪拌均勻；再加入A至全量，攪拌，混勻； E:將D通過0.50—1.0微孔濾膜濾過，半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于西林瓶 中，壓蓋，燈檢合格后，包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以多西他賽原料藥制成的供注射用的注射液及其工藝制備方法。屬醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。本發(fā)明注射液中加入路易斯酸，使多西他賽處于酸性條件下，其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)中的雙鍵可與路易斯酸的氫離子形成氫鍵，增加了雙鍵的穩(wěn)定，從而增加了多西他賽的穩(wěn)定性。本發(fā)明工藝制備過程簡(jiǎn)便，生產(chǎn)環(huán)節(jié)易于控制，減少了染菌的可能性，易于控制產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品質(zhì)量，節(jié)約能耗。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101327206SQ20071004935
公開日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日
發(fā)明者柯 何, 先為強(qiáng), 劉華英, 凌 舒, 蘇秀芳, 兵 高 申請(qǐng)人:高 兵;蘇秀芳;舒 凌