專利名稱：脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽化合物、制備方法及藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽化合物，以及其制備方法和相應的藥物組合物。
背景技術：
穿心蓮(Andrographis paniculata(Burm.f.)nees)始載于《常用中草藥手冊》，為爵床科植物穿心蓮的全草或葉，具有清熱解毒，清化濕熱功效。據《中華藥海》記載，其主要成份為二萜內酯和黃酮類化合物，內酯主要有穿心蓮甲素、穿心蓮乙素、穿心蓮丙素、穿心蓮素。具有抗菌、抗炎、解熱以及提高免疫功能等多種藥理作用。從穿心蓮中提取分離而得的脫水穿心蓮內酯，即穿心蓮丁素是其四種主要的內酯類化合物中的一種，在對穿心蓮甲、乙、丙、丁素的藥理作用比較中，顯示其抗炎作用最強，但因其難溶于水，不適合用于注射劑，往往以鹽的形式才能制成注射劑，目前已有記載和報道使用的以脫水穿心蓮內酯為有效藥用成分的藥物有以脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽的“注射用穿琥寧”凍干注射液和以脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽為有效藥用成分的“注射用炎琥寧”無菌粉末制劑。由于這些藥物制劑中均含有鉀離子，長期和/或過量使用后會造成心血管方面的諸多不良影響和副反應，并會因此而限制了其使用對象和/或應用范圍。
為克服脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯上述缺陷，從解決脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶性問題、提高藥效、降低毒性方面出發，ZL200410040267.X專利文獻曾公開了一種以精氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯衍生物為有效藥物成分的抗病毒類藥物。但該化合物尚過于單一，使實際應用受到相應的局限。
發明內容
鑒于上述情況，經進一步的研究和試驗，本發明將提供一些新形式的由脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯或鹽與氨基酸構成的化合物，并進一步提供這些化合物的制備方法，以及以其為有效藥物成分的相應藥物組合物。
本發明具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽化合物，是由脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽與氨基酸構成的如式(I)所示結構，式中的R1和R2分別為H或Na但不同時為Na和不同時為H，R3為賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸、胍氨酸或2，4-二氨基丁酸。
式(I)化合物的制備，可采用下述的方式制備方法一將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶解于有機溶劑后，將該溶液滴加至等摩爾所說的氨基酸水溶液中。所說的有機溶劑可以為甲醇、乙醇、乙睛或丙酮等中的至少一種。將混合溶液在10℃～80℃溫度下攪拌反應至溶液澄清，減壓濃縮后，經冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，即得到類白色沉淀產品。對該研磨所得的類白色沉淀產品可以經過濾并用少量丙酮洗滌后，減壓干燥，或于加熱(例如不超過80℃)下減壓干燥，即得終產品。
制備方法二將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與等摩爾所說的氨基酸混勻并用水溶解后，然后在10℃～80℃溫度下攪拌反應至溶液澄清。其后的操作同方法一，即減壓濃縮后，經冷凍干燥，或加入丙酮后研磨等操作后，即得類白色沉淀的所說產品。
以人體可接受量的上述式(I)化合物為有效藥物成分，與藥學中可以接受的輔助成分即可以組成相應的具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的藥物組合物，包括可供使用的注射劑、片劑、膠囊片劑、顆粒劑等多種制劑形式的藥物。如，以上述式(I)化合物為有效藥用成分，與口服制劑中可以接受的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔助添加成份混合并按相應的制劑工藝處理后，可制成為相應的片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑或適當形式的緩釋劑、控釋劑等固體制劑形式的口服藥物；與常用的增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡或消泡劑、抑菌劑等表面活性劑、稀釋劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑、增稠劑等混合，按相應的常規工藝方法處理，即可制成為水劑、糖漿等液體制劑形式的口服藥物。其中的填充劑可以有淀粉、糊精、糖粉、預膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣等；黏合劑可以有羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精漿、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、桃膠、阿拉伯膠等；崩解劑可以有交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素檸檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氫鈉、碳酸鈉等；潤滑值劑可以有硬脂酸鎂(鈉)、滑石粉、微粉硅膠、液體石蠟、聚乙二醇等；抑菌劑可以有如苯甲醇、尼泊金甲酯等。將上述式(I)化合物與注射制劑中允許使用的溶劑和包括如穩定劑(如環糊精包合物，表面活性劑(陰離子型、陽離子型、非離子型、兩性)等)、抗氧化劑(如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、半胱氨酸等)、生理可用的pH值調節劑(如檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、鹽酸、醋酸)等在內的相應附加劑配合，并按相應工藝操作處理后，可以制備成相應的水針或粉針等肌肉或靜脈形式的注射制劑藥物。
本發明的上述式(I)化合物同樣可以使脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的水溶性及穩定性得到滿意的改善，從而可以滿足直接加工成注射劑型藥物的要求，有利于提高藥效，降低毒性，并克服了單一化合物的使用局限，擴大了實際應用中可根據不同情況進行選擇的余地。
以下通過實施例的具體實施方式
再對本發明的上述內容作進一步的詳細洗明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的范圍內。
具體實施例方式
實施例1在反應瓶中依次加入脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯26.6g(0.05mol)、0.05mol的相應氨基酸和300ml蒸餾水，在60℃攪拌反應至澄清液后，減壓蒸干溶劑，在殘留物中加入300ml丙酮，研磨得類白色沉淀，過濾，固體用少量丙酮洗滌2次，置于80℃環境中減壓干燥，得相應產品。由不同氨基酸形成的產品化合物的收率及含量結果如表1所示。
表1 由不同氨基酸原料所得產品的收率及含量
實施例2取脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯26.6g(0.05mol)，用100ml甲醇溶解；另取0.05mol相應的氨基酸，用300ml蒸餾水溶解。將穿心蓮內酯琥珀酸半酯甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃攪拌反應至澄清液。減壓蒸干溶劑，殘留物中加入300ml丙酮，研磨得類白色沉淀，過濾，固體用少量丙酮洗滌2次，置于80℃環境中減壓干燥，得相應產品。由不同氨基酸形成的產品化合物的收率及含量結果如表2所示。
表2 由不同氨基酸原料所得產品的收率及含量
實施例3在反應瓶中依次加入脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯26.6g、(0.05mol)、0.05mol相應氨基酸和用300ml蒸餾水，在60℃攪拌反應至澄清液。減壓蒸干溶劑后，冷凍干燥，得相應產品。由不同氨基酸形成的產品化合物的收率及含量結果如表3所示。
表3 由不同氨基酸原料所得產品的收率及含量
實施例4取脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯26.6g(0.05mol)，用100ml丙酮溶解；另取0.05mol相應的氨基酸，用300ml蒸餾水溶解。將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃攪拌反應至澄清液。減壓蒸干溶劑后，冷凍干燥，得相應產品。由不同氨基酸形成的產品化合物的收率及含量結果如表4所示。
表4 由不同氨基酸原料所得產品的收率及含量
實施例5將18-21g雌雄各半的昆明種小白鼠以靜脈注射方式給藥，分別測定上述的各種氨基酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽的LD50，結果見表5所示。
表5 本發明不同化合物的LD50結果
實施例6由于自小鼠尾靜脈滴注不同藥物時的疼痛可造成小鼠的不安和躁動，故采用小鼠尾靜脈刺激導致小鼠躁動的記錄裝置，考察各種脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽的靜脈刺激性試驗。
以與上例相同的昆明種小白鼠為試驗動物，對分別用相同濃度的不同氨基酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽自小鼠尾靜脈注射給藥，測定小鼠對不同化合物的扭體次數，試驗結果如表6所示。
表6 本發明不同化合物的刺激性試驗結果
實施例7對本發明的上述脫水穿心蓮內脂琥珀酸半脂鹽化合物(I)制成的注射用凍干粉為實驗藥物樣品進行了抗病毒實驗，以病毒唑、穿琥寧對照用藥，同時設觀察對正常細胞影響的細胞對照組。試驗結果如表7所示，表中的ADV3為腺病毒3型，FM1為流感病毒，COXBV為柯薩奇B組病毒。
實施例8以本發明的各種氨基酸脫水穿心蓮內脂琥珀酸半脂鹽和，以穿琥寧及阿斯匹林腸溶片用NS配制成的懸液為陽性對照藥物進行解熱試驗。試驗動物為體重1.7-2.35Kg的健康日本種遠交系I級合格大白兔。發熱用菌苗為吸附百白破菌苗。試驗結果如表8所示。
實施例9賴氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯注射劑藥物原料賴氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯10g
注射用水 1000ml取賴氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯10g，加注射用水溶解，再加注射用水至1000ml，過濾，罐封，用115℃流通蒸汽滅菌30分鐘，既得。
表7 抗病毒試驗結果
(注表中“-”表示細胞無病變，“±”表示細胞極少圓縮，“+++”表示細胞病變程度)表8 解熱試驗結果
本發明藥物抑溫降溫強于穿琥寧，但不如阿斯匹林。
實施例10組氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯片劑藥物原料組氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯1.0Kg糖粉 3.0Kg淀粉 7.0Kg淀粉漿(8％) 0.1Kg硬脂酸鎂 0.1Kg制成 10萬片將組氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與淀粉、糖粉混合粉碎成100-200目細粉，加淀粉漿，充分攪拌混合后，用16目尼龍篩制拉，70℃通風干燥，干粒加入硬脂酸鎂，14目篩整粒，混勻，用6mm沖模壓片，包裝即得。
實施例11鳥氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯滴眼液藥物原料鳥氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯1g氯化鈉0.7g尼泊金乙脂0.03g注射用水 100ml將鳥氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯、氯化鈉，加適量滅菌蒸餾水溶解，過濾，自濾器上添加滅菌蒸餾水全量，攪勻，分裝既得。
實施例12胍氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯膠囊劑藥物原料胍氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯1Kg淀粉 10Kg淀粉漿(8％) 0.1kg將胍氨酸脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與淀粉混合粉碎成100-120目細粉，充分攪拌混合后，用16目尼龍篩制粒，70℃通風干燥，干粒，填充，包裝即得。
權利要求
1.具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽化合物，其特征是由脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯或鹽與氨基酸構成的如式(I)所示結構， 式中的R1和R2分別為H或Na但不同時為Na和不同時為H，R3為賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸、胍氨酸或2，4-二氨基丁酸。
2.制備權利要求1所述化合物的方法，其特征是將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶解于有機溶劑，所說的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙睛或丙酮的至少一種，將溶解后的溶液滴加至等摩爾所說的氨基酸水溶液中，在10℃～80℃溫度下攪拌反應至溶液澄清，減壓濃縮后經冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，得類白色沉淀產品。
3.制備權利要求1所述化合物的方法，其特征是將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與等摩爾所說的氨基酸混勻并用水溶解后，在10℃～80℃溫度下攪拌反應至溶液澄清，減壓濃縮后經冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，得類白色沉淀產品。
4.具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的藥物組合物，以人體可接受量的權利要求1所述式(I)結構的化合物為有效藥物成分，與藥學中可以接受的輔助成分組成。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征是為注射劑、片劑、膠囊片劑、顆粒劑和外用劑。
全文摘要
具有抗病毒、解熱和提高免疫功能的水溶性脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鹽化合物、制備方法及藥物。該化合物由脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯或鹽與氨基酸構成的如式(I)所示結構。制備方法是將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與等摩爾所說氨基酸在水溶液中攪拌反應至溶液澄清后，減壓濃縮后經冷凍干燥，或加入丙酮后研磨，得類白色沉淀產品。以人體可接受量的該化合物與藥學中可以接受的輔助成分可組成具有所說功能的注射劑、片劑、膠囊片劑、顆粒劑和外用劑等形式的藥物。該藥物具有理想的水溶性，能滿足多種形式藥物的使用需要。
文檔編號A61P31/12GK101074220SQ20071004895
公開日2007年11月21日 申請日期2007年4月24日 優先權日2007年4月24日
發明者吳四靈 申請人:四川標新醫藥科技有限公司