專利名稱：：含(3s，2’r)-3-(2’-羥基-2’-環戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物組^吻，具體的，本發明涉及含(3S,2'R)-3-(2'-羥蟇2'-環戊基-2'-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的藥物組合物，以及該組合制備治療慢性阻塞性肺病、尿失,病、休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。
背景技術：
：手性藥物的合成與研究已成為21世紀藥學研究領域的重點和熱點，手性藥物被認識已有150多年的歷史了，而臨床研^ftfi幾+^才開始的。目t摘學界一個重要的變革趨勢就是著重于使用高光學純度的單一光學異構體作為特效藥，今后大多數手性創新藥物將集中于單一的對映體。世界上常用的合成藥物中，約有40%為手性藥物，但大多數都是以外消旋體的形式給藥的，而以外消旋體形式給藥往往存在以下弊端(1)消旋體中僅其中一種對映體有活性，另外的對映體活粗艮低艦活性，或者對映體活性有質的不同，如外消旋體總血濃度并不能真實地反應，效應的對映體的濃度；(2)某些藥物的某—待定的毒性主要歸因于其中一種對映體；(3)對映體之間存在相互作用的可能性；(4)對映體間具有相同的藥理活性。鹽自乙奎醚，英文名PenehyclidineHydrochloride,化學名3-(2-環戊基-2-徑基-2-雜乙氧基)奎寧環微離，針式C20H29NO2.HCl，肝量351.92。鹽酸戊乙奎Sm^tl分子結構中包含2個手性碳原子，2對外消旋體，4個光學異構體，其四個手性化合物的空間結構式分別如下(1)、(3R，2'S)-3-(2，-羥基2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(2)、(3R，2'R)-3-(2，-羥基2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)、(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(4)、(3S，2'S)-3-(2，-羥基2，-環戊基2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>目前，有關以鹽鵬乙奎醚4個手性化合物用于藥物組合物的研艦未曾見報
發明內容本發明的目的在于麟一種含(3S,2'R)-3-(2，-羥基2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的藥物組合物，以及該組，被賦型為液體制劑、固體制劑、噴霧制劑。本發明所述的藥物組，中活性成分光學純度高，體內過程立體選擇性強、療效確定，對疾病的針對性強，從而有效避免了毒副作用的產生。本發明的另一目的在于JI^該藥物組^l在制備治療t曼性阻塞'ttW病、尿失禁疾病、休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下-含(3S，2，R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的藥物組合物，辦征在于它是以(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽為活性成分，外加藥學上可以接受的其他輔助成分制成；其中，每一最小希,單位(每支、每粒、每片或繊)中含臓活艦分的重量配比為0.110rng。本發明所述的其他輔助成分包括酸堿調節劑、固體填充劑、粘合劑、潤滑劑，以及起賦型作用的賦型劑。所述酸堿調節劑選自鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種。所述固體填充劑選自淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣中的任一種。所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、糊精、纖維素的其他衍生物中的任一種。所述潤滑齊瞇自硬脂酸、硬脂,、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷,、微粉硅膠中的任一種。本發明所述的起賦型作用的賦型劑包括水、無水乙醇、或上述固體填充劑、粘合劑、潤滑劑，^拋射作用的氟皿烴、碳氫化合物及壓縮氣體。所述氟氯烷'纟魏自氟里昂、HFC-134a中的任一種。所述碳氧化合物選自乙醇、丙烷、正丁烷、異丁垸中的任一種。所述壓縮氣體選自二氧化碳、氮氣、一氧化氮中的任一種。本發明所述的藥物組合物，具體可賦型為液體制劑，該液體制劑的pH值為3.5~6.5;其中戶脫的GS，2，R)-3-(2，-羥基-2'-環戊基-2，-苯基乙)奎寧環烷鹽酸鹽在該液體制劑中的濃度范圍為0.1mg/ml~10mg/ml。本發明臓的液體制劑包括口服液體制抓注射液體制劑、噴鎌體制劑、氣霧液體制劑，其中口服制劑、注射劑每制劑單位含(3S，2，R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環垸鹽酸鹽O.110mg。噴霧液體制劑、氣霧液體制劑每制劑單位含(3S，2，R)-3-(2，-羥基2，-環戊基-2'-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽0.1lmg。本發明所述液體制劑可以皮下注射、肌肉注射、靜脈注射方式給藥，也可以口服、通過呼吸吸入的方式給藥。本發明戶，的藥物組合物，具體可賦型為固體制劑，該固體制劑包括片劑、膠囊劑，其中所述的(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙縫)奎寧環烷鹽酸鹽在片劑^S^中的重量配比分別為0.1lmg/片、0.1lmg/粒。其他輔料為淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸轉、羥丙甲纖維素、聚維酮、纖維素的其他衍生物、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂,、聚乙二醇、十二烷、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠。本發明所述的含(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基2，-苯基乙)奎寧環烷鹽酸鹽的藥物組合物在制藥中的主要用途為1、在制備治療慢性P腫性肺病藥物中的應用；2、在制備治療尿失禁疾病藥物中的應用；3、在制備治療休克疾病藥物中的應用；4、在制備麻醉前輔助用藥藥物中的應用。下面通過藥理學及藥代動力學實驗，對本發明藥物組合物的藥效作用作進一步說明。藥理學實驗鹽酸戊乙奎醚4個光學異構體對QNB與M受體結合的競，抑制作用結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從以上數據可以看出鹽酸戊乙奎醚不同的光學異構體對M受體的結合活性具有顯著的差別。藥代動力.學研究實驗鹽酸戊乙奎醚不同的光學異構體藥代動力^#數如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上結果表明鹽酸戊乙奎醚不同的光學異構體其藥代動力學差異顯著。本發明的優點在于本發明藥物組合物活性成分光學純度高，體內過程立體選擇性強、療效確定，對疾病的針對性強，從而有效避免了毒副作用的產生。具體實施方式實施例l一種含(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的注射制劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(一)(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環垸鹽酸鹽O.lg純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000支，單位濃度0.1mg/mi。配方(二)(3S,2'R)-3-(2，-羥基2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽lg純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000支，單位濃度lmg/ml。配方(三)(3S，2，R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽10g純化水1L鹽酸(3mol/L):10ml制備成1000瓶，單位濃度10mg/ml。用于治療1阻塞性肺病、休克疾病、尿失禁疾病及麻醉前輔助用藥。實施例2一種含(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的片劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(四)(3S,2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽O.lg乳糖68g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂0.35g制備成1000片，單位含量0.1mg/片，口服，每次1片，每日1次。配方(五)(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽lg乳糖68g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂0.35g制備成1000片，單位含量lmg/片，口服，每次l片，每日1次。配方(六)(3S,2'R)-3-(2，-羥基2，-環戊基2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽O.lg乳糖520g羧甲基淀粉鈉10g硬月醮鎂0.35g制備成1000粒，單位含量0.1mg/粒，口服，每次l粒，每日1次。配方(七)(3S，2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環垸鹽酸鹽lg乳糖520g羧甲基淀,10g硬脂酸鎂0.35g制備成1000粒，單位含量lmg/粒，口服，每次1粒，每日1次。用于治療慢性阻塞性肺病、各種休克疾病、尿失禁疾病及^ST前輔助用藥。實施例3一種含(3S，2'R)-3-(2'-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的氣霧劑、噴霧劑，其特征在于組成成分及重量配比為配方(八)(3S,2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽10g無水乙醇1000mlHFC-134a:11.2kg制備成1000瓶，單位濃度10mg/瓶。用于治療慢性ffiS粗市病、各種休克疾病。配方(九)(3S,2'R)-3-(2，-羥基-2，-環戊基-2，-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽麟10g純IMC:1000ml制備成畫瓶，單位濃度10mg/瓶。用于治療慢性阻塞性肺病、各種休克疾病。權利要求1.含(3S，2’R)-3-(2’-羥基-2’-環戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽的藥物組合物，其特征在于它是以(3S，2’R)-3-(2’-羥基-2’-環戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽為活性成分，外加藥學上可以接受的其他輔助成分制成；其中，每一最小制劑單位中含所述活性成分的重量配比為0.1～10mg。所述的其他輔助成分包括酸堿調節劑、固體填充劑、粘合劑、潤滑劑，以及起賦型作用的賦型劑。2、如權利要求1臓的藥物組，，其特征在于臓酸翻節劑選自鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種。3、如權利要求1臓的藥物組，，辦征在于戶腿固鵬充劑選自淀粉、糊精、糖粉、甘露醇、微晶纖維素、硫酸轉中的任一種。4、如權利要求1所述的藥物組，，其特征在于所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、糊精、纖維素的其他衍生物中的任一種。5、如權利要求1所述的藥物組合物，，征在于所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷,、微粉硅膠中的任一種。6、如權利要求1戶JM的藥物組合物，，征在于所述的起賦型作用的賦型劑包括水、無水乙醇、固體填充劑、粘合劑、潤滑劑，^拋射作用的氟氯烷烴、碳氫化合物、壓縮氣體中的任一種。7、如權利要求1皿的藥物組合物，，征在于所述的藥物組合物，具體為液體制劑，該液體制劑的pH值為3.5^.5;其中所述的活性成分在液體第躋忡所占的重量配比為0.1mg~10mg/ml。8、如權利要求1所述的藥物組^W制備治療慢性P腫性肺病、休克疾病、尿失禁疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。全文摘要本發明公開了一種含(3S，2’R)-3-(2’-羥基-2’-環戊基-2’-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽活性成分的藥物組合物，以及該組合物在制備治療慢性阻塞性肺病、尿失禁疾病、各種休克疾病以及麻醉前輔助用藥藥物中的應用。本發明藥物組合物活性成分光學純度高，體內過程立體選擇性強、療效確定，對疾病的針對性強，從而有效避免了毒副作用的產生。文檔編號A61P9/00GK101234108SQ20071004835公開日2008年8月6日申請日期2007年1月30日優先權日2007年1月30日發明者朱登軍申請人:成都力思特制藥股份有限公司