專利名稱：：去鐵酮及其制劑在制備防治蒽環類藥物心臟毒性藥物中的用途的制作方法
技術領域：
：本發明屬醫藥領域，涉及去鐵酮及其制劑的藥用新用途。具體涉及去鐵酮(Deferiprone)及其制劑在防治蒽環類藥物心臟毒性中的應用。
背景技術：
：蒽環類藥物在腫瘤的化學治療中占有重要地位，具有廣譜、高效的優點，其主要作用機制是直接嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，抑制腫瘤細胞的增殖。它既抑制DNA的合成又抑制RNA的合成，所以對細胞周期各階段均有作用，為細胞周期非特異性藥物。然而，蒽環類藥物的劑量累積性心臟毒性限制了其臨床應用，并增加了患者的痛苦和負擔。以阿霉素(Doxorubicin,DOX)為例，阿霉素心肌病的死亡率為40%，阿霉素誘導的充血性心力衰竭病死率高達33%70%。針對蒽環類藥物心臟毒理機制尋找心肌保護劑是防治蒽環類藥物心臟毒性的途徑之一。現有研究曾采用若干藥物用于預防蒽環類藥物的心臟毒性，其中療效肯定者寥寥無幾。目前，僅右雷佐生(Dexrazoxane)獲美國食品藥品監督局(FDA)批準用于臨床防治阿霉素心臟毒性。右雷佐生療效較確切，但價格昂貴，且只能以乳酸溶液溶解后緩慢靜推。此外，右雷佐生可加重阿霉素對骨髓的抑制，部分患者無法耐受，因此，仍需研發療效確切，給藥方便，價格適中的心肌保護劑。去鐵酮(l，2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one，Deferiprone,DEF)為第一個口服鐵離子絡合劑，1999年經歐盟批準上市，用于對去鐵胺(Deferoxamine)治療禁忌的重癥地中海貧血患者因需經常輸血所致鐵過量的治療[BrittenhamGM.Ironchelatorsandirontoxicity[J〗.Alcohol,2003,30(2):15卜l58;PierreTGS.Deferiproneversusdesferrioxamineinthalassaemia，andT2*validationandutility[J].TheLancet，2003，361(9352):182-182;KontoghiorghesGJ,AgarwalMB,TonduryP,etal,Deferiproneorfatalirontoxiceffects[J].TheLancet,2001，357(9259):882-883]。去鐵酮屬于3-羥基-4-吡啶酮類化合物，分子量139.2，pKa3.5，24。C水中溶解度為1618mg/ml。在pH7.4的條件下，去鐵酮與Fe"以3:1比例結合形成復合物(DEF-Fe3+)KontoghiorghesGJ.ComparativeEfficacyandToxicityofDesferrioxamine,DeferiproneandOtherIronandAluminumChelatingDrugs[J].ToxicologyLetters,1995,80(l-3):l-18.1。去鐵酮口月艮后從胃部迅速吸收，血漿半衰期從0.8小時到2.3小時不等，主要經肝臟代謝，以葡萄糖酸或鐵絡合物的形式從尿中排出。有研究運用磁共振T2成像技術對長期使用去鐵酮或去鐵胺的地中海貧血患者的心肌鐵含量進行監測，結果發現去鐵酮比去鐵胺更能有效地降低心肌鐵含量，去鐵酮治療者的心功能較好，其心臟射血分數(LVEF)高于去鐵胺治療者[AndersonLJ,WonkeB，PrescottE，etal.Comparisonofeffectsoforaldeferiproneandsubcutaneousdesferrioxamineonmyocardialironconcentrationsandventricularfunctioninbeta-thalassaemia[J].Lancet,2002,360(9332):516-5201。體外細胞試驗結果顯示，去鐵酮及其Fe^復合物都可有效防止缺血_再灌注對肝細胞的損傷[MoridaniMY,O'BrienPJ.Ironcomplexesofdeferiproneanddietaryplantcatecholsascytoprotectivesuperoxideradicalscavengers[J].BiochemicalPharmacology,2001,62(12):1579-1585]，并能夠減輕阿霉素對離體心肌細胞的損傷[LinkG,TiroshR，PinsonA,etal.Roleofironinthepotentiationofanthracyclinecardiotoxicity:Identificationofheartcellmitochondriaasamajorsiteofiron-anthracyclineinteractionJournalofLaboratoryandClinicalMedicine,1996,127(3):272-278;BarnabeN，ZastreJA,VenkataramS，etal.Deferiproneprotectsagainstdoxorubicin-inducedmyocytecytotoxicity[J].FreeRadicalBiologyandMedicine,2002，33(2):266-275]。但是，有關去鐵酮在體夕卜對阿霉素所致心肌收縮力損傷的影響及在體內對阿霉素心臟毒性的影響迄今未見報道；亦未見有關將去鐵酮作為化療心肌保護劑的制劑研發的報道。
發明內容本發明的目的是提供去鐵酮及其制劑的藥用新用途。具體涉及去鐵酮(Deferiprone)及其制劑在防治蒽環類藥物心臟毒性中的應用。本發明首先從細胞水平、組織水平、整體水平研究了去鐵酮對阿霉素所致大鼠心臟毒性的防治作用；其次，制備了能持續釋藥1個月的去鐵酮可生物降解型植入劑，再次評價去鐵酮在大鼠體內對阿霉素心臟毒性的防治作用；最后，制備去鐵酮片劑、膠囊劑、口服溶液劑和注射劑。本發明所述去鐵酮英文名稱為Deferiprone,化學名稱為1,2-二甲基-3-羥基-4-吡啶酮，具有式(I)的化學結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發明所述的蒽環類藥物包括阿霉素、表阿霉素、去甲氧基柔紅霉素(idarubicin)、米托蒽醌(metoxantrone)、柔紅霉素苯蹤(rubida-zone)、去甲柔紅霉素(carminomycin)、氟乙阿霉素(AD-32)、阿克拉霉素A(aclacinomycinA)或三鐵阿霉素(quclamycin)。尤其是阿霉素。所述的蒽環類藥物所致心臟毒性包括蒽環類藥物性心肌病、慢性心功能不全。所述的去鐵酮的用藥劑量范圍為120mg/kg體重/天，優選2.5mg/kg體重/天。所述的制劑為片劑、膠囊劑、口服溶液劑、注射劑或植入劑，優選片劑、膠囊劑或注射劑，最優選片劑或膠囊劑。實驗結果顯示，本發明利用去鐵酮(Deferiprone)及其制劑防治蒽環類藥物所致的心臟毒性，制成的制劑不僅能改善心肌收縮功能、保護心肌細胞器結構，而且能直接絡合游離鐵離子，清除氧自由基，減輕蒽環類藥物所致心肌過氧化損傷，減輕蒽環類藥物化療期間對人體產生的心臟毒性，從而提高蒽環類藥物的治療指數，減輕化療患者的痛苦和降低蒽環類藥物所導致的死亡率。圖l去鐵酮對阿霉素心衰大鼠體重的影響"=12*)其中，'p<0.01，3p<0.05與空白對照組比較；2p<0.01,4p<0.05與阿霉素組比較，Bodyweight:體重；Weekofexperiment:實驗時間(周);CONT:空白對照組，DOX:阿霉素組，DEF-1:去鐵酮l組，DEF-2:去鐵酮2組，DEF-3:去鐵酮3組，DEF-CONT:去鐵酮對照組。圖2試驗第4周去鐵酮對阿霉素給藥大鼠超聲心動圖參數的影響"-6),其中，Chang:變化百分率；EF:射血分數，LVFS:左心室射血分數，LVEDD:舒張末期左心室內徑，LVESD:收縮末期左心室內徑，EDAWT:舒張末期左心室前壁厚度，ESAWT:收縮末期左心室前壁厚度，EDPWT:舒張末期左心室后壁厚度，ESPWT:收縮末期左心室后壁厚度；CONT:空白對照組，DOX:阿霉素組，DEF-1:去鐵酮l組，DEF-2:去鐵酮2組，DEF-3:去鐵酮3組，DEF-CONT:去鐵酮對照組。圖3試驗第9周去鐵酮對阿霉素心衰大鼠超聲心動圖參數的影響("=6*)，其中，'p〈0.01,Sp〈0.05與空白對照組比較；2p<0.01,4p<0.05與阿霉素組比較。Chang:變化百分率；EF:射血分數，LVFS:左心室射血分數，LVEDD:舒張末期左心室內徑，LVESD:收縮末期左心室內徑，EDAWT:舒張末期左心室前壁厚度，ESAWT:收縮末期左心室前壁厚度，EDPWT:舒張末期左心室后壁厚度，ESPWT:收縮末期左心室后壁厚度；CONT:空白對照組，DOX:阿霉素組，DEF-1:去鐵酮1組，DEF-2:去鐵酮2組，DEF-3:去鐵酮3組，DEF-CONT:去鐵酮對照組。圖4試驗第8、IO周去鐵酮對阿霉素心衰大鼠血清心肌鈣蛋白T的影響("=6)，其中，4p<0.05與阿霉素組比較，cTnTlevel:心肌f丐蛋白水平；Week8:第八周，Week10:第十周，DOX:阿霉素組，DEF-1:去鐵酮1組，DEF-2:去鐵酮2組，DEF-3:去鐵酮3組。圖5試驗第8、IO周去鐵酮對阿霉素心衰大鼠血清尿素氮、肌酑的影響"=6)，其中，3p<0.05與空白對照組比較；4p<0.05與阿霉素組比較，BUN:尿素氮，CRE:肌酐；Week8:第八周，Week10:第十周，CONT:空白對照組，DOX:阿霉素組，DEF-1:去鐵酮1組，DEF-2:去鐵酮2組，DEF-3:去鐵酮3組，DEF-CONT:去鐵酮對照組。圖6去鐵酮對阿霉素心衰大鼠左室心肌細胞超微結構的影響，其中，(A):空白對照組；(B):阿霉素組;(C):去鐵酮對照組；(D):去鐵酮2組(A，B,C,DX6000)。圖7去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠體重的影響("=6*)，其中，Bodyweight:體重，TimeafterthefirstDOXinjection(Day):阿霉素第一次給藥后的時間(天)，CONT:空白對照組，DEF-I:去鐵酮組，DOX-I:阿霉素組，DOX+DEF-I:阿霉素+去鐵酮組。圖8去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠心肌組織結構的影響，其中，(A):空白對照組；(B):阿霉素組；(C):阿霉素+去鐵酮組(A，B,CX100)。圖9去鐵酮普通片的體外溶出(n=6)。圖10去鐵酮緩釋片的體外釋放(n=6)。圖ll單劑量口服去鐵酮普通片與緩釋片后的平均血藥濃度-時間曲線(n=6)。具體實施例方式實施例1去鐵酮(Deferiprone)對阿霉素(DOX)所致大鼠心臟毒性的防治實驗1.1阿霉素心衰模型的建立及去鐵酮的劑量設置試驗為期10周，第8周停藥，繼續觀察2周。取大鼠72只，按體重隨機分成6組，按以下方法給藥阿霉素組給予阿霉素腹腔注射2.5mg/kg(4.31pmol/kg)，每周1次，連續8周。空白對照組給予等體積生理鹽水腹腔注射，每周給藥5天，連續8周。去鐵酮治療組不同劑量的去鐵酮每周給藥5天，連續8周。其中去鐵酮l組處理同阿霉素組，并給予低劑量去鐵酮腹腔注射L71mg/kg。去鐵酮2組處理同阿霉素組，并給予中劑量去鐵酮腹腔注射6.85mg/kg。去鐵酮3組處理同阿霉素組，并給予高劑量去鐵酮腹腔注射13.71mg/kg。去鐵酮對照組給予去鐵酮注射，劑量和給藥間隔同去鐵酮3組。1.2—般毒性觀察試驗16周每日觀察大鼠飲食，活動狀態，試驗第7周開始每日觀察2次直至試驗結束。每周稱重記錄各組大鼠體重1次。死亡大鼠稱重后解剖測量腹水體積。試驗第IO周每組大鼠戊巴比妥鈉麻醉(36mg/kg)，迅速開胸取出心臟，冷生理鹽水沖洗后固定做電鏡觀察，同時測量腹水體積。1.2.1體重變化試驗前各組動物的體重見表l，試驗期間各組動物體重變化見圖l。注射阿霉素后，阿霉素組和去鐵酮治療組的體重增長都有不同程度地減慢。試驗第4周時(阿霉素累積劑量7.5mg/kg)，阿霉素組和去鐵酮治療組的體重增長開始明顯低于空白對照組和去鐵酮對照組(p<0.05);第9周時，即阿霉素停藥l周后(阿霉素累積劑量達20mg/kg)，去鐵酮2、3組體重開始大于阿霉素組(pO.05);第10周時，即阿霉素停藥2周后，去鐵酮l組體重于大于阿霉素組(p<0.05)。去鐵酮對照組大鼠未出現明顯不良反應，體重增長與空白對照組相似。表l是試驗前各組動物的體重("=12)，試驗期間各組動物體重變化見圖l,表l實驗分組體重(g)對照組阿霉素組去鐵酮1組去鐵酮2組去鐵酮3組去鐵酮對照組201.64±10.01198.93±12.72201,53±10.20203.23±10.57203.83±14.30202.98±8.711.2.2癥狀體征及腹水量阿霉素組于試驗第7周出現精神萎靡、蜷縮聳毛、呼吸急促；試驗第9周(阿霉素累積劑量達20mg/kg)時，明顯消瘦；試驗結束時，可見肝、腎明顯水腫即大量腹水。而去鐵酮治療組的癥狀較輕，去鐵酮l、2組腹水量明顯低于阿霉素組(pO.01或0.05)。空白對照組和去鐵酮對照組大鼠未出現明顯不良反應，試驗結束時無肝、腎水腫和腹水。表2是試驗第10周各組大鼠腹水量及存活率。表2實驗分組時間(周)腹水量(ml)存活率(％)空白對照組12O.OO土O.OO100阿霉素組9*47.73±25.9775去鐵酮1組11*21.47±24.42491.7去鐵酮2組1212,34±14.142100去鐵酮3組11*30.25±33.5291.7去鐵酮對照組120.00±0.001002p<0.01,4p<0.05與阿霉素組比較.1.2.3動物存活率空白對照組、去鐵酮對照組、去鐵酮2組無動物死亡，存活率為100%。阿霉素組有3只大鼠分別于試驗第8、9和10周死亡，存活率為75%;去鐵酮l、3組各有1只大鼠于第10周死亡，存活率均為91.7%(表2)。1.3超聲心動圖監測分別于試驗前3天和試驗第4周(阿霉素累積劑量達7.5mg/kg)、第9周(阿霉素累積劑量達20mg/kg)測定各組大鼠心功能。圖像采集大鼠戊巴比妥鈉i.p.麻醉G6mg/kg)，仰臥位固定，胸部去毛。于胸骨旁左心室短軸觀乳頭肌水平腔徑最大處行M型超聲檢査(PhilipsSonos5500型多功能超聲診斷儀，S12探頭，速度為100mm/s)，測量舒張末期和收縮末期左心室內徑(LVEDD和LVESD)、舒張末期和收縮末期左心室前壁厚度(EDAWT和ESAWT)、舒張末期和收縮末期左心室后壁厚度(EDPWT和ESPWT)。儀器自動計算左心室縮短分數LVFS(%)=(LVEDD-LVESD)X100/LVEDD，以及左心室射血分數(LVEF，Teichholz法)〖BertinchantJP，PolgeA，JuanJM,etal.[J].ClinicaChimicaActa,2003,329:39-51;黃國倩，劉虹，舒先紅，etal.[J].中華超聲影像學雜志，2004，13:848-852]。所有資料均錄像后脫機分析，記數資料連續測量3個心動周期取平均值。以試驗前的超聲心動圖參數(Indexo)為基數，按以下公式計算第4、第9周數據(Index，)的變化百分率(％):Index'Change(%)=(--1)XI00%Indexo結果顯示，試驗前及實驗第4周(阿霉素累積劑量達7.5mg/kg)時，各組大鼠的超聲心動圖指標無顯著性差異(圖2)。試驗第9周時，與空白對照組比較，阿霉素組左心室縮短分數(LVEF)和左心室射血分數(LVFS)顯著降低(pO.Ol)，而舒張末期和收縮末期左心室內徑(LVEDD和LVESD)顯著增大(pO.Ol)，并有2只動物出現心包積液(圖3)。去鐵酮各治療組心功能都得到了不同程度的維護，試驗第9周時均未檢出心包積液。與阿霉素組比較，去鐵酮2組左心室縮短分數(LVEF)和左心室射血分數(LVFS)顯著升高，LVESD顯著下降(p<0.01);去鐵酮l組收縮末期左心室內徑(LVESD)顯著下降(p<0.01);去鐵酮3組左心室射血分數(LVFS)顯著升高(p<0.05)。去鐵酮對照組各項指標與空白對照組無明顯差異，與阿霉素組比較均有顯著性差異(pO.Ol)。1.4血清生化指標監測分別于試驗第8周阿霉素腹腔注射后2h和試驗第10周取血，分離血清，檢測心肌鈣蛋白T(cTnT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)及甘油三脂(TG)等指標。心肌鈣蛋白T檢測采用電化學發光法，檢測設備為ELECSYS-2010型全自動電化學發光免疫分析儀(Roche，日本)，試劑均為Roche公司產品。參考值<0.lng/ml。尿素氮、肌酐、甘油三脂檢測由VITROS—950型全自動生化分析儀(Johnson&Johnson,美國)檢測，試劑均為強生公司產品。I.4.1血清心肌鈣蛋白T監測結果空白對照組和去鐵酮對照組試驗第8周、第10周的血清均未檢出心肌鈣蛋白T(檢測限10ng/L)。阿霉素組第8周血清心肌鈣蛋白T升高，第10周時則升高至第8周的II.31倍，p<0.05(圖4)。去鐵酮治療組第10周血清心肌鈣蛋白T均較第8周升高，但無顯著性差異。與阿霉素組比較，去鐵酮2組、去鐵酮3組第10周血清心肌鈣蛋白T顯著下降(p<0.05)。1.4.2血清尿素氮，肌酐監測結果第8周阿霉素注射給藥后2h，各組大鼠血清尿素氮，肌酑無顯著性差異(圖5)。第10周時，空白對照組和去鐵酮對照組尿素氮和肌酐未見明顯升高。與空白對照組比較，阿霉素組尿素氮和肌酐顯著升高(p<0.05)。與阿霉素組比較，去鐵酮2組、去鐵酮3組第10周尿素氮、肌酐顯著下降(p<0.05)。1.5心肌超微結構觀察透射電鏡觀察心肌超微結構(圖6),阿霉素組(B)心肌細胞水腫，線粒體腫脹，肌漿網擴張，肌原纖維排列松散。相比之下，去鐵酮2組(D)心肌細胞損傷普遍較輕，線粒體幾無腫脹，心肌纖維排列整齊，僅個別肌漿網輕度擴張。空白對照組(A)及去鐵酮對照組(C)心肌未見明顯病變。本發明以上實驗結果表明，去鐵酮在體內能減輕阿霉素對心臟收縮功能的損害、對心肌細胞器的損傷，并可預防阿霉素所致心肌持續性損傷。實施例2按一定比例準確稱取去鐵酮，乳酸-羥乙酸共聚物(PLGA)和/或聚乳酸(PLA)，溶于適量二氯甲烷中，37t:油浴，揮干溶劑，以自制擠出器擠出成型。室溫真空箱內干燥至恒重后，將其截成直徑X長度為2mmX20mm的小棒，制劑平均重量為84.23±11.01mg，即得本發明的植入劑。實施例3去鐵酮可生物降解型植入劑對阿霉素所致大鼠心臟毒性的防治實驗3.1分組與給藥試驗共分4組，為期30天。表3是各組給藥方案。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>給藥后觀察一般情況，記錄體重變化和存活率。試驗期間死亡的動物及時稱重，解剖。給藥后第30天結束試驗，放血處死動物后記錄腹水體積和肝、腎水腫情況；取心尖部左心室肌10%甲醛固定，作病理學檢查。3.2去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠存活率的影響植入手術后大鼠背部創口無紅腫滲出，手術后1周基本愈合，傷口愈合佳。大鼠存活率結果見表4是去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠存活率的影響。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>阿霉素組和阿霉素+去鐵酮組均有動物死亡。阿霉素組動物于阿霉素首劑量后第118天發生死亡，給藥30天后僅存2只，存活率為33.33%。阿霉素+去鐵酮組動物于阿霉素首次給藥后第112天發生死亡，給藥30天后存活率為66.67%。其余二組動物全部存活至試驗結束。3.3去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠體重的影響植入制劑后每周稱重2次，結果顯示，試驗期間，空白對照組和去鐵酮組體重隨時間增長，且無組間差異。其余二組動物體重均明顯下降。試驗第4天(阿霉素累積劑量達2.5mg/kg)，阿霉素組和阿霉素+去鐵酮組體重開始低于空白對照組(pO.05);第16天(阿霉素停藥4天，累積劑量達10mg/kg)，阿霉素+去鐵酮組體重大于阿霉素組(p<0.05)。(圖7)3.4去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠腹水的影響結果顯示，阿霉素給藥后大鼠出現肝、腎水腫合并嚴重腹水。從腹水發病率來看，阿霉素組、阿霉素+去鐵酮組均發生腹水，并伴有肝、腎水腫，但阿霉素+去鐵酮組的腹水發生率較低；從腹水程度來看，與阿霉素組比較，阿霉素+去鐵酮組的腹水量較少(p<0.05)。表5是去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠腹水的影響(w-6)。_實驗分組腹水發生率(％)腹水(ml)一空白對照組00去鐵酮組o0阿霉素組100.0035.17±13.26阿霉素+去鐵酮組_^_6.36±4.0544p<0.01與阿霉素I組比較3.5去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠心肌組織結構的影響結果顯示，空白對照組(A)大鼠心肌，心臟組織形態結構完好，心肌細胞層次清晰，未見異常病理改變(圖8)。阿霉素組(B)大鼠心臟組織內心肌細胞肥大，肌纖維疏松，部分心肌細胞內可見空泡變性。阿霉素+去鐵酮組(C)大鼠心臟組織病變程度及范圍較阿霉素組輕，可見少量心肌細胞肥大，肌纖維結構疏松，表現為輕度空泡變性。結果發現，與阿霉素組比較，阿霉素+去鐵酮組的腹水程度較輕發病率較低、一般情況較好、心肌病理損傷較輕，提示去鐵酮植入劑可在一定程度上緩解阿霉素所致大鼠心臟毒性。本試驗結果提示，去鐵酮在持續較低血藥濃度下仍可部分地緩解大鼠阿霉素心臟毒性。3.6去鐵酮植入劑對阿霉素給藥大鼠心肌鐵含量的影響取空白對照組、阿霉素組、阿霉素I組、阿霉素+去鐵酮I組大鼠心尖部左心室肌約100mg，采用火焰法測定鐵含量，該含量包括了游離鐵含量與非游離鐵含量。技術規范參照GB/T15337—94原子吸收光譜分析法通則，測定范圍和準確度為(190卯0)nm士0.5nm，。表6是DEF植入劑對DOX給藥大鼠心肌鐵含量的影響結果。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>H式驗結束時，阿霉素I組大鼠4只死亡，阿霉素+去鐵酮I組2只死亡阿霉素組大鼠僅有2只存活至試驗結束，且心肌鐵含量高于其它組。空白對照組、阿霉素+去鐵酮組大鼠心肌鐵含量無組間差異。實施例4取去鐵酮500mg，溶解于1000ml注射用水，加活性炭2g，10(TC加熱5分鐘，粗濾脫碳，用氫氧化鈉試液調節pH至7，過濾至澄清。灌封，10(TC滅菌30分鐘，即得本發明的注射劑。實施例5取去鐵酮500mg，加入可壓性淀粉200mg、乳糖200mg、微晶纖維素400mg，混勻，制粒，干燥、整粒，即得本發明的顆粒劑。實施例6取去鐵酮500mg,加入可壓性淀粉200mg、乳糖200mg、微晶纖維素400mg，混勻，制粒，干燥、整粒，裝膠囊，即得本發明的膠囊劑。實施例7取去鐵酮500mg,加入微晶纖維素1300mg、硬脂酸鎂10mg，混勻，加含6%PVP的60%乙醇潤濕后制粒，干燥、整粒、壓片，即得本發明的普通片(每片含去鐵酮25mg)。采用中國藥典2005年版規定的轉籃法測定溶出度。以脫氣處理的純化水900mL為釋放介質，溫度為(37±0.5)。C，轉速為50r/min，分別于3，5，10，15，20,25min取樣5mL(同時立即補充同溫度的水5mL)，經0.8Wn微孔濾膜過濾，棄去初濾液，留續濾液待測。各時間點取樣完畢后，采用UV測定樣品，得其體外溶出曲線(圖9)。實施例8取去鐵酮500mg，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC)K100M300mg、蠟質888300mg、微晶纖維素700mg、硬脂酸鎂10mg，混勻，加含6%PVP的60%乙醇潤濕后制粒，干燥、整粒、壓片，即得本發明的緩釋片(每片含去鐵酮25mg)。采用中國藥典2005年版規定的轉籃法測定釋放度。以脫氣處理的純化水900mL為釋放介質，溫度為(37±0.5)。C，轉速為50r/min，分別于l，2，4,6，8，10，12h取樣5mL(同時立即補充同溫度的水5mL)，經0.8tai微孔濾膜過濾，棄去初濾液，留續濾液待測。各時間點取樣完畢后，采用UV測定樣品，得其體外釋放曲線(圖IO)。實施例9去鐵酮普通片與緩釋片的動物體內藥物動力學行為比較試驗采用雙周期兩制劑交叉試驗設計，6只成年雄性比格犬稱重，隨機分成兩組，一組為受試藥組，另一組為參比藥組，每組3只。禁食12h后，受試動物分別一次口服試驗制劑去鐵酮緩釋片25mg或參比制劑去鐵酮普通片25mg。試驗制劑采血時間為服藥前及服藥后20，40，60，90,120,180，240，300，360，420，480，540，600，720min;參比制劑采血時間為服藥前及服藥后IO，15，20，30，45，60，90，120，180，240，300，360，480，720min。由前肢靜脈采血3mL，37。C水浴30min，3000r/min離心15min，取上層血清，置-20。C儲存至測定。停藥一周后，進行交叉試驗，方法同上。6只比格犬單劑量口服去鐵酮普通片與緩釋片后的平均血藥濃度-時間曲線如圖11所示，用矩形法求算的藥代動力學參數。表7是比格犬單劑量口服去鐵酮緩釋片和普通片后的藥動學參數(^土s，n=6)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注t1/2:生物半衰期，tMX:達峰時間，C_峰濃度，AUC。-72。從0時至720分鐘血藥濃度-時間曲線下面積，AUC":從0時至無窮大時血藥濃度-時間曲線下面積，MRT。—平均滯留時間，F%:相對生物利用度。結果表明，去鐵酮緩釋片和去鐵酮普通片的吸收程度生物等效；緩釋片生物半衰期(t1/2)、達峰時間(tM)和平均滯留時間(MRT)延長，峰濃度(CM)降低，表明緩釋片具有明顯的緩釋特征。本發明實驗用藥物均為市購，所用實驗動物購自原上海醫科大學實驗動物部。權利要求1、式(I)結構的去鐵酮及其制劑在制備防治蒽環類藥物心臟毒性藥物中的用途，2、根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的蒽環類藥物選自阿霉素、表阿霉素、去甲氧基柔紅霉素、米托蒽醌、柔紅霉素苯蹤、去甲柔紅霉素、氟乙阿霉素、阿克拉霉素A或三鐵阿霉素。3、根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的蒽環類藥物為阿霉素。4、根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的蒽環類藥物心臟毒性是蒽環類藥物性心肌病或蒽環類藥物性慢性心功能不全。5、根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的鐵酮的用藥劑量范圍為l20mg/kg體重/天。6、根據權利要求5所述的用途，其特征在于所述的鐵酮的用藥劑量為2.5mg/kg體重/天。7、根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的制劑選自片劑、膠囊劑、口服溶液劑、注射劑或植入劑。8、根據權利要求7所述的用途，其特征在于所述的制劑選自片劑或膠囊劑。全文摘要本發明屬醫藥領域，涉及去鐵酮及其制劑的藥用新用途。具體涉及去鐵酮(1，2-二甲基-3-羥基-4-吡啶酮，Deferiprone)及其制劑在防治蒽環類藥物心臟毒性中的應用。本發明從細胞水平、組織水平、整體水平研究了去鐵酮對阿霉素所致大鼠心臟毒性的防治作用；并制備能持續釋藥的去鐵酮可生物降解型植入劑及去鐵酮片劑、膠囊劑、口服溶液劑和注射劑。實驗結果證實，去鐵酮及其制劑不僅能改善心肌收縮功能、保護心肌細胞器結構，而且能直接絡合游離鐵離子，明顯減輕蒽環類藥物所致心臟毒性和其他毒副反應，降低蒽環類藥物所導致的死亡率。文檔編號A61K31/4412GK101352438SQ20071004420公開日2009年1月28日申請日期2007年7月25日優先權日2007年7月25日發明者萍何,俸靈林,徐凌潔,陸偉躍,剛魏申請人:復旦大學