專利名稱：：苯妥英鈉粉針劑及其制備方法
技術領域：
：本發明苯妥英鈉粉針劑及其制備方法涉及一種治療癲癇病的粉針劑，同時還涉及該粉針劑的制備方法。
背景技術：
：苯妥英鈉(PhenytoinSodium)，化學名5，5-二聯苯-2，4-咪唑啉酮，結構式如下，是一種眾所周知的抗癲癇藥、抗心律失常藥。廣泛應用于治療全身強直-陣孿性發作、復雜部分性發作(精神運動性發作、顳葉癲癇)、單純部分性發作(局限性發作)和癲癇持續狀態;也可用于治療三叉神經痛，隱性營養不良性大皰性表皮松解，發作性舞蹈手足徐動癥，發作性控制障礙(包括發怒、焦慮和失眠的興奮過度等的行為障礙疾患)，肌強直癥，頑固性呃逆及創口愈合等。本品也適用于洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常，三環類抗抑郁藥過量時心臟傳導障礙，對其他各種原因引起的心律失常療效較差。美國專利US2409754中介紹了它的制備。苯妥英鈉的結構式為-苯妥英鈉為苯妥英的鈉鹽，苯妥英在水中的溶解性差，而苯妥英鈉的溶解性更好，適合用于制成注射制劑。因此，苯妥英鈉為抗癲癇一線藥物，在癲癇病人嚴重發作口服用藥有一定困難時，苯妥英鈉注射劑是非常必要的。目前，我國的注射用苯妥英鈉是由苯妥英鈉10份與無水碳酸鈉4份混合的滅菌粉末，美國和英國采用的是丙二醇乙醇水為溶劑的苯妥英鈉注射液。但是，以上兩種注射劑型都存在一些問題一、苯妥英鈉在空氣中能夠漸漸吸收二氧化碳而分解成苯妥英，其水溶液常因部分水解而發生混濁，尤其在靜脈滴注過程中還會堵塞針頭。美國藥典也特別提到苯妥英鈉注射液易產生混濁或沉淀。二、苯妥英鈉碳酸鈉粉針劑稀釋至各種補液中時，產生的二氧化碳氣泡不僅會使苯妥英鈉分解產生混濁，而且氣泡不易排盡，給靜脈滴注輸液的澄清度觀察等帶來困難。三、苯妥英鈉無水碳酸鈉粉針劑的PH偏高，為9.51L5，對注射部位刺激性大，增加患者的痛苦。四、苯妥英鈉注射液即使以醇類做為溶劑，當注射液被注射到血液中也會不穩定而產生苯妥英鈉結晶，降低其安全性。五、注射液中的丙二醇有比較多的不良作用，丙二醇對小鼠的LD50值靜脈注射為58g/kg，特別是注射速度快時可使動物立即致死，大鼠靜注110ml丙二醇后能產生一過性血壓下降，而且高濃度(78%)丙二醇注射液可使人體組織壞死，濃度較低時，可產生可逆性肌損傷。體外試驗發現，各種濃度的丙二醇也會使人與家兔紅血球溶血。目前，己有一些專利涉及了提高苯妥英鈉溶解性的辦法。如美國專利US4642316中提到，苯妥英或苯妥英鈉或它們的混合物能夠與三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、膽堿、精氨酸、葡甲胺或它們的混合物形成復合物，這種復合物在水中的溶解度大于或等于70mg/ml,而且，這種復合物的水溶液可以制成凍干制劑，并且該凍干制劑可在水、生理鹽水或5%葡萄糖溶液中迅速溶解而不產生沉淀，絡合劑與苯妥英鈉的比例大致為3.0:1-1:2.0。該專利實例中也提供了苯妥英鈉與精氨酸或葡甲胺或乙醇胺以摩爾比1:1制備水溶液的方法。US4696814中提到，苯妥英鈉水溶液中加入適量聚乙烯吡咯酮(PVP)可穩定這種水溶液，苯妥英鈉和聚乙烯吡咯酮適宜的比例為濃度1~10%的苯妥英鈉水溶液或醇溶液中含有3~17%的PVP，二者適宜的質量比范圍是1:0.5-1:3.5。該專利同時提供了以PVP為助溶劑制備苯妥英鈉注射劑的方法。但是，這些方法相對于粉針劑的制備方法來說比較繁瑣。另外，US4245917中提到，將苯妥英鈉轉成穩定、不吸濕、可水溶的苯妥英鈉一水合物。可是將該一水化合物在水中溶解后，苯妥英鈉同樣會因吸收二氧化碳轉化成苯妥英形成不溶物，導致溶液渾濁或沉淀。此外，目前為止，尚無與苯妥英鈉粉針劑技術改進相關的發明。
發明內容本發明的目的之一是提供一種澄明度高、溶解好、無毒低刺激性的治療癲癇病的苯妥英鈉粉針劑。本發明的目的之二是提供一種苯妥英鈉粉針劑的制備方法。本發明目的通過下述技術方案實現一種苯妥英鈉粉針劑，所述的苯妥英鈉粉針劑由活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸組成。其中的苯妥英鈉為治療癲癇病的有效成分，精氨酸為助溶劑，促進苯妥英鈉溶解，便于藥物的吸收。在上述技術方案基礎上，精氨酸可以是L-精氨酸，其結構式如下或R-精氨酸其結構式如下。L-精氨酸的結構式為-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R-精氨酸的結構式為:在上述技術方案基礎上，所述的活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸的質量比為1:0.5至1:8。在上述技術方案基礎上，所述的活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸的質量比包括1:0.5，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8中的一組。在上述技術方案基礎上，較佳的所述的活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸的質量比包括l:2.0,1:2.1，1:2.2，1:2.3,i:2.4，1:2.5，1:2.6，1:2.7,h2.8，h2.9，1:3.0,1:3.1,1:3,2，1:3.3，1:3.4，1:3.5,1:3.6，1:3.7，1:3.8，1:3.9,1:4.0中的一組。所述的苯妥英鈉粉針劑的制備方法，按照下述步驟進行一、按照前述比例取苯妥英鈉無菌粉和經無菌處理后的精氨酸，在真空條件下混合均勻；二、將混合粉末分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封。本發明的苯妥英鈉粉針劑采用精氨酸作助溶劑顯示如下優點一、苯妥英鈉在精氨酸作助溶劑稀釋到補液或注射用水中時，溶解迅速，澄明度顯著增加。二、精氨酸做為助溶劑被稀釋至各種補液中時，不會使苯妥英鈉分解，而且沒有氣泡，不影響人們對靜脈滴注輸液澄清度的觀察。三、精氨酸是人體必需的氨基酸，是維持正常生命的基本物質。因此，采用精氨酸作為助溶劑，不會對患者產生毒副作用，增加了用藥安全性。四、精氨酸為助溶劑比原苯妥英鈉碳酸鈉粉針劑的PH低，使注射部位的刺激性減小，減少患者痛苦。五、新處方降低了鈉離子的濃度，需要限制鈉離子攝入的患者也可以使用。苯妥英鈉與精氨酸不同配比澄明度的比較苯妥英鈉0.25克按不同質量比與精氨酸混合均勻(苯妥英鈉，精氨酸按2005版中國藥典方法檢澄明度合格)，用10ml注射用水溶解，檢査澄明度。結果見表l:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>用不同助溶劑的苯妥英鈉粉針劑澄明度的比較苯妥英鈉0.25克分別加0.1克的無水碳酸鈉或0.65克精氨酸(苯妥英鈉，無水碳酸鈉，精氨酸按2005版中國藥典方法檢澄明度合格)，混合均勻，用10ml注射用水溶解，檢査澄明度，共配制10批。結果見表2:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>具體實施方式實施例l一種苯妥英鈉粉針劑，所述的苯妥英鈉粉針劑由活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸組成。其中苯妥英鈉O.lg精氨酸0.26g在本實施例中，所述的精氨酸為是L-精氨酸或R-精氨酸。本實施例中的苯妥英鈉粉針劑采用下述步驟制備一、取0.1g的過65目篩的苯妥英鈉無菌粉和0.26§經無菌處理過65目篩的精氨酸；二、將O.lg苯妥英鈉無菌粉和0.26g精氨酸分裝于消毒滅茼后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封。實施例2在本實施例中苯妥英鈉1000g精氨酸2600g其他與實施例l相同。本實施例中的苯妥英鈉粉針劑采用下述步驟制備一、取1000g過65目篩的苯妥英鈉無菌粉和2600g經無菌處理后的過65目篩的精氨酸，于SYH-15三維運動混合機中、真空條件下混合均勻；二、取樣檢驗均勻度合格后，將混合的粉末以裝量0.36士0.025g分裝于消毒滅菌后的10000個西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封。按藥典要求檢驗，澄明度合格。實施例3在本實施例中，苯妥英鈉0.25g精氨酸0.65g其他與實施例l相同。實施例4在本實施例中，苯妥英鈉2000g精氨酸5200g其他與實施例l相同。本實施例中的苯妥英鈉粉針劑采用下述步驟制備一、取2000g過65目篩的苯妥英鈉無菌粉和5200g經無菌處理后的過65目篩的精氨酸，于SYH-15三維運動混合機中、真空條件下混合均勻；二、取樣檢驗均勻度合格后，將混合的粉末以裝量0.9士0.045g分裝于消毒滅菌后的8000個西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封。按藥典要求檢驗，澄明度合格。實施例5在本實施例中，苯妥英鈉1500g精氨酸5250g本實施例中的苯妥英鈉粉針劑采用下述步驟制備一、取1500g的過65目篩的苯妥英鈉無菌粉和5250g經無菌處理后的過65目篩的精氨酸，于SYH-15三維運動混合機中、真空條件下混合均勻；二、取樣檢驗均勻度合格后，將混合的粉末以裝量1.125土0.056g分裝于消毒滅菌后的6000個西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封。按藥典要求檢驗，澄明度合格。實施例6在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.2g其他與實施例l相同。實施例7在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.3g其他與實施例l相同。實施例8在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.4g其他與實施例l相同。實施例9在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.5g其他與實施例l相同。實施例10在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.6g其他與實施例l相同。實施例11在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.7g其他與實施例l相同。實施例12在本實施例中，苯妥英鈉lOOOg精氨酸8000g其他與實施例2相同。實施例13在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.21g其他與實施例l相同。實施例14在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.22g其他與實施例l相同。實施例15在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.23g其他與實施例l相同。實施例16在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.24g其他與實施例l相同。實施例17在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.25g其他與實施例l相同。實施例18在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.27g其他與實施例1相同。實施例19在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.28g其他與實施例l相同。實施例20在本實施例中，苯妥英鈉O.lg精氨酸0.29g其他與實施例l相同。權利要求1.一種苯妥英鈉粉針劑，其特征在于所述的苯妥英鈉粉針劑由活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸組成，所述的精氨酸為L-精氨酸或R-精氨酸。2.根據權利要求1所述的苯妥英鈉粉針劑，其特征在于所述的活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸的質量比為1:0.5至1:8。3.根據權利要求2所述的苯妥英鈉粉針劑，其特征在于所述的活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸的質量比包括l:0.5，1:1，1:2，1:3，1:4,1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，1:IO中的一組。4.根據權利要求3所述的苯妥英鈉粉針劑，其特征在于所述的活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸的質量比包括l:2.0，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1:2.4，1:2.5，1:2.6，1:2.7，1:2.8，1:2.9，1:3.0，h3.1，1:3.2，1:3.3，1:3.4，1:3.5，1:3.6，1:3.7，1:3.8，1:3.9，1:4.O中的一組。5.根據權利要求1至4之一所述的苯妥英鈉粉針劑的制備方法，按照下述步驟進行一、按照前述比例取苯妥英鈉無菌粉和經無菌處理后的精氨酸，在真空條件下混合均勻；二、將混合粉末分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封。全文摘要本發明苯妥英鈉粉針劑及其制備方法涉及一種治療癲癇病的粉針劑，同時還涉及該粉針劑的制備方法。一種苯妥英鈉粉針劑，其特征在于所述的苯妥英鈉粉針劑由活性成分苯妥英鈉和助溶劑精氨酸組成，所述的精氨酸為L-精氨酸或R-精氨酸。本發明的苯妥英鈉粉針劑采用精氨酸作助溶劑顯示如下優點溶解迅速，澄明度顯著增加；對患者無毒副作用，增加了用藥安全性；比原苯妥英鈉碳酸鈉粉針劑的pH低，使注射部位的刺激性減小，減少患者痛苦；降低了鈉離子的濃度，需要限制鈉離子攝入的患者也可以使用。文檔編號A61P25/00GK101103975SQ200710038520公開日2008年1月16日申請日期2007年3月27日優先權日2007年3月27日發明者李建文,王麗彬,管海英,鄭玉林申請人:上海新亞藥業有限公司