專利名稱：二乙酰大黃酸緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種二乙酰大黃酸緩釋制劑及其制備方法，用于治療退行性關節炎及相關疾病引起的疼痛和關節功能障礙等癥狀，屬于制藥技術領域。
背景技術：
二乙酰大黃酸，化學名4，5-二乙酰-9，10-二氫-9，10二氧-2-蒽羧酸，也稱雙醋瑞因(Diacerein)，為骨關節炎IL-1抑制劑，可誘導軟骨生成，具有止痛、抗炎及退熱作用。臨床上用于治療退行性關節炎及相關疾病引起的疼痛和關節功能障礙等癥狀。
目前臨床上應用的二乙酰大黃酸制劑主要為普通片劑和普通膠囊劑。這兩種普通膠囊劑的藥物釋放速率屬常態釋放，為保證有效的血藥濃度，每天需服藥兩次。服藥次數多會給病人帶來諸多不便。
發明內容
本發明的目的是提供一種的可延緩藥物釋放速率，降低藥物進入機體吸收速率，可減少每天服藥次數，但不降低治療效果的二乙酰大黃酸緩釋制劑及其制備方法。
為實現以上目的，本發明的技術方案是提供一種二乙酰大黃酸緩釋制劑及其制備方法，其特征在于，其制備工藝為一.二乙酰大黃酸緩釋片的制備工藝第一步將二乙酰大黃酸、淀粉、乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)、羥丙基甲基纖維素分別粉碎，過60-120目篩；第二步速釋層制備取二乙酰大黃酸1份，淀粉1-2.5份，乳糖3-5份，0.1-0.3份交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)，充分混勻，用0.8-1.2份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制軟材，用20目篩制粒，放入干燥機內在55℃-65℃溫度下進行干燥，18目篩整粒，加0.04-0.06份硬脂酸鎂混勻，即得速釋顆粒；
第三步將羥丙基甲基纖維素粉碎，過60-120目篩；第四步取二乙酰大黃酸7份，羥丙基甲基纖維素8-10份，充分混勻，用70-90％乙醇制軟材，用20目篩制粒，50-60℃干燥，18目篩整粒，加0.6-1.5份硬脂酸鎂混勻；第五步將第二步制得的速釋顆粒和第四步制得的緩釋顆粒充分混勻，稱重，移至壓片機，壓片，片劑硬度控制在4-6Kg，即得本發明的二乙酰大黃酸緩釋片；二.二乙酰大黃酸緩釋膠囊的制備工藝為第一步將二乙酰大黃酸、低取代羥丙基纖維素、甘露醇和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過60-120目篩；第二步取二乙酰大黃酸1份，低取代羥丙基纖維素0.4-0.6份，甘露醇0.9-1.1份，羧甲基淀粉鈉0.25-0.5份混合均勻，移至包衣制粒機，制丸，待微丸長至18-22目大小時，取出，放入干燥機內在55℃-65℃溫度下進行干燥，即得含藥丸芯；第三步按乙基纖維素濃度15-25％，聚乙二醇1000濃度7-9％，枸椽酸三乙酯0.01-0.5％取料，用70-90％乙醇配制包衣醇漿液；第四步將第二步制得的含藥丸芯移至包衣制粒機，控制溫度在30℃-35℃，噴入第三步制得的包衣醇漿液，進行微丸包衣，當微丸增重達1.8-2.2％后取出；第五步根據每粒膠囊含二乙酰大黃酸1份計算，將第四步制得的微丸通過膠囊填充機，裝進硬膠囊殼，即得二乙酰大黃酸緩釋膠囊。
本發明的優點是1.將固體分散技術用于本發明，使難溶于水的二乙酰大黃酸與基質混勻后熔融，通過滴制和驟冷凝固，使藥物呈分子、膠體或微晶狀分散于基質中，所制得的滴丸崩解溶散快，溶出度高，生物利用度高，起效快，既可吞服，也可舌下含服；2.二乙酰大黃酸與基質加熱熔融后，滴入不相溶的冷卻液中形成滴丸，藥物與空氣接觸少，不易氧化，基質為非水物，不易引起藥物水解，使藥物穩定性增加，有效期和保質期更長；3.本發明工藝簡單，生產周期短，成本低，效率高。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步說明。
實施例1.
二乙酰大黃酸緩釋片制備處方二乙酰大黃酸80g淀粉 18g乳糖 40gCC-Na 1.5gPVP 0.3g硬脂酸鎂 1g
羥丙基甲基纖維素 90g制成 1000片工藝將二乙酰大黃酸、淀粉、乳糖、CC-Na和羥丙基甲基纖維素分別粉碎，過80目篩。
取二乙酰大黃酸10g，淀粉18g，乳糖40g，1.5g CC-Na，充分混勻，用0.3g PVP用80％乙醇配成溶液，制軟材，用20目篩制粒，放入干燥機內在60℃溫度下干燥，18目篩整粒，加0.2g硬脂酸鎂混勻，即得速釋顆粒；取二乙酰大黃酸70g，羥丙基甲基纖維素90g，充分混勻，用80％乙醇制軟材，用20目篩制粒，放入干燥機內在55℃溫度下干燥，18目篩整粒，加0.8g硬脂酸鎂混勻；將以上兩種顆粒充分混勻，稱重，置壓片機內壓片，片劑硬度控制在5Kg。即得本發明二乙酰大黃酸緩釋片。
二乙酰大黃酸緩釋片釋藥率測定分別取二乙酰大黃酸緩釋片和普通片，研細，取相當于二乙酰大黃酸約50mg的細粉，精密稱定，置50ml量瓶中，加二甲基甲酰胺40ml，超聲波振蕩10分鐘，冷卻至室溫后，加二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取二乙酰大黃酸對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加二甲基甲酰胺10ml溶解后，立即用流動相稀釋至刻度，搖勻，作對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算。結果如下二乙酰大黃酸緩釋片與普通片不同時間的累積釋藥率
結果表明，本發明二乙酰大黃酸緩釋片的累積釋藥率明顯慢于普通片劑，達到了緩釋效果。
本發明二乙酰大黃酸緩釋片經55例骨關節炎患者服用，由原來每天服藥兩次普通片(每次一片)，改為每天服一次緩釋片(一片)，達到同樣治療效果。
實施例2.
二乙酰大黃酸緩釋膠囊制備丸芯處方二乙酰大黃酸80g低取代羥丙基纖維素40g甘露醇80g羧甲基淀粉鈉 30g
制成 1000粒(膠囊)包衣處方乙基纖維素20％；聚乙二醇10008％；枸椽酸三乙酯0.08％工藝將二乙酰大黃酸、低取代羥丙基纖維素、甘露醇和羧甲基淀粉鈉分別粉碎達80目細度；取二乙酰大黃酸80g，低取代羥丙基纖維素40g，甘露醇80g，羧甲基淀粉鈉30g，混合均勻，置包衣制粒機制丸，待微丸長至18-22目大小，取出，放入干燥機內在55℃溫度下干燥；按乙基纖維素濃度20％，聚乙二醇1000濃度8％，枸椽酸三乙酯濃度0.08％取料，用80％乙醇配制包衣醇漿液。
將上述含藥丸芯置包衣制粒機，調節控制溫度30-35℃，噴入包衣漿液(噴漿泵轉速2-5r.min-1，主機轉速100-120r.min-1)，進行微丸包衣，當微丸增重達2％后取出。
按每粒膠囊含二乙酰大黃酸80mg計算，將包衣微丸通過填充機裝進硬膠囊殼。即得本發明二乙酰大黃酸緩釋膠囊。
二乙酰大黃酸緩釋膠囊釋藥率測定分別取二乙酰大黃酸緩釋膠囊和普通膠囊，研細，取相當于二乙酰大黃酸約50mg的細粉，精密稱定，置50ml量瓶中，加二甲基甲酰胺40ml，超聲波振蕩10分鐘，冷卻至室溫后，加二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取20μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取二乙酰大黃酸對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加二甲基甲酰胺10ml溶解后，立即用流動相稀釋至刻度，搖勻，作對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算。結果如下二乙酰大黃酸緩釋膠囊與普通膠囊不同時間的累積釋藥率
結果表明，本發明二乙酰大黃酸緩釋膠囊的累積釋藥率明顯慢于普通膠囊，達到了緩釋效果。
本發明二乙酰大黃酸緩釋膠囊經50例骨關節炎患者服用，由原來每天服藥兩次普通膠囊(每次一粒)，改為每天服用一次緩釋膠囊(一粒)，達到同樣治療效果。
權利要求
1.一種二乙酰大黃酸緩釋制劑及其制備方法，其特征在于，其制備工藝為一.二乙酰大黃酸緩釋片的制備工藝第一步將二乙酰大黃酸、淀粉、乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)、羥丙基甲基纖維素分別粉碎，過60-120目篩；第二步取二乙酰大黃酸1份，淀粉1-2.5份，乳糖3-5份，0.1-0.3份交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)，充分混勻，用0.8-1.2份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制軟材，用20目篩制粒，放入干燥機內在55℃-65℃溫度下進行干燥，18目篩整粒，加0.04-0.06份硬脂酸鎂混勻，即得速釋顆粒；第三步將羥丙基甲基纖維素粉碎，過60-120目篩；第四步取二乙酰大黃酸7份，羥丙基甲基纖維素8-10份，充分混勻，用70-90％乙醇制軟材，用20目篩制粒，50-60℃干燥，18目篩整粒，加0.6-1.5份硬脂酸鎂混勻；第五步將第二步制得的速釋顆粒和第四步制得的緩釋顆粒充分混勻，稱重，移至壓片機，壓片，片劑硬度控制在4-6Kg，即得本發明的二乙酰大黃酸緩釋片；二.二乙酰大黃酸緩釋膠囊的制備工藝為第一步將二乙酰大黃酸、低取代羥丙基纖維素、甘露醇和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過60-120目篩；第二步取二乙酰大黃酸1份，低取代羥丙基纖維素0.4-0.6份，甘露醇0.9-1.1份，羧甲基淀粉鈉0.25-0.5份混合均勻，移至包衣制粒機，制丸，待微丸長至18-22目大小時，取出，放入干燥機內在55℃-65℃溫度下進行干燥，即得含藥丸芯；第三步按乙基纖維素濃度15-25％，聚乙二醇1000濃度7-9％，枸椽酸三乙酯0.01-0.5％取料，用70-90％乙醇配制包衣醇漿液；第四步將第二步制得的含藥丸芯移至包衣制粒機，控制溫度在30℃-35℃，噴入第三步制得的包衣醇漿液，進行微丸包衣，當微丸增重達1.8-2.2％后取出；第五步根據每粒膠囊含二乙酰大黃酸1份計算，將第四步制得的微丸通過膠囊填充機，裝進硬膠囊殼，即得二乙酰大黃酸緩釋膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種二乙酰大黃酸緩釋制劑及其制備方法，其特征在于，二乙酰大黃酸緩釋片的制備工藝取二乙酰大黃酸，淀粉，乳糖，交聯羧甲基纖維素鈉(CC－Na)，用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制軟材，進行干燥，加硬脂酸鎂混勻，即得速釋顆粒；取二乙酰大黃酸和羥丙基甲基纖維素充分混勻，用乙醇制軟材，干燥，加硬脂酸鎂混勻；將兩種顆粒充分混勻，稱重，壓片；二乙酰大黃酸緩釋膠囊的制備工藝為取二乙酰大黃酸，低取代羥丙基纖維素，甘露醇，羧甲基淀粉鈉混合均勻，制丸后干燥，按乙基纖維素，聚乙二醇，枸椽酸三乙酯取料，用乙醇配制包衣醇漿液，將制得的含藥丸芯移至包衣制粒機，噴入制得的包衣醇漿液，進行微丸包衣，將制得的微丸通過膠囊填充機，裝進硬膠囊殼，即得二乙酰大黃酸緩釋膠囊。本發明的優點是制得的二乙酰大黃酸緩釋片和緩釋膠囊，具有良好的緩釋效果，每天只需服用一次，且制備工藝簡單，原輔料易得，適于工業批量生產。
文檔編號A61K9/52GK101019847SQ200710038189
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月19日 優先權日2007年3月19日
發明者金幸 , 湯磊, 袁文艷, 王琰 申請人:上海慈瑞醫藥科技有限公司