專利名稱：：一種復方中藥組合物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥組合物及其用途，尤其涉及一種通經活絡達到止痛鎮靜功效的復方中藥組合物及其在戒毒治療中的用途。
背景技術：
：目前，阿片類藥物成癮(吸毒)已成為當今世界各地的重要社會問題，我國禁毒戒毒工作形勢也非常嚴峻，國家為之付出了巨大的人力和財力。戒毒過程中，防止復吸是戒毒治療成敗的關鍵。由于長期吸食海洛因，患者的體質衰弱，戒斷癥狀和稽延性戒斷癥狀的表現主要有關節疼痛、四肢無力、焦慮煩躁、頑固失眠等，而上述由阿片類藥物引起的稽延性癥狀是導致復吸的主要原因之一，也是戒毒工作研究的重點。傳統的戒毒方法是利用一些本身具有成癮性的藥物如美沙酮、丁丙諾啡等進行替代遞減療法，雖然美沙酮替代遞減法對阿片類依賴的戒斷癥狀有比較好的緩解作用，癥狀控制較完全、藥效時間長、依從性較好，但使用不當會產生成癮性和依賴性，斷藥困難。因此，尋找和開發對稽延性癥狀安全、有效的治療藥物不僅有提高臨床療效、減少復吸的現實意義，而且還帶來重大的社會和經濟效益。近年來，關于阿片類藥物依賴引起的稽延性癥狀機制的研究取得一些進展，其中主要涉及神經內分泌、信號轉導系統、基因表達等多重改變，這些改變無法用單一作用的藥物來拮抗，因此戒毒專家們紛紛把目光轉向以辨證施治為特色的中醫中藥，希望能以中醫的多靶點整體調節作用來解決上述問題。迄今為止，國人已發現多種中藥(單味或復方)對阿片類藥物依賴引起的稽延性癥狀具有一定的療效。例如，川芎嗪可抑制動物嗎啡戒斷綜合癥；青藤堿對嗎啡依賴小鼠、大鼠及豚鼠離體回腸的戒斷性收縮反應具有抑制作用；"抗戒"2號(附子、黨參等IO味中藥組成)臨床應用可治療稽延性癥狀。但縱觀傳統中醫藥對稽延性癥狀治療的研究，大多還停留在療效觀察初級階段，對阿片類藥物依賴引起的稽延性癥狀的發生機制以及藥物的作用機理缺乏深層次的研究。而且由于中藥成分復雜，作用機制不明確，給中藥在臨床科學應用及進一步開發帶來了相當的困難。
發明內容本發明的目的是提供一種以通經活絡達到止痛鎮靜功效的復方中藥組合物。同時本發明的目的還在于將上述復方中藥組合物應用于制備戒毒治療的藥物中，特別是用于制備治療戒毒過程中急性戒斷癥狀和稽延性戒斷癥狀的藥物。為了實現上述目的，本發明提供的復方中藥組合物包括元胡、川芎、牛膝、羌活、鉤藤、青風藤及當歸。為了實現上述目的，本發明提供的復方中藥組合物，其特征在于該復方中藥組合物由如下原料藥按重量份組成元胡11-18重量份，川芎6-12重量份，牛膝10-18重量份，羌活10-18重量份，鉤藤7-13重量份，青風藤10-18重量份，當歸6-15重量份。本發明復方中藥組合物進一步優化的組成是由如下原料藥按重量份組成元胡12-15重量份，川芎8-10重量份，牛膝12-15重量份，蕪活12-15重量份，鉤藤8-10重量份，青風藤12-15重量份，當歸8-IO重量份。本發明復方中藥組合物主要包括元胡、川芎、牛膝、羌活、鉤藤、青風藤及當歸。其中，元胡(元胡索乙素是主要成分)，具有行氣止痛作用；川芎(川芎嗪是主要成分)，具有活血行氣、祛風止痛作用；牛膝(甾醇酮類成分)，具有逐瘀通經、活血祛瘀作用；羌活(多種揮發性物質)，具有祛風通絡、除濕止痛作用；鉤藤(鉤藤堿和異鉤藤堿)，具有清熱涼血、平肝潛陽、息風止痙作用；青風藤(風藤堿)，具有鎮痛、鎮靜、消炎、消腫作用；當歸(多種當歸油脂成分)，具有補血活血、益氣調經、潤腸通便作。經動物學實驗表明，根據上述中藥成分的藥理藥性進行合理配伍，具有活血化淤、通絡止痛等功能。經戒毒治療臨床驗證，對其疼痛、失眠、焦慮等稽延癥狀的治療效果滿意可靠，未見明顯的毒副作用。一些依賴性較強的藥物(如美沙酮、丁丙諾菲、曲馬多)用量明顯減少，甚至被取代，對阿片類藥物依賴患者的稽延性癥狀治療作用肯定，無明顯不良反應。具體實施方式實施例1取元胡12克，川芎8克，牛膝12克，羌活12克，鉤藤8克，青風藤12克，當歸8克。其組方原則為以元胡為君藥，川芎、牛膝、羌活、鉤藤、青風藤為臣藥，當歸為佐使藥。按常規生產工藝分別對上述各原料的有效成分提純，濃縮、干燥、制粒，然后混合分裝成顆粒沖劑。用法/用量每日3-4次，口服，每次1.2-2.0g。此外，也可以從市場上購買上述中藥的濃縮顆粒后，混合分裝成膠囊。例如，本申請人選用國家藥監局批準的廣東一方制藥廠生產的中藥濃縮顆粒為原料，混合分裝組成膠囊，每粒0.5g。用法/用量每日3-4次，口服，每次3-4粒。實施例2取元胡15克，川芎10克，牛膝15克，羌活15克，鉤藤10克，青風藤15克，當歸10克。按常規生產工藝分別對上述各原料的有效成分提純，濃縮、干燥、制粒精制成顆粒，分裝膠囊。用法與用量與實施例l相同。實施例3取元胡13克，川芎9克，牛膝14克，羌活14克，鉤藤9克，青風藤13克，當歸9克。按常規生產工藝分別對上述各原料的有效成分提純，濃縮、干燥、制粒，然后混合分裝成顆粒沖劑。用法與用量與實施例1相同。實施例4取元胡11克，川芎6克，牛膝10克，羌活10克，鉤藤7克，青風藤12克，當歸6克。按常規生產工藝分別對上述各原料的有效成分提純，濃縮、干燥、制粒，然后混合分裝成顆粒沖劑。用法與用量與實施例1相同。實施例5取元胡18克，川芎12克，牛膝18克，羌活15克，鉤藤13克，青風藤18克，當歸15克。按常規生產工藝分別對上述各原料的有效成分提純，濃縮、干燥、制粒，然后混合分裝成顆粒沖劑。用法與用量與實施例l相同。以上實施例僅為了對本發明作進一步的說明，而本發明的范圍不受所舉實施例的局限。例如，還可以根據需要制成片劑等常用劑型。以下通過實驗來進一步闡明本發明復方中藥組合物的藥理效果以及臨床效果。這些實驗包括本發明復方中藥組合物的動物學實驗和應用在戒毒治療時的臨床實驗。首先，發明人進行本發明的復方中藥組合物的鎮痛、鎮靜及急性毒性的實驗觀察1、實驗藥品本實驗由貴州遵義醫學院藥理教研室進行，本實驗的復方中藥組合物為由珠海瑞樺戒毒康復中心提供，碾成細末，用蒸餾水稀釋成所需濃度。顱痛定由廣東省博羅先鋒藥業集團有限公司提供(批號020807)。2、實驗動物NIH小鼠300只，雌雄各半，由重慶醫科大學提供(合格證號醫動字310101005)3、實驗方法3.1小鼠熱板法取體重20士3g雌性小鼠80只，實驗前先篩選動物，一般將反映小于5秒或大于30秒的小鼠剔除。取預先篩選合格的小鼠進行分組，分五組，每組10只小鼠，即大劑量藥物組，600mg/kg，0.2ml/10g，灌胃(藥物組及空白組給藥方式相同)；中劑量藥物組，300mg/kg，0.2ml/10g;小劑量藥物組，100mg/kg，0.2ml/10g;陽性藥組，0.2%顱痛定0.lml腹腔注射；空白對照組，灌胃與藥物等容積的生理鹽水。將藥物組及空白組灌胃后一小時、陽性藥給藥后30min進行實驗，將小鼠放在預熱至55度金屬板上，保持恒溫，以小鼠舔足為痛閾指標，為防足燙傷，截止時間為60秒，大于60秒者按60秒計。記錄小鼠舔后足的時間并計算痛閾提高百分率。用藥后平均痛閾值一用藥前平均痛閾值閾提高百分率=-xioo%用藥前平均痛閾值3.2小鼠扭體實驗取體重20±3g的小鼠50只，雌、雄兼用，分組及給藥方法同小鼠熱板法。藥物組及空白組對照組灌胃藥物與生理鹽水后1小時，陽性藥顱痛定腹腔給藥后30Min，各組腹腔注射0.6G/。的醋酸溶液0.2ml/只，觀察15min內小鼠發生扭體反映的次數，并計算藥物對扭體反應的抑制率。生理鹽水組扭體均數—試藥組扭體均數抑制率=-xioo%生理鹽水組扭體均數取體重20土3g的雄性小鼠40只，分組分為高、中、低藥物劑量組及戊巴比妥鈉組，每組10只，藥物劑量及給藥途徑同小鼠熱板法實驗，藥物組灌胃給藥后1小時與戊巴比妥鈉組腹腔注射30mg/kg的戊巴比妥鈉，以30inin內小鼠翻正反射消失達lmin以上者計為入睡，記錄各組小鼠睡眠個數及持續時間。3.4急性毒性實驗取小鼠100只，體重20土3g，雌、雄各半，實驗前先適應性侍養l周，剔除部分狀態不好的小鼠。預試驗分6組，即五個藥物組及空白組，每組4只小鼠，2只雌鼠、2次雄鼠。藥物組劑量分別為3g/kg、10g/kg、20g/kg、30g/kg、45g/kg，0.2ml/10g/只，灌胃給藥，給藥前先禁食18h，給藥后禁食4h，自由飲水。空白組灌胃等量的生理鹽水，其余同藥物組。每4h觀察一次，24h后每天觀察一次，共計觀察7天，找出0%及100%動物死亡的劑量。結果由于藥物毒性小，未發現小鼠死亡，無法測出半數致死量(LD50)，故做1日數次給藥的最大耐受量測定。方法取禁食18h的小鼠40只，藥物組20只，空白組20只，雌、雄各半，且雌、雄分籠詞養。藥物組按45g/kg，0.2ml/10g，3次/天灌胃給藥，空白組灌胃等量的生理鹽水，小鼠灌胃后禁食4h，觀察方法同預試驗，共計觀察7天。4實驗結果4.1小鼠熱板法復方中藥組合物大劑量組及中劑量組均能明顯延長小鼠舔后足的時間，其痛閾提高百分率大劑量組為32.9%，中劑量組為29%，顱痛定為30.2%，結果見表l。表i復方中藥組合物的鎮痛實驗(小鼠熱板法)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與空白組比較，*P<0.05,"P<0.01.4.2小鼠扭體實驗灌胃復方中藥組合物后，高、中劑量組明顯均能減小小鼠扭體反應發生的次數。高劑量組的疼痛抑制率為51.6%，中劑量組為37%，顱痛定為40.5%，結果見表2。表2復方中藥組合物對小鼠的鎮痛實驗(小鼠扭體實驗法)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>注與空白組比較，*P<0.05，MP<0.01.4.3復方中藥組合物對小鼠戊巴比妥鈉催眠閾劑量的影響復方中藥組合物對小鼠入睡率有一定影響，大劑量組能延長小鼠的睡眠時間。結果如表3。表3復方中藥組合物對小鼠戊巴比妥鈉催眠閾劑量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與戊巴比妥鈉組比較，*P<0.05。4.4急性毒性實驗結果與正常對照組比較，24h內藥物組動物安靜，活動減少，飲食、飲水減少，24h后基本恢復，與正常對照組相當，其余未發現任何異常反應，也未見小鼠死亡。7天后稱重小鼠，未見明顯變化，處死小鼠，肉眼觀察心、肝、腎、肺，未見任何病理改變。小鼠對復方中藥組合物最大耐受劑量45000mg/kg等于臨床用藥劑量(300mg/kg)的150倍，毒性等級為實際無毒。5結論本發明復方中藥組合物具有較強的鎮痛作用，中劑量組與顱痛定相當，高劑量組略強于顱痛定，并具有一定的鎮靜作用，據復方中藥組合物小鼠急性毒性試驗結果表明其幾乎沒有毒性。其次，本發明人還對本發明復方中藥組合物在戒毒臨床實驗中的療效進行了觀察。發明人應用中藥復方中藥組合物和美沙酮等進行脫毒治療，對2774例海洛因依賴者的治療效果進行觀察分析，目的在于探索本發明復方中藥組合物在戒毒治療中的應用，以提高戒毒治療效果。1、材料與方法1.1、材料入組標準與一般資料對進行戒毒治療的2774例海洛因依賴者進行治療效果觀察，其中男性2229例，女性545例，平均年齡25±5a，濫用日量2.50±1.25g-d，濫用方式為靜脈注射25.93%，燙吸44.44%，混合吸食29.63%。患者均符合DSM-IV的海洛因依賴診斷標準，尿液嗎啡檢測呈陽性。排除合并有精神病史和精神病家族史，以及嚴重心臟病、肝、腎疾病的病1.2、治療方法與治療用藥①患者入院后自愿選擇戒毒治療方法，即西醫西藥和中西醫結合的脫毒治療。西藥組是以美沙酮為主的阿片類藥物的替代遞減，后續曲馬多、可樂寧等藥物的治療；中西醫結合治療組是脫毒治療前3-5d服用美沙酮替代遞減，同時服用本發明復方中藥組合物，并且根據不同時期的癥狀進行藥物的調整，對一些較重并且控制不完全的癥狀，可以輔助曲馬多、可樂寧等藥物。②本發明復方中藥組合物顆粒膠囊由珠海瑞樺戒毒康復中心提供。該膠囊具有活血化淤、通絡止痛、脫毒止癮等作用，無明顯不良反應。1.3、觀察項目與評定標準①中藥濃縮顆粒原料藥物具有嚴格的成分分析、指紋圖譜等檢驗標準；②參考《海洛因依賴者戒斷癥狀評分表》制定臨床二十二項觀察測評量表，主要有關節疼痛、焦慮不安、頑固性失眠、消化食欲以及打哈欠、流淚等交感神經癥狀等。③采用03分的4級評分標準無癥狀為0級，評分為0分；輕度反應癥狀為1級，評分為1分；中度反應癥狀為2級，評分為2分；重度反應癥狀為3級，評分為3分。兩種治療方法進行系統觀察測評記錄。對治療用藥情況和住院時間進行統計比較。1.4、統計方法所得的資料采用SPSS11.5統計軟件進行統計學處理，測t檢驗和P值。2結果2.2兩種治療方法的戒斷癥狀療效比較見表4表2兩種治療方法在d3-9的戒斷癥狀評分值(X±S)組別例數平均分值(X士S)_^_^_^_^_中西結合組22290.39±0.780.57±1.321.00±1.711.46±1.94西醫西藥組5450.33±0.670.63±0.871.30±1.741.93±3.07T0.410.491.882.59P_>0.05_>0,05_〈0.05_〈0.052.32774例海洛因依賴者兩種治療方法的藥物使用情況和住院天數的比較見表5表5兩種治療方法的藥物情況和平均住院天數比較內容中西結合組西藥西藥組TP例數2229545男1857442女372103人均美沙酮(mg)172.71±9.23223.22±32.8642.27<0.05可樂定(mg)1.04±0.221.23±0.538.36<0.05曲馬多(mg)530.19±234.51923.26±413.2522.22〈0.05平均住院天數11.10±1.029.89±2.0756.01〈0.053、結論發明人通過對2774例海洛因依賴者不同脫毒治療的觀察顯示，本發明復方中藥組合物能降低阿片類依賴者的稽延性戒斷癥狀，在停用美沙酮后的表現得更為明顯，結果比較有顯著性差異。本觀察顯示本發明復方中藥組合物能明顯減少美沙酮、可樂寧、曲馬多等藥物的使用劑量，兩種方法結果的比較有顯著性差異。并且本發明復方中藥組合物在性味、歸經，功效與原中藥飲片保持一致和常規中藥用藥規律。該藥使用方便、安全可靠，具有有效成分明確、比例準確、可控性高、標準化好的特點。可以隨癥加減、整體調節、標本兼治，從整體出發，采取多層次、多角度的方法對稽延性癥狀進行治療，促進機體的康復。權利要求1、一種復方中藥組合物，其特征在于該復方中藥組合物由如下原料藥組成元胡，川芎，牛膝，羌活，鉤藤，青風藤，當歸。2、一種復方中藥組合物，其特征在于該復方中藥組合物由如下原料藥按重量份組成元胡11-18重量份，川芎6-12重量份，牛膝10-18重量份，羌活10-18重量份，鉤藤7-13重量份，青風藤10-18重量份，當歸6-15重量份。3、一種復方中藥組合物，其特征在于該復方中藥組合物由如下原料藥按重量份組成元胡12-15重量份，川芎8-10重量份，牛膝12-15重量份，羌活12-15重量份，鉤藤8-10重量份，青風藤12-15重量份，當歸8-10重量份。4、如權利要求1至3任意一項所述的復方中藥組合物在制備治療阿片類藥物依賴時的急性階段癥狀和后期的稽延性戒斷癥狀的藥物中的應用。全文摘要一種復方中藥組合物由如下原料藥案重量份組成元胡11-18重量份，川芎6-12重量份，牛膝10-18重量份，羌活10-18重量份，鉤藤7-13重量份，青風藤10-18重量份，當歸6-15重量份。本發明的中藥組合物具有活血化淤、通絡止痛等功能，經臨床驗證，對阿片類藥物依賴患者的稽延性癥狀治療作用肯定，無明顯不良反應。文檔編號A61K36/185GK101156912SQ20071003058公開日2008年4月9日申請日期2007年9月25日優先權日2007年9月25日發明者李曉東申請人:珠海瑞樺戒毒康復中心