專利名稱：：治療肝性腦病的復方氨基酸注射液的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種復方氨基酸，具體地說是涉及一種治療肝性腦病的復方氨基酸注射液。
背景技術：
：肝性腦病(h印aticenc印hal叩athyHE)過去稱肝性昏迷，是由嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統功能失調的綜合征，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。大部分肝性腦病是由各種肝硬化引起，也可由改善門靜脈高壓的門體分流手術引起，發病機制迄今未完全明了。目前有許多學說，這其中包括研究最多、最確實有據的是氨中毒學說和氨基酸代謝不平衡學說。根據氨基酸代謝不平衡學說，世界各國先后開發上市了各種治療肝性腦病的氨基酸制劑，如德國fresenius1978年上市的AminosterilN-h印a8呢、美國AmericanMcGaw1982年上市的H印atAmine、日本大冢株式會社1983年上市的Aminoleban以及部頒標準復方氨基酸注射液(15AA)等等，這些主要是根據70年代的Fischer等提出的"提高支鏈氨基酸的含量(即Fischer比)以治療肝性腦病"的觀點來加以處方化的，臨床上應用在一定程度上改善了患者的肝性腦病癥狀及營養狀況。但是隨著臨床應用研究的深入，研究者對肝性腦病的成因有了更進一步的認識，除了Fischer提出的假性神經遞質學說外，血氨濃度過高同樣是引起肝性腦病的主要原因，而以往的產品都是只重在提高復方氨基酸的Fischer比。為了達到理想的治療效果，制劑的Fischer比要有一個合適的比例，在進一步提高氨基酸輸液中Fischer比的同時，也要降低血氨濃度。
發明內容為解決現有技術存在的問題，本發明提出了一種Fischer比高、可較快降低血氨濃度的治療肝性腦病的復方氨基酸注射液。本發明是這樣實現的本發明治療肝性腦病的復方氨基酸注射液包括下列重量份的組分L一異亮氨酸L—亮氨酸L一纈氨酸L—賴氨酸醋酸鹽L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L—蘇氨酸L一色氨酸L—丙氨酸L一精氨酸L一門冬氨酸L一組氨酸L一脯氨酸L一絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉0.200.40所述治療肝性腦病的復方氨基酸注射液優選包括下列重量份的組分:L一異亮氨酸12.12L一亮氨酸12.45L一纈氨酸11.73L一賴氨酸醋酸鹽5.20L一蛋氨酸0.58L一苯丙氨酸0.3911.9513.8912.0014.5011.5013.004.606.200.300.600.000.402.802.900.850.9511.0011.5018.5022.680.100.303.954.956.507.503.403.600.250.657.007.500.200.40L一蘇氨酸2.82L一色氨酸0.92L一丙氨酸11.07L一精氨酸20.26L一門冬氨酸0.26L一組氨酸4.08L一脯氨酸6.98L一絲氨酸3.42L一酪氨酸0.52甘氨酸7.11L一半胱氨酸0.32亞硫酸氫鈉0.32所述治療肝性腦病的復方氨基酸注射液可包括下列重量份的組分-L一異亮氨酸L一亮氨酸L一纈氨酸L一賴氨酸醋酸鹽L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一蘇氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L—門冬氨酸L—組氨酸L一脯氨酸L一絲氨酸L一酪氨酸11.9514.5011.504.600.600.002.800.8511.0018.500.103.957.503.400.65甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.20亞硫酸氫鈉0.20所述治療肝性腦病的復方氨基酸注射液可包括下列重量份的組分-.L一異亮氨酸13.89L一亮氨酸12.00L一纈氨酸13.00L-賴氨酸醋酸鹽6.20L-蛋氨酸0.30L一苯丙氨酸0.40L一蘇氨酸2.90L一色氨酸0.95L一丙氨酸11.00L一精氨酸18.50L一門冬氨酸0.30L一組氨酸4.95L一脯氨酸6.50L一絲氨酸3.60L一酪氨酸0.25甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.40亞硫酸氫鈉0.40本發明與現有技術的同類制劑相比具有以下優點(1)相對增加了三種支鏈氨基酸的重量份，提高了Fischer比。單純的支鏈氨基酸(BCAA)制劑應用于急性肝性腦病已成常規，但作為同時補充肝功能不全病人營養的氨基酸制劑，還要考慮氨基酸總體的平衡，日本Aminoleban、美國H印atAmine、復方氨基酸注射液(15M)(原肝安注射液)的Fischer比均為37.05，而本發明中Fischer比約為上述注射液的1.5倍。實驗表明本發明能較好地糾正肝功能不全患者血中氨基酸譜的異常，改善腦內氨基酸的代謝，促進腦內氨的代謝。(2)提高了精氨酸(Arg)的重量份。根據氨中毒學說，氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病的主要發病機制，清除血氨或解除血氨增高的原因是治療肝性腦病的主要措施。本發明注射液中精氨酸含量是日本Aminoleban、美國H印atAmine、復方氨基酸注射液(15M)的2.56倍。精氨酸是鳥氨酸循環中的重要氨基酸，能促進氨合成尿素，從而降低血氨濃度。實驗表明，使用本發明后患者的血氨濃度下降速度高于其他同類品種，在降低血氨濃度方面有較好的效果。另外，精氨酸有強化機體的免疫作用。肝硬變病人的免疫功能多數是降低的，手術創傷以及肝硬變病人，尤其是肝硬變要做肝臟手術或門靜脈高壓癥分流手術的病人，體現機體免疫功能的一些指標如血清胰島素生長因子-1(IGF-1)、T細胞亞群包括CD3、CD4等等均下降，而應用精氨酸后，有明顯提高作用。(3)減少了含硫氨基酸和氨源性氨基酸的重量份。避免過多應用一些對肝病人不利的的含硫氨基酸是肝病人營養支持的另一要點，因些，本發明中減少了蛋氨酸(Met)的重量份。其他方面還減少了絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、甘氨酸(Gly)、賴氨酸(Lys)、組氨酸(His)、門冬氨酸(Asp)等氨源性氨基酸的重量份。(4)臨床效果確切，副作用小。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步的說明實施例1將下列組分按下列重量份置于注射用蒸餾水中溶解，調節該氨基酸溶液的pH值至中性，除菌過濾后將溶液裝進瓶子或塑料袋內，充氮密封，按常規方法加熱滅菌，制得本實施例注射液。L一異亮氨酸12.12L一亮氨酸12.45L—纈氨酸11.73L一賴氨酸醋酸鹽5.20L一蛋氨酸0.58L一苯丙氨酸0.39L一蘇氨酸2.82L—色氨酸0.92L一丙氨酸11.07L一精氨酸20.26L一門冬氨酸0.26L—組氨酸4.08L一脯氨酸6.98L一絲氨酸3.42L—酪氨酸0.52甘氨酸7.11L一半胱氨酸0.32亞硫酸氫鈉0.32實施例2按實施例1方法配制下列組分和重量份的注射液。L一異亮氨酸11.95L一亮氨酸14.50L—纈氨酸11.50L一賴氨酸鹽酸鹽4.60L一蛋氨酸0.60L一苯丙氨酸0.00L一蘇氨酸2.80L一色氨酸0.85L一丙氨酸11.00L一精氨酸18.50L一門冬氨酸0.10L—組氨酸3.95L一脯氨酸7.50L一絲氨酸3.40L一酪氨酸0.65甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.20亞硫酸氫鈉0.20實施例3按實施例1方法配制下列組分和重量份的注射液。L一異亮氨酸13.89L—亮氨酸12.00L一纈氨酸13.00L一賴氨酸醋酸鹽6.20L一蛋氨酸0.30L一苯丙氨酸0.40L一蘇氨酸2.90L一色氨酸0.95L一丙氨酸11.00L一精氨酸18.50L一門冬氨酸0.30L一組氨酸4.95L—脯氨酸6.50L一絲氨酸3.60L一酪氨酸0.25甘氨酸7.00L一半胱氨酸0.40亞硫酸氫鈉0.40下面通過具體臨床實驗來進一步闡述本發明所述注射液的有益效果。一、對照臨床實驗(一)研究方法1、研究對象肝性腦病(《n級或亞臨床)和/或高氨血癥(血氨值超過正常值上限0.5倍)的慢性肝功能不全患者。本次研究123例病人中男性的比例較多為91/123(74.0%)，年齡范圍2770歲，平均53歲，以乙肝肝硬化(87例，70.7%)為主，其中肝性腦病I11級27例(21.9%)，亞臨床肝性腦病58例(47.2%),數字連接試驗121例中異常98例(81.0%，2例為文盲無法進行數字連接試驗，高氨血癥(血氨高出正常上限1.5倍)58例(47.2%)。進入統計分析的123例病人按接受研究藥物(研究組)和接受對照藥物(對照組)分組比較，包括年齡、性別比例、體重、血壓、肝病病因，以及肝病程度指標，包括腦病分級、數字連接試驗分級、高氨血癥病例等，統計學檢驗兩組差異無顯著性，具有可比性。2、臨床研究設計前瞻、隨機、單盲、平行、對照、多中心。觀察時間七天，其中給藥時間為六天。給藥方法靜脈滴注本發明注射液或對照藥復方氨基酸注射液(15AA),每天一次，一次500ml，輸注時間為3小時。臨床有效性指標；肝性腦病分級、數字連接試驗、血氨濃度。臨床有效性參考指標撲翼樣震顫等客觀指標、血漿氨基酸譜、前白蛋白、轉鐵蛋白、總蛋白、白蛋白。臨床安全性指標生命體征指標、臨床檢查值以及全身反應、局部反應和不良事件。3、臨床研究用藥物研究藥物本發明注射液(實施例l)對照藥物復方氨基酸注射液(15M)(二)安全性研究結果在整個用藥過程中，研究組和對照組兩組患者的生命體征(體溫、心率、呼吸頻率、血壓)變化都在正常范圍內，兩組沒有顯著性差異。兩組血白細胞、血小板、肝功能各項指標、腎功能、電解質、血糖在治療前后無明顯差異，兩組間無明顯差異。研究組不良反應發生率小，程度輕，不良率為8.33%，對照組為10.94%，研究組無不良事件退出研究，顯示了很好的臨床應用安全性。(三)有效性研究結果1、血漿氨基酸譜的變化治療后苯丙氨酸水平研究組下降，而對照組上升，二組差別有顯著性，顯著性差異P為0.008。與治療前相比，研究組在異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、脯氨酸等均有上升且差別有統計學顯著性，而對照組僅脯氨酸和甘氨酸上升水平差別有顯著性，研究組苯丙氨酸水平下降在統計學上也達到臨界狀態(p=0.086)表1為治療前后氨基酸譜比例比較，結果顯示研究組支鏈氨基酸水平明顯上升(與治療前相比，p=0.000)，中位上升幅度為52.82umol/L，而對照組濃度下降，中位下降幅度為8.81umol/L，二組差別有顯著性(p=0.000)。芳香族氨基酸濃度在研究組下降，中位下降幅度7.08umol/L，而對照組卻有上升，中位上升幅度13.7%，二組差異有顯著性(p=0.016)。表1中顯示的Fischer比值更能清晰地說明研究物治療肝性腦病、改善氨基酸結構的優勢，研究組治療6天后支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比(Fischer比)由3.71提高到4.32，提高幅度為0.61，提高百分比達到52.22%(中位數，范圍19.05-101.50%)，而對照組則有9.48%下降(中位變化范圍在-17.8-1.47%)表l.氨基酸譜比例比較<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2、氮平衡:對45例病人測定了氮平衡水平以及治療過程中的變化(其中研究組21人，對照組24人)，結果顯示研究組和對照組均出現正氮平衡，但研究組高于對照組，(累積氮平衡中位數分別為1.80和1.40)，二組差異有顯著性(P=0.076)。二、開放臨床試驗(一)安全性結果在總統計病例243例中共有9例出現不良反應，不良事件率為3.7%，停藥后癥狀消失。(二)有效性結果本發明注射液對表現為肝性腦病的慢性肝功能不全患者的有效率為78.2%，對表現為高氨血癥的慢性肝功能不全患者的有效率為64.7%。綜上所述本發明注射液更有利于調節血漿氨基酸譜趨于正常，增大了精氨酸的濃度，使患者血氨水平穩定下降，同時提高了機體的免疫力，從而達到迅速改善肝性腦病癥狀及補充營養的目的，在改善肝性腦病程度方面療效更高。權利要求1.一種治療肝性腦病的復方氨基酸注射液，其特征在于所述復方氨基酸注射液包括下列重量份的組分L-異亮氨酸11.95～13.89L-亮氨酸12.00～14.50L-纈氨酸11.50～13.00L-賴氨酸醋酸鹽4.60～6.20L-蛋氨酸0.30～0.60L-苯丙氨酸0.00～0.40L-蘇氨酸2.80～2.90L-色氨酸0.85～0.95L-丙氨酸11.00～11.50L-精氨酸18.50～22.68L-門冬氨酸0.10～0.30L-組氨酸3.95～4.95L-脯氨酸6.50～7.50L-絲氨酸3.40～3.60L-酪氨酸0.25～0.65甘氨酸7.00～7.50L-半胱氨酸0.20～0.40亞硫酸氫鈉0.20～0.402.如權利要求1所述的一種治療肝性腦病的復方氨基酸注射液，其特征在于所述復方氨基酸注射液包含下列重量份的組分L一異亮氨酸12.12L—亮氨酸12.45L一纈氨酸11.73L一賴氨酸醋酸鹽5.20L一蛋氨酸0.58L一苯丙氨酸L一蘇氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L—精氨酸L一門冬氨酸L一組氨酸L一脯氨酸L一絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉0.392.820.9211.0720.260.264.086.983.420.527.110.320.323.如權利要求1所述的一種治療肝性腦病的復方氨基酸注射液，其特征在于所述復方氨基酸注射液包含下列重量份的組分L一異亮氨酸L一亮氨酸L一纈氨酸L一賴氨酸醋酸鹽L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一蘇氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L一精氨酸L一門冬氨酸L一組氨酸L一脯氨酸11.9514.5011.504.600.600.002.800.8511.0018.500.103.957.50L一絲氨酸L一酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酉亞硫酸氫鈉3.400.657.000.200.204.如權利要求1所述的一種治療肝性腦病的復方氨基酸注射液，其特征在于所述復方氨基酸注射液包含下列重量份的組分L一異亮氨酸L一亮氨酸L一纈氨酸L一賴氨酸醋酸鹽L一蛋氨酸L一苯丙氨酸L一蘇氨酸L一色氨酸L一丙氨酸L—精氨酸L—門冬氨酸L一組氨酸L一脯氨酸L一絲氨酸L—酪氨酸甘氨酸L一半胱氨酸亞硫酸氫鈉13.8912.0013.006.200.300.402.900.9511.0018.500.304.956.503.600.257.000.400.40全文摘要本發明提供了一種Fischer比高、可較快降低血氨濃度的治療肝性腦病的復方氨基酸注射液，其增加了三種支鏈氨基酸和精氨酸的重量份，減少了含硫氨基酸和氨原性氨基酸的重量份。本發明注射液更有利于調節血漿氨基酸譜趨于正常，增大了精氨酸的濃度，使患者血氨水平穩定下降，同時提高了機體的免疫力，從而達到迅速改善肝性腦病癥狀及補充營養的目的，在改善肝性腦病程度方面療效更高。文檔編號A61K33/04GK101332209SQ20071002878公開日2008年12月31日申請日期2007年6月25日優先權日2007年6月25日發明者古川正人申請人:三菱制藥(廣州)有限公司