專利名稱：姜黃素在制備抗hiv－1相關認知障礙藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及的原料為中藥，具體來說是在制備抗HIV-1相關認知障礙中藥制劑中的用途。
背景技術：
公共健康組織認為HIV(human immunodeficiency virus)疾病是目前對公眾健康最大的威脅。目前全球艾滋病感染人數約4000萬，中國艾滋病感染人數已達100萬，且每天以16000個感染者的數字遞增。在由HIV-1引起的全球艾滋病中，由于進行性病毒感染的存在，約有30％的成人及50％的兒童發展為艾滋病相關癡呆(HIV-1 associated dementia，HAD)，即認知、運動或行為損傷。但由于一些抗逆轉錄病毒的藥物無法有效地通過血腦屏障進入腦實質，所以盡管病人用藥后可以活得更久一點，但他們面臨著隨后患HAD的危險。且HAD是引起AIDS患者死亡的主要原因之一。
HAD中認知功能障礙的相關病理特征是單核巨噬細胞的浸潤、多核巨細胞的形成、星形神經膠質細胞及小神經膠質細胞的結節的形成、髓磷脂脫失、血腦屏障(BBB)的破壞和神經功能缺失。神經損傷與樹突分枝改變及核周體體積減小同時發生。這些損傷有些是可逆的。HIV-1感染早期，HIV-1就進入大腦，在CNS中長期存在。所以，即使治療控制了其它部位的HIV-1復制，病毒仍然可以在腦中繼續復制。目前，HAD患者在全球范圍內日益增加，但是臨床并沒有有效的藥物用于治療HAD，研究指出如果HAD患者不經任何藥物治療，將會在4個月內死亡。
臨床治療艾滋病的藥物自1987年第1個抗HIV藥物疊氮胸苷(AZT)用于治療艾滋病以來，已有7種核苷類和3種非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑及5種蛋白酶抑制劑共15種抗HIV藥物通過美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市。由于單獨用藥易產生耐藥性，1995年美籍華裔科學家何大一教授提出了聯合療法---高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)被稱為艾滋病治療的里程碑。但長期使用此藥毒副反應大，病毒耐藥性不斷發生，停藥后易反跳，而且不能完全清除人體內的HIV，HIV仍低水平復制，同時價格昂貴(一年約需10萬人民幣)，病人難以負擔，在相當程度上限制其應用。由于HAART并不能通過血腦屏障發揮保護神經細胞的作用，因而并不能有效的防治HAD的發生。目前已知治療艾滋病的藥物對艾滋病癡呆無效，因而更好的了解HIV-1介導的神經發病機制是設計療法和阻滯入腦以及有可能調節免疫反應向保護神經的方向發展選擇的迫切需要。在目前的艾滋病癡呆藥物研究中，國內外學者并沒有找到一種效果明顯且毒副作用小的抗HAD藥物。
姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃(curcuma longa)根莖中提取的一種酚性色素，針對姜黃素在HIV-1gp120致認知障礙中的研究和開發未見。
發明內容
本發明的目的是提供姜黃素在制備抗HIV-1相關認知障礙藥物中的應用。
姜黃素可單用或與具有改善學習記憶能力的藥物組合用于制備抗HIV-1相關認知障礙的藥物。
所述具有改善學習記憶能力的藥物是人參、遠志、菟絲子等中的一種或多種。
所述抗HIV-1相關認知障礙的藥物可按常規制劑方法制備成適合口服的任何劑型，如片劑、膠囊劑、沖劑、口服液、咀嚼片等。
經實驗證明，姜黃素能有效改善HIV-1gp120所致學習記憶障礙大鼠的學習記憶能力，其中低劑量(50mg/kg)姜黃素治療組效果較好。
可見，姜黃素具有明確改善學習記憶障礙的功效，能達到抗HIV-1gp120致學習記憶障礙的作用，并對抗神經毒性物質gp120所致的氧化損傷，且無任何毒副作用。適合于艾滋病及艾滋病相關癡呆患者。
圖1所示各組大鼠在有效區間停留的時間和穿過有效區間次數。
圖2所示各組大鼠海馬CA1區長時程增強。
圖3為各組大鼠腦組織中MDA的變化。
圖4為各組大鼠腦組織中OH·的變化。
圖5為各組大鼠腦組織中SOD的變化。
圖6為各組大鼠腦組織中GSH的變化。
各圖中，1為空白對照組、2為假手術組、3為gp120模型組、4為gp120+姜黃素低劑量組、5為gp120+姜黃素中劑量組、6為gp120+姜黃素高劑量組。
具體實施例方式 實施例1 實驗動物健康清潔級SD大鼠，90只，雌雄各半，體重150～200克，分為6組，即空白對照組、假手術組、gp120模型組、gp120+姜黃素低、中、高3個劑量組，每組15只。側腦室給大鼠gp120注射，連續3天，50ng/d，制備擬HAD學習記憶障礙的模型，空白對照組、假手術組和gp120模型組用雙蒸水灌胃，連續2w，治療組用姜黃素低(50mg/kg)、中(100mg/kg)、高(200mg/kg)3個劑量灌胃，每天一次，連續2W。然后 1、用Morris水迷宮檢測各組大鼠的空間學習能力。
2、通過腦片膜片鉗技術，進行細胞外場電位的記錄，進而觀察各組大鼠長時程增強(LTP)的情況。
3、用免疫組化方法檢測與學習記憶相關蛋白CREB及p-CREB的表達。
4、用免疫組化方法檢測興奮性氨基酸受體-NMDA2B在神經元突觸后膜上的表達情況。
5、通過檢測各種氧化損傷指標如MDA，SOD，GSH和OH·的含量，反應姜黃素的抗氧化損傷能力。
上述數據統計用配對檢驗或單因素方差分析。結果見圖1至圖6及表1。
從圖1可見姜黃素對大鼠Morris水迷宮空間探索試驗逃避潛伏期的影響(n＝15)。結果顯示隨著訓練天數的增加，各組大鼠潛伏期時間明顯縮短，其中模型組與對照組相比，潛伏期明顯延長(p＜0.05)，姜黃素低、中、高劑量組與模型組相比，潛伏期縮短，其中姜黃素低劑量組效果更好(p＜0.05)。
表1姜黃素對大鼠在有效區間停留的時間和穿過有效區間次數的影響(n＝15，
) *P＜0.05vs對照組；#P＜0.01vs模型組；▲P＜0.05vs低劑量治療組 表1結果顯示模型組大鼠在有效區間停留的時間和穿過有效區間的次數與對照組相比均有統計學意義(P＜0.01)，說明模型組大鼠學習記憶明顯受損，姜黃素低劑量治療組與模型組相比有統計意義，說明姜黃素低劑量治療組大鼠的學習記憶能力有明顯提高。
圖2顯示了姜黃素對HIV-1gp120抑制鼠海馬CA1區LTP的影響(n＝5，
)。結果顯示模型組大鼠EPSP起始斜率與對照組相比，有明顯的抑制效應(P＜0.05)，姜黃素各劑量治療組的EPSP起始斜率的抑制與模型組相比有明顯改善，其中低劑量治療組效果較好。
圖3、圖4顯示了姜黃素對gp120致學習記憶障礙模型大鼠腦組織中氧化損傷指標的影響(n＝6，
)。結果顯示模型組的MDA、OH明顯高于對照組(P＜0.05)，說明模型組大鼠腦組織的氧化損傷較重，姜黃素各劑量治療組MDA、OH的值有所降低，說明治療有效，其中姜黃素低劑量治療組的氧化損傷程度明顯減輕P＜0.05。
圖5、圖6顯示了姜黃素對gp120致學習記憶障礙模型大鼠腦組織中抗氧化損傷指標的影響(n＝6，
)。結果顯示模型組的SOD、GSH明顯低于對照組(P＜0.05)，說明模型組大鼠腦組織的抗氧化損傷力較弱，姜黃素各劑量治療組SOD、GSH的值有所升高，說明治療有效，其中姜黃素低劑量治療組的抗氧化損傷力明顯升高P＜0.05。
權利要求
1、姜黃素在制備抗HIV-1相關認知障礙藥物中的應用。
2、姜黃素與具有改善學習記憶能力的藥物組合在制備抗HIV-1相關認知障礙藥物中的應用。
3、根據權利要求2所述的應用，其特征在于所述具有改善學習記憶能力的藥物是人參、遠志、菟絲子等中的一種或多種。
4、根據權利要求1至3中任一項所述的應用，其特征在于按常規制劑方法制備成適合口服的任何劑型。
全文摘要
本發明提供了姜黃素在制備抗HIV－1相關認知障礙藥物中的應用，姜黃素可單用或與具有改善學習記憶能力的藥物組合用于制備抗HIV－1相關認知障礙的藥物。經實驗證明，姜黃素能有效改善HIV－1gp120所致學習記憶障礙大鼠的學習記憶能力，其中低劑量(50mg/kg)姜黃素治療組效果較好。
文檔編號A61K36/258GK101019842SQ200710027098
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月9日 優先權日2007年3月9日
發明者董軍, 陸大祥, 潘銳, 唐紅梅 申請人:暨南大學