專利名稱：氟羅沙星甘露醇注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的藥物制劑，即氟羅沙星甘露醇注射液及 其制備方法。
技術(shù)背景氟羅沙星為喹諾酮類抗菌藥，其化學(xué)名稱為6, 8-二氟-1-(2-氟乙基)-l， 4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，分子 式為C17H18N303F3。本品為廣譜抗菌藥，作用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)菌DNA 旋轉(zhuǎn)酶而起殺菌作用。對(duì)革蘭氏陰性菌，包括大腸桿菌、肺炎桿菌、 變形桿菌屬、傷寒桿菌、付傷寒桿菌、志賀菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣 腸桿菌、枸櫞酸菌屬、粘質(zhì)沙雷氏菌、綠膿桿菌、腦膜炎雙球菌、流 感嗜血桿菌、摩拉卡他菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋球菌等均有較強(qiáng)的抗菌作 用。對(duì)葡萄球菌屬、溶血鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性球菌亦具有中等抗菌作 用。氟羅沙星甘露醇注射液現(xiàn)已列入國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為ws廣 (X-145 ) -2005Z。在專利申請(qǐng)方面，中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了 一種名稱 為"氟羅沙星注射液及其制備方法"，公開(kāi)號(hào)CN1857M6A，申請(qǐng)日2006 年3月17日，該申請(qǐng)氟羅沙星注射液的處方組成為氟羅沙星門(mén) 冬氨酸-l: 0.44，注射用水加至1000mi制成。其中門(mén)冬氨酸的主要作用在于作為助溶劑使用，這是一種小容量注射劑的生產(chǎn)方法，不適 合大容量注射劑的生產(chǎn)。另中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)還公開(kāi)了 一 種名稱為"無(wú)晶甘露醇注射液及其制備方法"，該注射液含有甘露醇100-200克，氯化鈉10-IOO克，注射用水加至IOOO毫升。該申請(qǐng)中 甘露醇含量達(dá)到10%-20%，臨床上主要用于脫水。另現(xiàn)市場(chǎng)上已有的氟羅沙星的注射劑產(chǎn)品主要有兩種， 一種是氟 羅沙星注射液(小容量注射劑)，在實(shí)際應(yīng)用中還需要另加等滲調(diào)節(jié) 劑方可靜脈滴注，這就增加了藥品臨床應(yīng)用上二次污染的可能性。另 一種是氟羅沙星葡萄糖注射液(大容量注射劑)，可直接靜脈滴注， 但該品不適用于在臨床應(yīng)用上不能使用葡萄糖或氯化鈉的患者。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)上述不足而提供的一種組方合理、能夠滿足 臨床應(yīng)用的氟羅沙星大容量注射劑產(chǎn)品及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是將氟羅沙星和甘露醇加注射用水和附 加劑制成可以注入人體內(nèi)的滅菌溶液。本發(fā)明中氟羅沙星的單劑量為100mg至400mg，甘露醇的用量為 注射用水的5%。用作本發(fā)明的附加劑有抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、PH調(diào)節(jié)劑、活性 炭(吸附劑)等。本發(fā)明中的PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于乳酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳 酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽等。上述氟羅沙星甘露醇注射液的制備方法為1、 取處方量甘露醇(5%)和適量活性炭加至全量約三分之二的注射用水中，加熱、脫炭、粗濾；2、 再加入處方量氟羅沙星、適量活性炭，注射用水加至全量；3、 用乳酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，過(guò)濾，中間體檢驗(yàn)合格后灌裝 入50ml至500ml的輸液瓶中；4、 輸液瓶封口，經(jīng)115'C30min高溫濕熱滅菌，燈檢合格后包裝 即得。實(shí)驗(yàn)1、 處方氟羅沙星 1.0-4. Og 主藥甘露醇 50g 等滲調(diào)節(jié)劑注射用水加至 1000ml2、 處方篩選實(shí)驗(yàn)根據(jù)氟羅沙星原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其性狀的描述本品在氯仿中 微溶，在甲醇或水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶，可知本品幾乎不溶 于水；但根據(jù)氟羅沙星結(jié)構(gòu)可知其結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)羧酸基團(tuán)， 一個(gè) 甲基哌嗪基團(tuán)，即既含有酸性基團(tuán)雙有堿性基團(tuán)，據(jù)此可知氟羅沙星 既可溶解于酸性溶液中，又可溶解于堿性溶液中。根據(jù)這一點(diǎn)，我們 試驗(yàn)觀察其中酸性和堿性溶液中的溶解情況。稱取氟羅沙星0.4g, 加50ml注射用水，攪拌混懸，加入1: 1乳酸溶液或10%氫氧化鈉溶 液，攪拌，觀察其溶解情況并最后測(cè)定溶液PH值。試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)混懸的氟羅沙星溶液加入l:l乳酸溶液后，氟羅沙星慢慢溶解，至 全部溶解時(shí)PH值〈6. 0;同樣，加入10y。氫氧化鈉溶液至氟羅沙星完 全溶解時(shí)，其PH值〉8. 0。 2.2 PH值的確定從上面試驗(yàn)可知，氟羅沙星在PH值〈6. 0或PH值〉8. 0的酸性 或堿性溶液中能完全溶解。同時(shí)考慮到人體完全性等方面因素，本品 PH值控制在3. 5-5. 5之間。調(diào)節(jié)PH值的物質(zhì)較多， 一般常用的有鹽酸、醋酸、乳酸、氫氧 化鈉和碳酸氣鈉等。參考同類品種工藝，我們選用了乳酸和氫氧化鈉 作為本品的PH值調(diào)節(jié)劑。試驗(yàn)結(jié)果表明，使用乳酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié) 本品PH值在3.5-5.5之間時(shí)，溶液比較穩(wěn)定，無(wú)結(jié)晶析出等現(xiàn)象。2.3等滲調(diào)節(jié)劑的選擇本品為大容量注射劑，給藥方式為靜脈滴注，必須要將溶液做成 等滲或略偏高滲溶液，否則會(huì)發(fā)生溶血現(xiàn)象而致生命危險(xiǎn)。根據(jù)冰點(diǎn) 下降試驗(yàn)，氟羅沙星溶液為低滲溶液，需調(diào)節(jié)為等滲溶液。等滲調(diào)節(jié)劑種類較多， 一般有氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等，由于 氟羅沙星對(duì)氯離子敏感，特別是在酸性條件下更易產(chǎn)生析出現(xiàn)象。同 時(shí)考慮到臨床應(yīng)用問(wèn)題，我們選用甘露醇作為本品的等滲調(diào)節(jié)劑。由 于10%及以上的甘露醇注射液具有脫水作用，為高滲溶液。據(jù)查甘露 醇的等滲當(dāng)量E值為0. 17，故可計(jì)算出理論上100ml溶液中需加甘 露醇的重量為4. 38g。因此選擇甘露醇用量為5%，即100ml中加甘露 醇5g。據(jù)此我們進(jìn)行了冰點(diǎn)下降試驗(yàn)，結(jié)果表明等滲的生理鹽水的冰點(diǎn)下降值為-0.52'C，測(cè)得的氟羅沙星甘露醇注射液冰點(diǎn)下降值為 -0. 5777'C，因此5%的甘露醇用量可使氟羅沙星注射液保持等滲或略高滲。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:氟羅沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0. lg，甘露醇2. 5g。實(shí)施例2:氟羅沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0.2g，甘露醇2.5g。 ，實(shí)施例3:氟羅沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0. 3g，甘露醇2. 5g。實(shí)施例4:氟羅沙星甘露醇注射液，50ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0. 4g,甘露醇2. 5g。實(shí)施例5:氟羅沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0. lg,甘露醇5g。實(shí)施例6:氟羅沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0.2g,甘露醇5g。實(shí)施例7:氟羅沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0. 3g,甘露醇5g。實(shí)施例8:氟羅沙星甘露醇注射液，100ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 0.4g，甘露醇5g。實(shí)施例9:氟羅沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟羅沙星 O.lg,甘露醇10g。實(shí)施例10:氟羅沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星0. 2g，甘露醇10g。實(shí)施例11:氟羅沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星0. 3g，甘露醇10g。實(shí)施例12:氟羅沙星甘露醇注射液，200ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星O. 4g，甘露醇10g。實(shí)施例13:氟羅沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星0. lg,甘露醇12. 5g。實(shí)施例14:氟羅沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星O. 2g，甘露醇12. 5g。實(shí)施例15:氟羅沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星O. 3g，甘露醇12.5g。實(shí)施例16:氟羅沙星甘露醇注射液，250ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星O. 4g，甘露醇12. 5g。實(shí)施例17:氟羅沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星0. lg，甘露醇25g。實(shí)施例18:氟羅沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星0.2g,甘露醇25g。實(shí)施例19:氟羅沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星O. 3g，甘露醇25g。實(shí)施例20:氟羅沙星甘露醇注射液，500ml/瓶，每瓶含氟羅沙 星0. 4g，甘露醇25g。上述實(shí)例制備方法1、 將處方量甘露醇、適量活性炭加至全量約三分之二的注射用 水中，加熱、脫炭、粗濾；2、 再加入處方量氟羅沙星、適量活性炭，注射用水加至全量；3、 用乳酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，過(guò)濾，中間體檢驗(yàn)合格后灌裝 入50ml至500ml的輸液瓶中；4、 輸液瓶封口，經(jīng)115'C30min高溫濕熱滅菌，燈檢合格后包裝
權(quán)利要求
1. 氟羅沙星甘露醇注射液及其制備工藝，其特征在于將氟羅沙星和甘露醇加注射用水和附加劑制成可以注入人體內(nèi)的滅菌溶液。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述氟羅沙星甘露醇注射液及其制備工藝， 其特征在于氟羅沙星單劑量為100mg-400mg。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述氟羅沙星甘露醇注射液及其制備工藝， 其特征在于甘露醇用量為注射用水總量的5%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述氟羅沙星甘露醇注射液及其制備工藝， 其特征在于(1) 將上述處方量甘露醇、適量活性炭加至全量約三分之二的注射用水中，加熱、脫炭、粗濾；(2) 再加入處方量氟羅沙星、適量活性炭，注射用水加至全量;(3) 用乳酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，過(guò)濾，中間體檢驗(yàn)合格后灌 裝入50ml至500ml的輸液瓶中；(4) 輸液瓶封口，經(jīng)115'C30min高溫濕熱滅菌，燈檢合格后包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化合物的藥物制劑，即氟羅沙星甘露醇注射液及其制備方法。它是以氟羅沙星和甘露醇以及適宜附加劑制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液，本發(fā)明中氟羅沙星的單劑量為100mg至400mg，甘露醇的用量為注射用水的5％。其制備方法是將處方量甘露醇、適量活性炭加至全量約三分之二的注射用水中，加熱、脫炭、粗濾；再加入處方量氟羅沙星、適量活性炭，注射用水加至全量；用乳酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，過(guò)濾，中間體檢驗(yàn)合格后灌裝入50ml至500ml的輸液瓶中；經(jīng)115℃30min高溫濕熱滅菌，燈檢合格后包裝即得。本品處方合理，在臨床上主要用于不能滴注葡萄糖或氯化鈉的患者需要。
文檔編號(hào)A61K31/496GK101234114SQ20071001983
公開(kāi)日2008年8月6日 申請(qǐng)日期2007年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日
發(fā)明者姜懷利, 馬香武 申請(qǐng)人:江蘇潤(rùn)邦藥業(yè)有限公司