專利名稱：用于治療的硝基咪唑衍生物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物(特別是用于人和其他哺乳動(dòng)物厭氧菌感染的治療)，其應(yīng)用方法，含有它們的制劑和它們的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
奧硝唑?yàn)?(±)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)。奧硝唑?yàn)橄趸溥蝾愌苌?，是一種強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲(chóng)感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。奧硝唑的抗微生物作用是通過(guò)其分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基，或通過(guò)自由基的形成與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新的硝基咪唑衍生物。
本發(fā)明的另一目的提供一種含有治療有效劑量的新化合物的組合物。
本發(fā)明的再一目的本發(fā)明新化合物的用途。
本發(fā)明公開(kāi)了一類新的硝基咪唑衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是 其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫原子，可任選取代的直鏈或直鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烷酰基氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷巰基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、羧烷基、烷氧羧基烷基、芳基烷氧羧基烷基、氨基甲?；榛被榛?、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基、噻吩基、噻吩基烷基、氨基保護(hù)基團(tuán)，上述基團(tuán)可任選被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羧基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、或四個(gè)烷基取代。
本發(fā)明的一類新的硝基咪唑衍生物包括此類化合物的水合物、藥用鹽、前體藥物、溶劑化合物。
本發(fā)明一類新的硝基咪唑衍生物的藥用鹽包括通常已知在堿性基團(tuán)部位形成的鹽包括與有機(jī)酸如馬來(lái)酸、草酸等形成的鹽；無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等形成的鹽；本發(fā)明一類新的硝基咪唑衍生物的前體藥物是通過(guò)羥基的?；?，烷基化，磷酸化或硼酸化作用衍生得到的化合物。這些化合物能夠通過(guò)眾所周知的方法。
本發(fā)明一類新的硝基咪唑衍生物或藥用鹽、水合物、前體藥物具有異構(gòu)體本發(fā)明包括這些異構(gòu)體。
本發(fā)明一類新的硝基咪唑衍生物采用2步反應(yīng)制得第一步是以?shī)W硝唑?yàn)樵?，與堿的水溶液反應(yīng)制的環(huán)氧化物。
第二步是將環(huán)氧化物與 (R1、R2如前述，)用甲醇(乙醇，乙腈)溶解，室溫反應(yīng)2～30小時(shí)，回收甲醇(乙醇，乙腈)，加入無(wú)水乙醇適量，加熱至全溶，過(guò)濾，冷卻析晶，過(guò)濾，烘干得本發(fā)明化合物。
下面是本發(fā)明的典型實(shí)例
本發(fā)明化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本發(fā)明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。
本發(fā)明化合物可用于預(yù)防、改善和/或治愈由厭氧菌感染引起的疾??；特別適合用于用作人和獸醫(yī)用藥物的化學(xué)療活性化合物。
本發(fā)明化合物也可用于防治存在于人體和動(dòng)物體內(nèi)致病寄生蟲(chóng)。
本發(fā)明化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.5-600mg，最好是24h的用量為每kg體重1-120mg，亦可采用幾次給藥方法。
最佳方案是一天一次給予本發(fā)明的一種或多種活性化合物的量為1-250mg/kg體重，優(yōu)選劑量為1-16mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病情輕重、治療難易以及所用化合物的不同上下波動(dòng)，或遵醫(yī)囑。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
實(shí)施例1 1-(3-氨基-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物A)的制備 將220g消旋奧硝唑溶于600ml二氯甲烷中，攪拌下，加入20％的NaOH溶液500ml，控制反應(yīng)溫度為-10～30℃，反應(yīng)1小時(shí)，分液，收集二氯甲烷層，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干二氯甲烷得環(huán)氧化物153g。
將環(huán)氧化物183g溶于500ml甲醇中，加入氨水100g，室溫反應(yīng)20h，回收甲醇，殘留物用無(wú)水乙醇200ml加熱溶解，過(guò)濾，濾液冷卻析晶，過(guò)濾，得淡黃色結(jié)晶性固體130g化合物A(元素分析實(shí)測(cè)值與理論值一致)。
實(shí)施例2 1-(3-二甲胺基-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物B)的制備 將環(huán)氧化物183g溶于500ml乙醇中，加入20％乙胺水溶液300ml，室溫反應(yīng)20h，回收甲醇，殘留物用無(wú)水乙醇200ml加熱溶解，過(guò)濾，濾液冷卻析晶，過(guò)濾，得淡黃色結(jié)晶性固體121g化合物B(元素分析實(shí)測(cè)值與理論值一致)。
實(shí)施例3 1-(3-二乙胺基-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物C)的制備 將環(huán)氧化物183g溶于500ml乙醇中，加入二乙胺90克，室溫反應(yīng)20h，回收甲醇，殘留物用無(wú)水乙醇200ml加熱溶解，過(guò)濾，濾液冷卻析晶，過(guò)濾，得淡黃色結(jié)晶性固體141g化合物C(元素分析實(shí)測(cè)值與理論值一致)。
實(shí)施例4 1-(3-甲胺基-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物D)的制備 將環(huán)氧化物183g溶于500ml乙醇中，加入甲胺水溶液120ml，室溫反應(yīng)18h，回收甲醇，殘留物用無(wú)水乙醇200ml加熱溶解，過(guò)濾，濾液冷卻析晶，過(guò)濾，得淡黃色結(jié)晶性固體105g化合物D(元素分析實(shí)測(cè)值與理論值一致)。
實(shí)施例5 1-[3-(噻吩甲胺基)-2-羥丙基]-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物E)的制備 將環(huán)氧化物183g溶于500ml乙醇中，加入2-噻吩甲胺150g，室溫反應(yīng)18h，回收甲醇，殘留物用無(wú)水乙醇200m1加熱溶解，過(guò)濾，濾液冷卻析晶，過(guò)濾，得淡黃色結(jié)晶性固體195g化合物E(元素分析實(shí)測(cè)值與理論值一致)。
實(shí)施例6化合物A片的制備方法處方化合物A 100g淀粉 60g微晶纖維素105g硬酯酸鎂 2.0g羥丙基甲基纖維素(E-30)(4％溶液)適量制成1000片制法配制4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取20g淀粉置105℃干燥5小時(shí)備用。稱取40g淀粉和處方量的化合物A、微晶纖維素，混勻，粉碎過(guò)80目篩。用4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-60℃干燥至顆粒中的水份3％左右。過(guò)20目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105℃干燥5小時(shí))、硬酯酸鎂，終混，測(cè)中間體含量，定片重；壓片。
實(shí)施例7化合物A氯化鈉輸液的制備處方化合物A 10.0g氯化鈉 89g注射用水10L
制成10000ml制法稱取處方量的化合物A和氯化鈉，加注射用水10L，攪拌，用枸櫞酸調(diào)pH為4.0；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，115℃流動(dòng)蒸汽滅菌30分鐘，即得化合物A氯化鈉輸液。
實(shí)施例8化合物A注射液的制備處方化合物A 10.0g注射用水 1000ml
制成 1000ml制法稱取處方量的化合物A，加注射用水1000ml，攪拌，用枸櫞酸調(diào)pH為6.0；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流動(dòng)蒸汽滅菌45分鐘，即得化合物A注射液。
實(shí)施例9注射用化合物A的制備處方化合物A 10.0g注射用水1000ml
制成100瓶化合物A用注射用水溶解，用枸櫞酸調(diào)pH為4.0后加針用活性炭吸附30分鐘后經(jīng)除炭、除菌過(guò)濾(0.22μm)，經(jīng)檢測(cè)，濾液符合規(guī)定后分裝于管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥48小時(shí)，加蓋丁基膠塞，并軋封鋁蓋即得注射用化合物A。
試驗(yàn)1本發(fā)明化合物與奧硝唑急性毒性研究；以?shī)W硝唑?yàn)閷?duì)照藥的小鼠急毒試驗(yàn)小鼠尾靜脈注射LD50奧硝唑LD50314mg/kg化合物A的LD50741mg/kg化合物B的LD50789mg/kg化合物C的LD50797mg/kg化合物D的LD50768mg/kg化合物E的LD50614mg/kg試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物的毒性小于奧硝唑。
試驗(yàn)2本發(fā)明化合物與奧硝唑體外抗菌活性研究；
試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物的體外抗菌效果優(yōu)于奧硝唑。
權(quán)利要求
1.式[I]硝基咪唑衍生物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體 其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫原子，可任選取代的直鏈或直鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烷?；趸榛?、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷巰基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、羧烷基、烷氧羧基烷基、芳基烷氧羧基烷基、氨基甲?；榛被榛?、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基、噻吩基、噻吩基烷基、氨基保護(hù)基團(tuán)，上述基團(tuán)可任選被一個(gè)或兩個(gè)芐氧羧基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、或四個(gè)烷基取代。
2.根據(jù)權(quán)利1所述化合物的水合物、藥用鹽、前體藥物、溶劑化合物。
3.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1所述化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物用于制備抗厭氧菌藥物和抗寄生蟲(chóng)藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物(特別是用于人和其他哺乳動(dòng)物厭氧菌感染及抗寄生蟲(chóng)感染的治療)，其應(yīng)用方法，含有它們的制劑和它們的生產(chǎn)方法。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101016264SQ200710017268
公開(kāi)日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2007年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日
發(fā)明者蘇紅軍 申請(qǐng)人:西安新安醫(yī)藥科技有限公司