專利名稱：：一種洛伐他汀緩釋片及其制備方法一種洛伐他汀緩釋片及其制備方法(一)
技術領域：
本發明涉及一種洛伐他汀緩釋片及其制備方法，屬藥品制劑領域。(二)
背景技術：
洛伐他汀(Lovastatin)是第一個用于臨床的他汀類調血脂藥物，INN命名為Lovastatin，它首先由美國默克公司開發成功，并于1987年上市。它的上市被譽為降血脂藥物研究進展的一個里程碑。洛伐他汀最適于治療高膽固醇血癥，尤其伴有低密度脂蛋白(LDL)增高患者，是道選的調脂藥。國外重要心血管雜志報道，正常膽固醇的人用Lovastatin—般預防急性冠心病。目前，國內四川省藥品監督管理局鄧蓉玲和華西大學藥學院何勤等進行了洛伐他汀緩釋片的制備和體外釋藥的研究，但其制造的洛伐他汀緩釋片14小時累積釋放度僅為70%以上，累積釋放效果不理想。美國Andrx集團公司已完成了LovastatinXL(洛伐他汀連續釋放制劑)的關鍵性III期臨床試驗，結果顯示LovastatinXL的療效與其它強作用f3-甲基戊酸單酰輔酶A(HMG-GoA)還原酶抑制劑相近，在設定的起始劑量下，大多數病人達到治療指標，且耐受性好，未發現意外的安全性問題。Andrx集團公司已于2001年3月30日向美國FDA中申請洛伐他汀XL的NDA。美國FDA于2001年6月1日已接受了由Andrx緩釋劑(商品名ALT0C0R)在影響脂代謝方面的臨床研究情況，結果表明，洛伐他汀緩釋片降低LDL-C達4W，明顯優于普通片劑，藥代動力學研究表明，洛伐他汀緩釋片降低了患者峰谷血藥濃度差異，優化了藥物吸收進入膽固醇生物學合成的靶器官_一肝臟。但是，美國Andrx集團公司研制的洛伐他汀緩釋片采用的是滲透泵技術，工藝較復雜。洛伐他汀(Lovastatin)是HMG-GoA還原酶抑制劑，主要用于調節血脂和預防冠心病，患者需長期服用，普通片的血藥濃度波動大，維持有效血藥濃度的時間短，因此研制洛伐他汀緩釋片，將降低藥物的血藥濃度波動，維持較長時間的有效血藥濃度，提高洛伐他汀的治療效果。國內銷售的為洛伐他汀片常規片劑。中華人民共和國知識產權局只檢索到一篇《一種洛伐他汀緩釋微丸及其制備》的專利。與洛伐他汀緩釋片生產技術及工藝完全不同。
發明內容本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種洛伐他汀緩釋片，按相關標準檢測2小時、5小時、10小時釋放度分別控制在10%35、3565%、75%以上。本發明公開了洛伐他汀緩釋片的制備方法。本發明是通過如下技術方案實現的一種洛伐他汀緩釋片，其特征在于每1000片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀580g骨架材料8128g填充劑56896g抗氧劑7.5120mg0.25%16%粘合劑乙醇溶液31496ml潤滑劑0.711.2g。所述骨架材料選自果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂和西黃蓍膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖、乙烯基聚合物或丙烯酸樹脂。所述粘合劑選自淀粉漿、糖漿、飴糖、阿拉伯膠槳、明膠漿、纖維素衍生物、聚維酮K30、海藻酸鈉、聚乙二醇、硅酸鋁鎂。所述抗氧劑選自2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、抗壞血酸棕、櫚酸酯。制備洛伐他汀緩釋片所用的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸。本發明的洛伐他汀緩釋片，其進一步改進在于每1000片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀20.0g羥丙甲纖維素32.0g乳糖224.0gBHT30mg4%聚維酮K3095%乙醇溶液124ml硬脂酸鎂2.8g。本發明的洛伐他汀緩釋片的制備方法，按如下步驟進行(1)、稱量、混合與過篩按所述配比稱取原料藥、骨架材料、填充劑，分別過篩；先將原料藥與骨架材料混合，然后采用稀釋倍數遞增法逐漸加填充劑，直到與上述兩種物料混勻；(2)制粒、干燥與整粒將物料置于混合槽內，加入按所述配比配制的處方量粘合劑，將處方量的2，6-二叔丁基對甲酚溶入其中，攪拌制成適宜的軟材，制粒，干燥，干燥后整粒，再加入處方量潤滑劑，混合均勻。(3)壓片、鋁塑包裝、外包裝、入庫。美國Andrx集團公司研制的洛伐他汀緩釋片采用的是滲透泵技術，工藝較復雜；而我們采用的是親水凝膠骨架材料阻滯技術，工藝簡單；二者處方及制備工藝完全不同，但通過對比研究二者累積釋放度沒有明顯差異。國內鄧蓉玲和何勤等研制的洛伐他汀緩釋片，14小時累積釋放度僅為70%以上，而我們研制的洛伐他汀緩釋片10小時即達85%以上，累積釋放效果明顯優于該制劑。本發明的洛伐他汀緩釋片制作工藝簡單、累積釋放效果好，且同時具有以下特點1.療效持久。由于人體內TC合成，呈晝夜節律性，在午夜至清晨之間合成最旺盛，服用洛伐他汀緩釋膠囊可以確保在此時間段有足夠的有效血藥濃度，從而延長療效；2.對于飲食不規律患者(如上夜班的工作者、旅行者及飛行員)、需多餐的糖尿病人，提供更有益的治療效果。3.副作用小。通過緩釋技術，使藥物緩慢釋放，避免了峰谷現象，降低了毒副作用；4.服藥方便。血脂調節需要長期服藥，緩釋片日服l次，每次一粒，大大提高了患者的用藥順從性。下面結合附圖對本發明作進一步的說明。圖1為18名受試者單劑量口服洛伐他汀(受試制劑)后血藥濃度-時間曲線；圖2為18名受試者單劑量口服洛伐他汀(參比制劑)后血藥濃度-時間曲線；圖3中的AR為18名受試者單劑量口服洛伐他汀受試制劑和參比制劑后洛伐他汀的血藥濃度-時間曲線對比；圖4為18名受試者單劑量口服洛伐他汀受試制劑和參比制劑后的平均血藥濃度-時間曲線。具體實施方式實施例l:每IOOO片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀20.Og羥丙甲纖維素32.Og乳糖224.OgBHT30mg4%聚維酮K30的95%乙醇溶液124ml硬脂酸鎂2.8g制成1000片制備方法如下1、稱量、混合與過篩按處方稱取原輔料，分別過IOO目篩。先將洛伐他汀原粉與羥丙甲纖維素混合，然后采用稀釋倍數遞增法逐漸加乳糖，直到與上述兩種物料混勻。2、制粒、干燥與整粒將物料置于混合槽內，加入4%聚維酮K3095X乙醇溶液124ml(將處方量的BHT溶入其中)作為粘合劑，攪拌制成適宜的軟材，20目篩制粒，5(TC干燥，干燥后整粒，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，檢驗合格后備用。3、壓片、鋁塑包裝、外包裝、入庫。實施例2:每IOOO片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀15.Og乙烯基聚合物105.Og乳糖610.OgBHA92mg10%阿拉伯膠漿的80%乙醇溶液424ml月桂醇硫酸鈉9.8g制成1000片。制備方法如下1、稱量、混合與過篩按處方稱取原輔料，分別過100目篩。先將洛伐他汀原粉與乙烯基聚合物混合，然后采用稀釋倍數遞增法逐漸加乳糖，直到與上述兩種物料混勻。2、制粒、干燥與整粒將物料置于混合槽內，加入阿拉伯膠漿的80%乙醇溶液424ml(將處方量的BHA溶入其中)作為粘合劑，攪拌制成適宜的軟材，20目篩制粒，5(TC干燥，干燥后整粒，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，檢驗合格后備用。3、壓片、鋁塑包裝、外包裝、入庫。實施例3:每1000片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀60.0g海藻酸鉀70.0g乳糖108.0g抗壞血酸棕50mg14%聚乙二醇的50%乙醇溶液315ml滑石粉6.8g制成1000片制備方法如下-1、稱量、混合與過篩按處方稱取原輔料，分別過100目篩。先將洛伐他汀原粉與海藻酸鉀混合，然后采用稀釋倍數遞增法逐漸加乳糖，直到與上述兩種物料混勻。2、制粒、干燥與整粒將物料置于混合槽內，加入14%聚乙二醇的50%乙醇溶液315ml(將處方量的抗壞血酸棕溶入其中)作為粘合劑，攪拌制成適宜的軟材，20目篩制粒，5(TC干燥，干燥后整粒，再加入處方量的滑石粉，混合均勻，檢驗合格后備用。3、壓片、鋁塑包裝、外包裝、入庫。實施例4:釋放度試驗取實施例1中制得的洛伐他汀緩釋片，依照釋放度測定方法(2005年二部附錄XD第二法)以0.2y。十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液[pH7.0，取磷酸二氫鉀1.38g和十二烷基硫酸鈉2g，加水900ml溶解，用lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0±0.05，加水至1000ml，搖勻，即得]1000ml為釋放介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經2、5、IO小時分別取溶液測定，詳見表l:表l:不同時間的洛伐他汀釋放度:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例5:生物等效性試驗實驗數據和各項參數見圖1至圖4，以及以下表格表218名受試者單劑量口服洛伐他汀緩釋片(受試制劑)的藥動學參數:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3:18名受試者單劑量口服洛伐他汀緩釋片(參比制劑)的藥動學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表418名受試者單劑量口服洛伐他汀受試制劑和參比制劑后主要藥動學參數方差分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表518名受試者單劑量口服洛伐他汀受試制劑和參比制劑后主要藥動學參數雙單側檢驗和(1-2a)置信區間法檢驗結果參數仁t290%置信區間AUC0—t9.45*7.53*98.0~108.5%AUCo—oo9.44*7.42*98.1108.7%11.05*36.49*80.685.0%t(l—0.。5)(16)=1.75*P<0.05表618名受試者單劑ii:口服洛伐他汀受試制劑和參比制劑后乙非參數檢驗結果參數TT0氺T0.05(18)=40*P〈0.05綜上所述根據18名健康受試者單劑量口服洛伐他汀受試制劑(洛伐他汀緩釋片)與參比制劑(普通片劑)，血漿濃度-時間數據、血漿濃度時間曲線、主要藥動學參數、Cmax、T^計算得到的受試制劑的相對生物利用度平均為103.3±12.8%。權利要求1.一種洛伐他汀緩釋片，其特征在于每1000片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀5～80g骨架材料8～128g填充劑56～896g抗氧劑7.5～120mg0.25％～16％粘合劑乙醇溶液31～496ml潤滑劑0.7～11.2g。2.根據權利要求1所述的洛伐他汀緩釋片，其特征在于所述骨架材料選自果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂和西黃蓍膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥顯纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖、乙烯基聚合物或丙烯酸樹脂。3.根據權利要求1所述的洛伐他汀緩釋片，其特征在于所述粘合劑選自淀粉漿、糖漿、飴糖、阿拉伯膠漿、明膠漿、纖維素衍生物、聚維酮K30、海藻酸鈉、聚乙二醇、硅酸鋁鎂。4.根據權利要求1所述的洛伐他汀緩釋片，其特征在于所述抗氧劑選自2，6-二叔丁基對甲酚、丁基羥基茴香醚、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、抗壞血酸棕、櫚酸酯。5.根據權利要求1至4任一項所述的洛伐他汀緩釋片，其特征在于每1000片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀20.0g羥丙甲纖維素32.0g乳糖224.0gBHT30mg4%聚維酮K3095%乙醇溶液124ml硬脂酸鎂2.8g。6.根據權利要求l所述的洛伐他汀緩釋片的制備方法，其特征在于按如下步驟進行(1)、稱量、混合與過篩按所述配比稱取原料藥、骨架材料、填充劑，分別過篩；先將原料藥與骨加材料混合，然后采用稀釋倍數遞增法逐漸加填充劑，直到與上述兩種物料混勻；(2)制粒、干燥與整粒將物料置于混合槽內，加入按所述配比配制的處方量粘合劑，將處方量的2，6-二叔丁基對甲酚溶入其中，攪拌制成適宜的軟材，制粒，干燥，干燥后整粒，再加入處方量潤滑劑，混合均勻。(3)壓片、鋁塑包裝、外包裝、入庫。全文摘要本發明公開了一種洛伐他汀緩釋片及其制備方法，屬藥品制劑領域。該洛伐他汀緩釋片，其特征在于每1000片由以下處方的原料和輔料制成洛伐他汀5～80g，骨架材料8～128g，填充劑56～896g，抗氧劑7.5～120mg，0.25％～16％粘合劑乙醇溶液31～496ml，潤滑劑0.7～11.2g。本發明的洛伐他汀緩釋片制作工藝簡單、累積釋放效果好，且同時具有以下特點1.療效持久；2.對于飲食不規律患者(如上夜班的工作者、旅行者及飛行員)、需多餐的糖尿病人，提供更有益的治療效果；3.副作用小；4.服藥方便。文檔編號A61K47/36GK101129355SQ20071001674公開日2008年2月27日申請日期2007年8月3日優先權日2007年8月3日發明者楚大祥,趙遠民,馬繼永申請人:山東華信制藥有限公司