專利名稱：西羅莫司注射劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗腫瘤用的注射劑藥物，尤其涉及西羅莫司注射劑及其制備工藝。
背景技術：
西羅莫司(Sirolimus，又名雷帕霉素)，目前作為免疫抑制藥物已有商品上市，國外已有口服液和片劑兩種劑型上市，國內有口服液劑型上市。除免疫抑制功能外，經藥理篩選發現其還有明顯的抗腫瘤活性，可用于治療多種實體瘤。目前上市的西羅莫司口服液的生物利用度在15％左右，片劑的生物利用度在19％左右。西羅莫司屬于水難溶性藥物，在水中的溶解度較小，而在水溶液中或水醇的混合液中對光和熱不穩定，不易長期儲存。
發明內容
本發明的目的在于，克服現有技術的不足之處，提供一種西羅莫司的注射劑及其制備工藝，進一步提高它的生物利用度，對其注射劑進行了系統的處方篩選，并對注射劑的制備工藝進行了研究，通過對西羅莫司進行劑型的研制和改造，以期通過各種配方研制出提高西羅莫司生物利用度的注射劑及其制備工藝，其中包括西羅莫司凍干粉。
本發明所述的西羅莫司注射劑是通過下述方法實現的在潔凈條件下，將西羅莫司與藥理允許的溶劑充分混合溶解，加入藥理允許的助溶劑、適量的注射用水，攪拌溶解，再加入賦形劑，攪拌使之完全溶解，經粗濾、超濾得到無熱源的澄清液，置于管制抗生素瓶中，按凍干工藝制作即得西羅莫司凍干粉產品。
本發明所述西羅莫司的結構式如下
本發明所用的溶劑是乙醇，但不局限于乙醇。
本發明所用的助溶物質包括但不局限于可溶性聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基β環糊精和煙酰胺，可以是其中的一種或幾種混合使用。
本發明西羅莫司與助溶物質的比例為1∶2～5本發明所用的賦形劑包括但不局限于甘露醇、乳糖、山梨醇和/或低分子右旋糖苷。
本發明西羅莫司與賦形劑的比例為1∶0.5～5本發明的臨床試用方法將本注射劑溶于5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液中，靜脈滴注，用于人體器官移植的免疫抑制或實體瘤的治療。
本發明制得的注射劑規格為每支含有西羅莫司0.1毫克～20毫克，優選2～10毫克。
本發明所述西羅莫司的注射劑的有益效果在于，按照本發明所述的制備工藝制得的西羅莫司注射劑質量穩定，適于長期貯存，而且提高了西羅莫司的生物利用度，從而提高了療效。
具體實施例方式現結合實施例，對本發明所述的西羅莫司的注射劑及其制備工藝詳細說明如下實施例1在潔凈條件下，將10克西羅莫司加入1000毫升乙醇中攪拌溶解，加入可溶性聚乙烯吡咯烷酮30克，加入注射用水1000毫升，攪拌溶解，再加入8克甘露醇，攪拌完全溶解后，經粗濾、超濾，得到無熱源的澄清溶液，置于管制抗生素瓶中，按凍干工藝制成2mg/瓶，5mg/瓶，10mg/瓶的產品。
實施例2在潔凈條件下，將10克西羅莫司加入500毫升乙醇中攪拌溶解，加入煙酰胺20克，加入注射用水1000毫升，攪拌溶解，再加入8克甘露醇，攪拌完全溶解后，經粗濾、超濾，得到無熱源的澄清溶液，置于管制抗生素瓶中，按凍干工藝制成1mg/瓶，5mg/瓶，10mg/瓶的產品。
實施例3在潔凈條件下，將10克西羅莫司加入1000毫升乙醇中攪拌溶解，加入可溶性聚乙烯吡咯烷酮20克，加入注射用水1000毫升，攪拌溶解，再加入15克山梨醇，攪拌完全溶解后，經粗濾、超濾，得到無熱源的澄清溶液，置于管制抗生素瓶中，按凍干工藝制成5mg/瓶，10mg/瓶，20mg/瓶的產品。
西羅莫司注射劑免疫抑制藥效試驗西羅莫司對小鼠遲發型超敏反應(DTH)的作用經腹腔注射每天1次連續給藥8d。注射西羅莫司劑量為3、10mg/kg時可強烈抑制細胞免疫DTH反應(P＜0.01)，半有效劑量ED50為2mg/kg。
西羅莫司對大鼠局部移植物抗宿主反應(GvHR)的作用經腹腔注射每天1次連續5d。注射西羅莫司劑量為1、3、10mg/kg時對大鼠局部GvHR有顯著的抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)。
權利要求
1.西羅莫司注射劑，其特征在于含有西羅莫司和藥理允許的助溶劑、賦形劑；所述西羅莫司與助溶物質的比例為1∶2～5；所述西羅莫司與賦形劑的比例1∶0.5～5。
2.權利要求1所述西羅莫司注射劑，其特征在于制備工藝是在潔凈條件下，將西羅莫司與藥理允許的溶劑充分混合溶解，加入藥理允許的助溶劑、適量的注射用水，攪拌溶解，再加入賦形劑，攪拌使之完全溶解，經粗濾、超濾得到無熱源的澄清液，置于管制抗生素瓶中，按凍干工藝制作即得本發明所述的西羅莫司注射劑。
全文摘要
西羅莫司注射劑是通過下述方法實現的在潔凈條件下，將西羅莫司與藥理允許的溶劑充分混合溶解，加入助溶劑和注射用水，攪拌溶解，加入賦形劑，攪拌使之完全溶解，經粗濾、超濾得到無熱源的澄清液，置于管制抗生素瓶中，按凍干工藝制作即得西羅莫司凍干粉產品。溶劑是乙醇，但不局限于乙醇。助溶劑包括但不局限于可溶性聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基β環糊精和煙酰胺，可以是其中的一種或幾種混合使用。西羅莫司與助溶物質的比例為1∶2～5。賦形劑包括但不局限于甘露醇、乳糖、山梨醇和/或低分子右旋糖苷，西羅莫司與賦形劑的比例為1∶0.5～5。按照本發明所述制備工藝制得的西羅莫司注射劑質量穩定，適于長期貯存，提高了西羅莫司的生物利用度，從而提高了療效。
文檔編號A61K31/436GK101032463SQ20071001542
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月19日 優先權日2007年4月19日
發明者許振華 申請人:山東華諾生物科技有限公司