專利名稱：：五元雜環(huán)化合物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機化合物合成及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及一種五元雜環(huán)化合物、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一，化療是主要治療手段，腫瘤細胞多藥耐藥性(multi-drugresistance,MDR)的產(chǎn)生是化療失敗的主要原因。MDR是腫瘤細胞防止外界各種具有不同結(jié)構(gòu)和不同作用機制的藥物侵犯的一種保護性機制，由一種藥物誘發(fā)但同時又對其它多種結(jié)構(gòu)和作用機制迥異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferases，GSTs)介導的多藥耐藥是腫瘤MDR產(chǎn)生的一個重要的機制。GSTs是一個II相代謝解毒酶家族，廣泛存在于生物體內(nèi)，其功能是保護細胞大分子免受活性親電底物的進攻，尤其是催化還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)與多種內(nèi)源性和外源性親電化合物(包括多種化療藥物)結(jié)合形成復(fù)合物，這些復(fù)合物活性小、水溶性大、易于被in相代謝酶代謝失活。GSTs通常被分為細胞溶質(zhì)家族、線粒體家族和MAPEG(membrane-associatedproteinsineicosanoidandglutathione)家族，參見HayesJD,FlanaganJU,JowseyIR.Glutathionetransferases[J].AnnualReviewofPharmacologyandToxicology,2005,45:51-88。人細胞溶質(zhì)GSTs具有高度多態(tài)性，基于生物化學和免疫性質(zhì)、氨基酸序列、X-衍射晶體結(jié)構(gòu)可分為六個亞型Alpha(a)、Mu(n)、Omega(co)、Pi(兀)、Theta(6)和Zetag)。在許多耐藥的腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)三種高表達的GSTs(oup、兀)，其中，GST:i(GSTPl-l)是與腫瘤耐藥最密切相關(guān)的同工酶，在人結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、子宮頸癌、乳腺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都發(fā)現(xiàn)了高表達的GSTPl-l。GSTPl-1在MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)信號轉(zhuǎn)導途徑起調(diào)節(jié)作用。MAPK途徑通過蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)的相互作用調(diào)節(jié)真核細胞的凋亡、增殖、分化和應(yīng)激，即參與細胞的生存和死亡的信號傳導。MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑中的c-Jun氮末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)是一個涉及細胞應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡和細胞增殖的關(guān)鍵酶，GSTPl-1是JNK的內(nèi)源性抑制劑，通過與JNK形成JNK-GSTP復(fù)合物阻止JNK及其下游激酶的相互作用。紫外線照射、過氧化氫或特異性GSTPl-l抑制劑可使JNK-GSTP復(fù)合物解離，使被抑制的JNK活性逆轉(zhuǎn)，從而誘導細胞凋亡，參見ZhaoGS,WangXB.Advanceinantitumoragentstargetingglutathione-5*-transferase[J].CurrentMedicinalChemistry,2006,13(12):1461-1471?？傊珿STs—方面作為II相代謝酶，另一方面作為MAPK通路的調(diào)節(jié)因子在腫瘤耐藥性產(chǎn)生過程中起重要作用。因此，GSTP1-1是研究開發(fā)抗腫瘤藥物的新穎靶點，有望發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)在于提供一種具有抗腫瘤活性的五元雜環(huán)化合物。本發(fā)明的另一任務(wù)在于提供一種含五元雜環(huán)化合物的制備方法。本發(fā)明還提供一種五元雜環(huán)化合物的制藥用途。發(fā)明綜述a,(3-不飽和酮類化合物是有效的GSTPl-l抑制劑，參見2005.12.14公開的CN1285561C,中國專利ZL200510043573.3。本發(fā)明對cx,(3-不飽和酮類化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計、合成了含五元雜環(huán)的a，卩-不飽和酮類化合物，活性實驗結(jié)果表明，該類化合物具有抑制GSTP1-1活性、抑制HL-60細胞生長作用和誘導HL-60細胞凋亡活性。發(fā)明詳述本發(fā)明的五元雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)如通式(I)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中，X為氮或氧；Y為氧或氮；Z為氮或碳；R為氫、甲基或氯；112為甲基、氯或溴；R3為甲基或乙基；R4為甲基或苯基。上述通式(I)表示的五元雜環(huán)化合物的制備，化學合成反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>試劑與反應(yīng)條件(i)多聚甲醛，二甲胺鹽酸鹽，HAc，100'C;(ii)10y。NaHCO3溶液，回流，HC1;(iii)SOCl2，甲苯，90"00。C;(iv)丙炔胺，Et3N，甲苯；(v)Hg(OAc)2，HAc，12(M30。C;(vi)乙酰胺肟或苯甲酰胺肟，吡啶，10(TC。本發(fā)明涉及的五元雜環(huán)化合物的制備方法，步驟如下(1)將[取代-4-(l-氧-垸基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽與冰醋酸按摩爾比為1:1.0~1.5:1.0~1.5:0.061.0混合均勻，加熱至100。C，減壓，反應(yīng)1.5h，冷卻，加水使溶解，用10%wt的NaHC03調(diào)pH7~9，加熱回流0.5h，冷卻，用濃鹽酸調(diào)酸化至不再有沉淀生成，過濾，用柱層析純化，石油醚丙酮二3:l體積比，得中間體[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-垸基)苯氧基]乙酸2;(2)將上述中間體2和氯化亞砜按摩爾比1:1~1.5加入無水甲苯中，每1摩爾中間體2用甲苯5升，加熱至90~100'C，反應(yīng)4h，冷卻，得中間體[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-院基)苯氧基]乙酰氯3的甲苯溶液，直接用于下步反應(yīng)；(3)將上述中間體3、丙炔胺和三乙胺按摩爾比為1:11.5:11.5加入甲苯溶劑中，10-20'C反應(yīng)2h，過濾，減壓蒸除甲苯溶劑，加入冰醋酸使溶解，再加入醋酸汞，中間體3和醋酸汞按摩爾比1:0.03-0.04，加熱至120130。C反應(yīng)35h，減壓蒸除冰醋酸，用2mol/L的碳酸鉀溶液溶解、二氯甲烷提取，減壓蒸除二氯甲烷，用柱層析純化，柱層析用石油醚丙酮=3:1體積比和石油醚丙酮=6:1體積比，得目標產(chǎn)物2-[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-垸基)苯氧亞甲基]-5-甲基-噁唑4;(4)將中間體3和胺肟類化合物按摩爾比1:11.5在甲苯和吡啶溶液中，90110°C反應(yīng)1~2h，冰浴冷卻，傾出上清液，用二氯甲垸洗滌固體，合并上清液和洗液，減壓蒸除溶劑，用柱層析純化，柱層析用石油醚:丙酮=3:1體積比和石油醚乙酸乙酯=9:1體積比，得目標產(chǎn)物5-[取代-4-(2-亞甲基-1-氧-烷基)苯氧亞甲萄-3-取代-1,2,4-噁二唑5。優(yōu)選的，歩驟(l)中所述的[取代-4-(l-氧-烷基)苯氧基]乙酸為[3-甲基-4-(l-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[2,3-二甲基-4-(l-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[3-氯-4-(1-氧-丙基)苯氧萄乙酸或[3-溴-4-(l-氧-丙基)苯氧基]乙酸。優(yōu)選的，步驟(l)所述的[取代-4-(l-氧-垸基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽與冰醋酸按摩爾比為1:1.2:1.1:0.09。優(yōu)選的，步驟(l)所述的pH為8優(yōu)選的，步驟(3)所述的[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯、丙炔胺和三乙胺的摩爾比為1:1:1。優(yōu)選的，步驟(4)中所述的胺肟類化合物為乙酰胺肟或苯甲酰胺肟。優(yōu)選的，步驟(4)中所述的[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯與胺肟類化合物摩爾比為1:1。本發(fā)明合成的五元雜環(huán)化合物具有抑制GSTP1-1活性、抑制HL-60細胞生長及誘導腫瘤細胞凋亡的活性，可用于制備抗腫瘤藥物。化合物活性測定化合物對GSTPl-l的抑制活性測定方法詳見CN1285561C(中國專利ZL200510043573,3)。化合物對HL-60細胞生長抑制的活性測定，采用文獻報道的方法進行，具體參見ZhaoGS,LiuC,WangR,e/a/.Thesynthesisofa,(3-unsaturatedcarbonylderivativeswiththeabilitytoinhibitbothglutathioneS-transferasePl-1activityandtheproliferationofleukemiacells[J].Bioorganic&MedicinalChemistry,2007,15:2701-2707?；衔镎T導腫瘤細胞凋亡活性測定，利用常規(guī)的吖啶橙(AO)和溴化乙啶(EB)雙染熒光實驗考察凋亡細胞的形態(tài)學變化。化合物活性實驗結(jié)果見下表。表l.目標化合物活性測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table> <table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明報道的五元雜環(huán)化合物具有明顯的GSTPl-l抑制活性，對HL-60細胞的生長抑制活性以及誘導HL-60細胞細胞凋亡活性優(yōu)于先導化合物依他尼酸(EA)。具體實施例方式下面結(jié)合實施例進一步描述本發(fā)明，以利更深入理解本發(fā)明及其優(yōu)點和效果，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實施例1.[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-垸基)苯氧基I乙酸2的制備將[取代-4-(1-氧-垸基)苯氧基]乙酸(1，9.6mmol)置50mL燒瓶中，加入多聚甲醛(0.38g，11.5mmo1)、鹽酸二甲胺(0,91g，10.4mmo1)和冰醋酸(0.05mL)，混勻，加熱至100°C，減壓，反應(yīng)1.5h，冷卻，加水(80mL)使溶解，用10%NaHC03調(diào)pH值至8.0,加熱回流0.5h，冷卻，用濃鹽酸酸化至不再有沉淀析出，過濾，用柱層析純化(石油醚丙酮二3:1，體積比)，得產(chǎn)物2。2a:[3-甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率83.5%,mp:112.1~114.1°C,TLC7f=0.22(丙酮/石油醚，1:3,v/v).^-NMR(DMSO-^)3(ppm):7.25(d,J=8.47Hz,1H,Ar-H),6.79(d，J=2.36Hz，1H,Ar-H),6.68(dd,力=2.54Hz，^=8.48Hz,1H,Ar-H),5.99(s,1H，=CH),5.44(s,1H,=CH)，4.72(s,2H,OCH2),2.23(s,3H,Ar-CH3)，1.94(s,3H,CH3C).2b:[2,3-二甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率74.5%,mp:119.5121.3°C,TLCif=0.38(丙酮/石油醚，1:2,v/v).^-NMR(DMSO-^)(5(ppm):13.0(s,1H，COOH)，7.05(d，J=8.40Hz,1H,Ar-H),6.74(d,J=9.00Hz,1H,Ar陽H),6.02(s,1H,=CH):5.46(s，1H,=CH)，4.73(s,2H,OCH2),2.15(s,3H,Ar-CH3),2.10(s,3H,Ar-CH3),1.95(s,3H,cac).2c:[3-氯-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率34.3%,mp:107.4109.5。C，TLCif=0.45(丙酮/石油醚，1:3，v/v).'H-NMR(DMSO-^)3(ppm):7.33(d,/=8.53Hz,1H,Ar-H),7.10(d，/=2.44Hz，1H,Ar-H),6.97(dd,力=2.45Hz,力=8.50Hz,1H,Ar-H),6.10(s,IH,=CH),5.51(s,IH,=CH),4.80(s,2H,OCH2),1.94(s,3H,CH3C).2d:[3-溴-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧基]乙酸，白色粉末，收率28.3。/。，mp:123.5~124.4。C,TLC7f=0.44(丙酮/石油醚，1:2,v/v),'H陽NMR(DMSO-^)3(ppm):13.15(s,1H,COOH):7.32(d,J=9.00Hz,1H,Ar-H),7.10(d,J=1.80Hz,IH,Ar-H),7.02(dd,力=2.40Hz,J2=8.40Hz,IH,Ar-H),6.11(s,1H，=CH),5,50(s,IH,=CH),4.80(s,2H,OCH2),1.94(s,3H,cac).實施例2.[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-烷基)苯氧基〗乙酰氯3的制備將實施例1的產(chǎn)物(2，2mmol)置圓底燒瓶中，加入無水甲苯(IOmL)、氯化亞砜(0.15mL,2mmo1)，加熱至90100。C，反應(yīng)4h,冷卻，得產(chǎn)物3的甲苯溶液，直接用于下步反應(yīng)。3a:[3-甲基-4-(2-亞甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；3b:[2,3-二甲基-4-(2-亞甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；3c:[3-氯-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；3d:[2，3-二氯-4-(2-亞甲基-l-氧-丁基)苯氧基]乙酰氯；3e:[3-溴-4-(2-亞甲基-1-氧-丙基)苯氧基]乙酰氯；實施例3.2-[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-烷基)苯氧亞甲基]-5-甲基-噁唑4的制備將實施例2的產(chǎn)物(3，2mmol)的甲苯溶液緩慢滴入含丙炔胺(0.14mL，2mmol)和三乙胺(0.28mL)的甲苯(5mL)溶液中，冷卻維持在20'C以下，滴畢，過濾，減壓蒸除溶劑，加入冰醋酸(8mL)溶解后加入醋酸汞(46mg)，12013(TC反應(yīng)4h，減壓蒸除溶劑，加入2mol/L的碳酸鉀溶液(IOmL)溶解，用二氯甲垸(IOmLx2)提取，減壓蒸除溶劑，柱層析純化(石油醚/丙酮=3:l和石油醚丙酮=6:1，體積比)，得目標產(chǎn)物4。4a:2-[3-甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-5-甲基-噁唑，黃色油，收率7.4%,TLC0.40(丙酮/石油醚，1:3，v/v).'H-NMR(CDC13-J)S(ppm):7.28(d,J=7.36Hz,1H,Ar陽H),6.87(s,IH,Ar-H),6.84(d,/=8.32Hz,IH,Ar-H),6.78(s,IH,=N-C-H)，5.91(s,IH,=CH),5.55(s,IH,=CH),5.10(s,2H,OCH2),2.35(s,3H,-CH3),2.33(s,3H,Ar-CH3),2.04(s,3H,CH3C).MF:C16H17N03;MS(calcd/found)(M++1):271.3/272.6.IR(KBr,cm")u=CH:3090.7;yCH:2958.3,2926.0;uc=0:1655.7;uc=c:1602.4，1570.3;uc.0:1242.2,y=CH2:1124.5,819.9.4b:2-[2,3-甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-5-甲基-噁唑，黃色油，收率4.4%,TLCif=0.40(丙酉同/石油醚，1:3,v/v).'H-NMR(CDClr力(5(ppm):7.06(d,J=9.00Hz,IH,Ar-H),6.83(d,8.40Hz,IH,Ar-H),6.75(s,IH,=N-C-H),5.92(s,IH,=CH),5.57(s,IH,=CH),5.09(s,2H,OCH2)，2.33(s,3H,-CH3),2.18(s,6H,Ar-CH3)，2.03(s,3H,CH3C).MF:C17H19N03;MS(calcd/found)(M++1):285.3/286.3.IR(KBr,cm")u=CH:3091.2;dch:2955.2,2925.7;uc=0:1656.3;uc=c:1590.2;uc.0:1263.4,y=CH2:1086.6,798.8.4c:2-[3-氯-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-5-甲基-噁唑，黃色油，收率6.9%,TLCif=0.32(丙酮/石油醚，1:3，v/v).^-NMR(CDClr力S(ppm):7.24(d,/=8.40Hz，1H，Ar墨H),7.06(s,IH,Ar-H),6.94(d,9.00Hz，IH,Ar-H),6.76(s,IH,=N-C-H),5.97(s,IH,=CH),5.58(s,IH,=CH),5.10(s，2H,OCH2),2,34(s,3H,-CH3),2.04(s,3H，C^C).MF:C15H14C1N03;MS(calcd/fo皿d)(M++1):291.7/292.5.IR(KBr,cm-1)u=CH:3089.2;dch:2926.0;uc=0:1664.1;oc=c:1599,2;t>c.0:1227.6,y=CH2:1058.2.4d:2-[3-溴-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-5-甲基-噁唑，黃色油，收率1.3%,TLC7f=0.44(丙酮/石油醚，1:3,v/v).'H-NMR(CDC13-J)5(ppm):7.25(d,J=8.40Hz,IH,Ar-H),7.21(d，>/=8,40Hz,IH,Ar-H),6,99(dd,力=8.4Hz,力=2.4Hz,lH，Ar-H),6.76(s,IH,=N-C-H),5.97(s，IH,=CH),5.57(s,IH,=CH),5,10(s,2H,OCH2),2.34(s,3H,-CH3)，2.04(s,3H,CH3C).MF:C15H14BrN03;MS(calcd/found)(M++1):337.1/338.4.IR(KBr,cm")u=CH:3088.6;uCH:2958.7,2925.4;uc=0:1664.8;dc=c:1595.8;uc.0:1223.5,y=CH2:1011.0.實施例4.5-[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-烷基)苯氧亞甲萄-3-取代-l，2，4-噁二唑5的制備將實施例2的產(chǎn)物(3，2mmol)的甲苯溶液緩慢滴入含胺肟類化合物(2mmol)的吡啶(5mL)溶液中，滴畢，加熱至100。C反應(yīng)1h，冷卻，傾出上清液，用二氯甲垸(10mL)洗滌固體，合并上清液和洗液，減壓蒸除溶劑，用柱層析純化(石油醚丙酮=3:1和石油醚乙酸乙酯=9:1,體積比)，得目標產(chǎn)物5。5a:5-[3-甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-3-甲基-l,2,4-噁二唑，黃色粉末，收率57.0%,mp:60.361.5。C,TLCif=0.61(丙酮/石油醚，1:3,v/v).'H-NMR(CDClrJ)(5(ppm):7.28(d，J=8.30Hz，1H,Ar-H),6.86(s,1H，Ar-H)，6.79(d,■/=8.42Hz,1H,Ar-H)，5.92(s,IH,=CH),5.55(s,IH,=CH),5.28(s,2H,OCH2),2.45(s,3H,-CH3),2.33(s,3H,Ar-CH3),2.04(s，3H，CH3C).MF:C15H16N203;MS(calcd/found)(M++1):272.3/273.4.IR(KBr,cm-1)w=CH:3060.5;uCH:2978.0,2954.7,2924.0;uc=0:1644.3;"c=c:1605.9;化.o:1249.3,y=CH2:1131.8,803.1,5b:5-[3-甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-3-苯基-l,2,4-噁二唑，白色粉末，收率51.3%,mp:56.757.9°C,TLCif=0,42(丙酮/石油醚，1:3,v/v).ifl-NMR(CDC13-J)3(ppm):8,09(d,J=7.80Hz,2H,Ar-H),7.51(m,3H，Ar-H),7.28(d,J=8.40Hz,IH,Ar-H)，6.89(s,IH,Ar-H),6.83(d,/=8.40Hz,IH,Ar-H),5.92(s，IH,=CH),5.55(s,1H，=CH),5.37(s,2H,OCH2),2.33(s,3H,Ar-CH3),2.03(s，3H，CH3C).MF:C20H18N2O3;MS(calcd/found)(M++1):334.4/335.7.IR(KBr，cm-1)y=CH:3088.1,3076.4;yCH:2955,0,2922.6;uc=0:1646.1;uc=c:1605.9;uc-o:1242.0,y=CH2:1126.1，717.1,693.1.5c:5-[2,3-二甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-3-甲基-l,2,4-噁二唑，黃色粉末，收率40.4%,mp:68.7-69.9°C,TLC&=0.58(丙酮/石油醚，1:3,v/v).!H-麗R(CDClr力(5(ppm):7.08(d,J=8,42Hz,IH,Ar-H),6.74((!，/=8.44Hz,1H，Ar-H),5.95(s，IH,=CH)，5.58(s,1H，=CH),5.29(s，2H,OCH2)，2.46(s,3H,-CH3),2.24(s,3H,Ar-CH3),2.20(s,3H,Ar-CH3),2.05(s,3H,C壓C).MF:C16H18N203;MS(calcd/found)(M++1):286.3/287.5.IR(KBr,cm.1)"-ch:3097.7;uCH:2984.2,2954.8,2925.3,2861.8;uc=0:1656.3;uc=c:1592.4;uc.。1295.7,y=cm:1086.3,801.3.5d-5-[2,3-二甲基-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲萄-3-苯基-l,2,4-噁二唑，白色粉末，收率64.6%,mp:77.2~78.3°C,TLC7f=0.47(丙酮/石油醚，1:3，v/v).'H-NMR(CDCl3-c()3(ppm):8.09(d，6.60Hz,2H,Ar-H),7.52(m,3H,Ar-H),7.07(d,/=8.40Hz,IH,Ar-H),6.78(d,/=8.40Hz,IH,Ar-H),5.93(s,IH,=CH),5.56(s,IH,=CH),5,37(s,2H,OCH2),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.19(s,3H,Ar-CH3),2.03(s,3H,C出C).MF:C21H20N2O3;MS(calcd/found)(M++1):348.4/349.5.IR(KBr，cm—1)uCH:29卯.6,2961.4,2927.9,2862.2;Do0:1651.8;uc=c:1598.4;yC-0:1256.2,y=CH2:1131.2,721.5.5e:5-[3-氯-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲基]-3-甲基-l,2,4-噁二唑，白色粉末，收率20.5%,TLCif=0.40(丙酮/石油醚,1:3,v/v).力-NMR(CDC13-J)S(ppm):7.26(d,/=8,40Hz,IH,Ar-H)，7.04(s,IH,Ar-H),6.91(d,/=8.40Hz,IH,Ar-H),5.98(s,IH,=CH),5.58(s,IH,=CH)，5.29(s，2H，OCH2)，2.45(s,3H,-CH3),2.04(s，3H，C^C).MF:C14H13C1N203;MS(calcd/found)(M++1):292.7/293.4,IR(KBr,cm")z)=CH:3088,0;uCH:2980.3,2926.7;dc=0:1664.7;oc=c:1599.5;wc—0:1228.9，y=CH2:1060.8.5f:5-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧-丙基)苯氧亞甲基]-3-苯基-1,2,4-噁二唑，白色粉末，收率55.3%,mp:56.2~57.2°C,TLCif=0.55(丙酮/石油醚，1:3,v/v).'H-NMR(CDClr^)3(ppm):8,10(m,2H,Ar-H),7.51(m,3H，Ar-H),7.27(d,J=8.40Hz，IH,Ar-H),7.10(d,/=2.40Hz,IH,Ar-H),6.96(dd,力=8.4Hz,J2=2.4Hz,IH,Ar-H),5.98(s,IH,=CH),5.59(s,IH,=CH),5.38(s,2H,OCH2),2.04(s，3H，CaC).MF:C19H15C1N203;MS(calcd/found)(M++1):354.8/355.5.IR(KBr，cm-1)u=CH:3071.1;uCH:2924.8;uc=0:1664.1;uc=c:1599.6;oc.0:1229.0,y=CH2:1060.0,721.0.5g:5-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基-l-氧-丁基)苯氧亞甲基]-3-甲基-l,2,4-噁二唑，白色粉末，收率52.9%,mp:78.5~79.4。C，TLC&=0.37(丙酮/石油醚，1:3,v/v).丄H-雨R(CDClr^OS(ppm):7.15(d,/=8.40Hz,IH,Ar-H),6,96(d,/=8.40Hz,IH,Ar-H),5.96(s,1H，=CH)，5.60(s,IH,=CH),5.38(s,2H,OCH2)，2,47(q,J=7.80Hz,2H,CH3CH2),2.45(s,3H,-CH3),1.15(t,/=7.20Hz,3H,Qi3CH2),MF:Ci5H14Cl2N203;MS(calcd/found)(M++1):340.0/341.4.IR(KBr,cm")u=CH:3104.3;uCH:2970.7,2945.4,2883.2;uc=0:1667.9;c=c:1599.0;uc—0:1278.9,y=CH2:1063.0,802.5.5h:5-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基-l-氧-丁基)苯氧亞甲基]-3-苯基-l,2,4-噁二唑，白色粉末，收率67.2%,mp:93.2~93.8°C，TLCif=0,45(丙酮/石油醚，1:3，v/v).!H-NMR(CDCl3-cO<5(ppm):8.08(m,2H,Ar-H),7.52(m,3H,Ar-H),7.16(d,J=8.40Hz,IH,Ar-H),7.03(d,/=8.40Hz，IH,Ar-H),5.95(s,1H，=CH),5.60(s,IH,=CH),5.47(s,2H,OCH2),2.45(q,7=7,20Hz,2H,CH3CH2),1.14(t,J=7.20Hz，3H,CH3CH2).MF:C20Hl6Cl2N2O3;MS(calcd/found)(M++1):402.0/403.5.IR(KBr,cm-1)y=CH:3184.6;t)CH:2969.3,2938.2;uc=0:1670.29;"c=c:1586.2;woo:1281.1，y=CH2:1070,4,722.2.5i:5-[3-溴-4-(2-亞甲基-1-氧-丙基)苯氧亞甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑，白色粉末，收率38.6%,mp:63.5~64.5°C,TLCif=0.45(丙酮/石油醚，1:3,v/v),^-NMR(CDCl3-aO3(ppm):7.23(m,2H,Ar-H)，6.96(dd,力=8.4Hz,力=2.40Hz,IH,Ar-H),5.99(s，IH,=CH),5.57(s,1H,=CH),5.28(s,2H,OCH2),2.45(s,3H,-CH3),2.04(s，3H,CH3Q.MF:C14H13BrN203;MS(calcd/found)(M++1):336.0/337.5.IR(KBr,cm")t>=CH:3087.8;uCH:2979.5,2925.7;uc=0:1664.5;t>c=c:1596.6;叱-0:1225.3,y-CH2:1050.3.5j:5-[3-溴-4-(2-亞甲基-l-氧-丙基)苯氧亞甲萄-3-苯基-l，2,4-噁二唑，白色粉末，收率45.1%,mp:52.353.5°C,TLCif=0.51(丙酉同/石油醚，1:3,v/v).^-NMR(CDC13-^3(ppm):8.09(d,J=6.60Hz,2H,Ar-H),7.51(m,3H,Ar-H),7.29(s,1H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H)，7.01(d,/=8.40Hz,1H，Ar-H)，5.99(s，1H，=CH)，5.58(s，1H,-CH)，5.38(s，2H，OCH2),2.05(s,3H,CH3C).MF:C19H15BrN203;MS(calcd/found)(M++1):400,0/401.3.IR(KBr,cm")u=CH:3070.2;oCH:2979.3,2924.4;uc=0:1664.1;uc=c:1596.6;dC-0:1225.5,y=CH2:1048.8,720.9權(quán)利要求1、五元雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)如通式(I)所示其中，X為氮或氧；Y為氧或氮；Z為氮或碳；R1為氫、甲基或氯；R2為甲基、氯或溴；R3為甲基或乙基；R4為甲基或苯基。2、權(quán)利要求1所述的五元雜環(huán)化合物的制備方法，步驟如下(1)將[取代-4-(l-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽與冰醋酸按摩爾比為1:1.0~1.5:1.0-1.5:0.06-1.0混合均勻，加熱至100。C，減壓，反應(yīng)1.5h，冷卻，加水使溶解，用10%wt的NaHCCb調(diào)pH7~9，加熱回流0.5h，冷卻，用濃鹽酸調(diào)酸化至不再有沉淀生成，過濾，用柱層析純化，石油醚:丙酮=3:1體積比，得中間體[取代-4-(2-亞甲基-1-氧-垸基)苯氧基]乙酸2;(2)將上述中間體2和氯化亞砜按摩爾比1:1~1.5加入無水甲苯中，每1摩爾中間體2用甲苯5升，加熱至90~100°C，反應(yīng)4h，冷卻，得中間體[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯3的甲苯溶液，直接用于下步反應(yīng)；(3)將上述中間體3、丙炔胺和三乙胺按摩爾比為1:11.5:11.5加入甲苯溶劑中，10-20'C反應(yīng)2h，過濾，減壓蒸除甲苯溶劑，加入冰醋酸使溶解，再加入醋酸汞，中間體3和醋酸汞按摩爾比1:0.03-0.04，加熱至120~130"反應(yīng)3~5h，減壓蒸除冰醋酸，用2mol/L的碳酸鉀溶液溶解、二氯甲垸提取，減壓蒸除二氯甲烷，用柱層析純化，柱層析用石油醚:丙酮=3:1體積比和石油醚:丙酮二6:1體積比，得目標產(chǎn)物2-[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-烷基)苯氧亞甲基]-5-甲基4惡唑4;(4)將中間體3和胺肟類化合物按摩爾比1:11.5在甲苯和吡啶溶液中，90~110°C反應(yīng)1~2h，冰浴冷卻，傾出上清液，用二氯甲烷洗滌固體，合并上清液和洗液，減壓蒸除溶劑，用柱層析純化,柱層析用石油醚:丙酮=3:1體積比和石油醚:乙酸乙酯=9:1體積比,得目標產(chǎn)物5-[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-垸基)苯氧亞甲基]-3-取代-l，2,4-噁二唑5。3、如權(quán)利要求2所述的五元雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，步驟(l)中所述的[取代-4-(l-氧-烷基)苯氧基]乙酸為[3-甲基-4-(l-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[2,3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[3-氯-4-(l-氧-丙基)苯氧基]乙酸或[3-溴-4-(l-氧-丙基)苯氧基]乙酸。4、如權(quán)利要求2所述的五元雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，步驟(l)所述的[取代_4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽與冰醋酸按摩爾比為1:1.2:1.1:0.09。5、如權(quán)利要求2所述的五元雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，步驟(l)所述的pH為8。6、如權(quán)利要求2所述的五元雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的[取代-4-(2-亞甲基-l-氧-垸基)苯氧基]乙酰氯、丙炔胺和三乙胺的摩爾比為1:1:1。7、如權(quán)利要求2所述的五元雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的胺肟類化合物為乙酰胺肟或苯甲酰胺月虧。8、如權(quán)利要求2所述的五元雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的[取代_4-(2-亞甲基-1-氧-垸基)苯氧基]乙酰氯與胺肟類化合物摩爾比為1:1。9、權(quán)利要求l所述的五元雜環(huán)化合物的應(yīng)用，用于制備抗腫瘤藥物。全文摘要本發(fā)明涉及五元雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，其中，X為氮或氧；Y為氧或氮；Z為氮或碳；R<sub>1</sub>為氫、甲基或氯；R<sub>2</sub>為甲基、氯或溴；R<sub>3</sub>為甲基或乙基；R<sub>4</sub>為甲基或苯基。本發(fā)明還涉及通式(I)五元雜環(huán)化合物的制備方法。該類化合物具有抑制GSTP1-1活性、抑制HL-60細胞生長作用和誘導HL-60細胞凋亡活性，用于制備抗腫瘤藥物。文檔編號A61P35/00GK101108832SQ200710015199公開日2008年1月23日申請日期2007年8月7日優(yōu)先權(quán)日2007年8月7日發(fā)明者婁紅祥,宋丹丹,云張,景永奎,李春民,蕊王,趙桂森申請人:山東大學